2. Иммунологическое исследование:
от 15.06.2013 количество лимфоцитов (абсолютное) — 1162 кл в мкл
CD 3+ (отн) - 69%
CD 3+ (абс) — 806 кл в мкл
CD 4+ (отн) — 8%
CD4+ (абс) — 90 кл в мкл
от 29.09.13 количество лимфоцитов (абсолютное) — 2416 кл в мкл
CD 3+ (отн) - 84%
CD 3+ (абс) — 2018кл в мкл
CD 4+ (отн) — 13%
CD4+ (абс) — 318 кл в мкл
3. ИФА на aHCV и HbsAg: HbsAg — отрицательно, АНТИ-HCV —
положительно.
4. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: инфильтративные изменения в S1 – S2 правого легкого.
5. Микологическое исследование:
микроскопическое исследование отделяемого со слизистой полости рта –
обнаружены нити псевдомицелия;
микроскопия чешуек с ногтевых пластин стоп и кистей – обнаружены нити мицелия.
посев: получен Trichophyton rubrum.
Диагноз:
ВИЧ-инфекция. Стадия 4Б вторичных заболеваний. Фаза прогрессирования. Хронический вирусный гепатит С. Инфильтративный туберкулез S1 — S2 правого легкого, в фазе распада, МБТ (-). Микоз стоп, сквамозно-кератотическая форма, дистально-латеральный онихомикоз кистей; тотальный онихомикоз стоп, гипертрофический тип. Псевдомемранозный кандидозный стоматит.
Лечение:
1. Противотуберкулезная терапия
2. АРТ (антиретровирусная терапи) по схеме: комбивир 800 мг по 1 таб 2 раза в сутки, стокрин 800 мг на ночь, бисептол по 2 таб 1 раз в день 3 дня.
3. Системная антимикотическая терапия: флюконазол 150 мг 1 раз в неделю.
На фоне проводимой АРТ отмечается рост CD4+ клеток в крови.
Клиническое и микологическое излечение наступило через 9 месяцев системной антимикотической терапии (рисунок 31, 32).
Рисунок 31 – Клиническое излечение
Рисунок 32 – Результаты лечения
Глава 4. Заключение
Микозы кожи и ногтей у ВИЧ-инфицированных пациентов на современном этапе изучены недостаточно. Настоящее исследование – это первая попытка проспективного исследования в России, в котором проанализированы эпидемиология, факторы риска, клинические варианты, спектр возбудителей, принципы антифунгальной терапии онихомикоза у больных с ВИЧ-инфекцией. С помощью полученных и изученных в ходе исследования данных, определен спектр основных микромицетов, являющихся возбудителями дерматомикозов у больных с ВИЧ-инфекцией в Алтайском крае, изучена распространенность микозов кожи и ногтей у ВИЧ-инфицированных пациентов, выявлены особенности структуры дерматомикозов и установлено ее изменение в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, выявлены особенности клиники поверхностных микозов у ВИЧ-инфицированных больных, оценена эффективность антимикотической терапии онихомикоза стоп, обусловленного Trichophyton rubrum у больных с ВИЧ-инфекцией.
Известно, что грибковые инфекции кожи и ногтей являются глобальной проблемой. Распространенность микозов кожи и ногтей в общей популяции составляет 20 – 25% [35, 60, 121]. В настоящий время во всех странах отмечается рост микозов кожи и ногтей, в том числе за счет увеличения доли иммуноскомпроментированных больных (ВИЧ-инфицированные пациенты, онкобольные и др.) [26, 27].
ВИЧ-инфицированные больные находятся в группе риска по возникновению микозов кожи и кандидоза полости рта. Нами впервые в России была исследована распространенность микозов кожи и ногтей у больных с ВИЧ- инфекцией. В результате установлено, что распространенность дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных жителей Алтайского края составила 36%. Полученные нами данные коррелируют с имеющимися на сегодняшний день сведениями зарубежных исследователей.
Так, по данным немецких исследователей в отделении дерматологии и венерологии больницы Университета Гетте, Германия за период 1983-2004 гг. из
2149 ВИЧ-инфицированных у 502 (23%) был обнаружен дерматомикоз различной локализации. Распространенность грибковых заболеваний у ВИЧ- инфицированных, обращавшихся в поликлиники в Кингстоне на Ямайке в 2000-
2006 гг., составила 29% от общего числа кожных заболеваний. По данным индийских исследователей, доля грибковой инфекции кожи у этой категории пациентов составляет 8-40%; в Сенегале и на Тайване – 16%; в Канаде – 20%; в Бразилии – 24%; в Малайзии – 9,9% [119, 138, 151, 163, 165].
Мы провели исследование структуры и этиологии дерматомикозов у ВИЧ- инфицированных пациентов, ранее не проводившиеся на территории России. В структуре дерматомикозов у данной категории больных преобладает онихомикоз стоп (47%), отрубевидный лишай (12%), микоз стоп (5%), при этом сочетания двух и более микозов (31%). Полученные нами результаты соотносятся с данными зарубежных исследователей.
Индийскими исследователями в 2007 году установлено, что одним из ранних проявлений ВИЧ-инфекции является онихомикоз. Surjushe A. и соавт. было осмотрено 250 ВИЧ-инфицированных лиц, из которых у 60 больных клинически заподозрили грибковую инфекцию: у 38 пациентов – онихомикоз стоп, у 12 – онихомикоз кистей, у 10 – сочетание онихомикоза кистей и стоп. У 19 больных диагностировали микоз стоп, у 5 – микоз кистей, у 10 – микоз туловища и у 7 – микоз нижних конечностей. В исследованиях, проведенных на Украине, наиболее распространенной формой дерматомикозов является микоз стоп (99,7%), далее следует онихомикоз стоп (77,8%). По данным мексиканских исследователей онихомикоз стоп из 446 больных с ВИЧ-инфекцией онихомикоз стоп также был самой распространенной формой микозов кожи. Его зарегистрировали у 221 (50%) пациентов, кандидоз – у 126 (28%), микоз туловища и конечностей – у 100 (25%), микоз кистей – у 5 (1%) отрубевидный лишай – у 3 (0,7%), себорейный дерматит – у 23 (5%) [163].
клинический вариант поверхностных микозов – микоз туловища (53,7%), затем – микоз паховый (49,9%), микоз стоп (17,1%), микоз лица (14,7%), и у одного пациента был зарегистрирован микоз кистей [151].
Вместе с тем нами установлены изменение структуры микозов кожи и ногтей и клинические особенности течения онихомикоза и микоза стоп и кистей в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. В проанализированной нами литературе подобных исследований не найдено.
Определение количества CD4+ клеток является важным для оценки иммуносупрессии и прогрессирования ВИЧ-инфекции. Снижение уровня CD4+ часто сопровождается появлением определенных кожных заболеваний (таблица 8)
[127].
Таблица 8 – Корреляция патологии кожи у больных ВИЧ-инфекцией и
количества СD4+ клеток в периферической крови
Заболевание |
CD4+ клетки |
Себорейный дерматит |
500 |
Онихомикоз |
450 |
Волосатая лейкоплакия |
400 |
Опоясывающий герпес |
400 |
Оральный кандидоз |
300 |
Контагиозный моллюск |
250 |
Туберкулез |
<200 |
Эозинофильный фолликулит |
100 |
Резистентный простой герпес |
50 |
При анализе частоты возникновения дерматомикоза нами установлено, что факторами риска возникновения поверхностных микозов являются пол (достоверно чаще регистрировали микозы кожи и ногтей у мужчин) и количество
CD4+ клеток, тем выше риск возникновения дерматомикозов (p<0,001).
И в Российской Федерации, и за рубежом основными возбудителями поверхностных микозов кожи являются дерматомицеты, являющиеся причиной
95% всех микозов стоп. Наиболее распространенными считают T. rubrum – 70-
95%, T. interdigitale составляют от 7 до 34%, Epidermophyton floccosum – лишь 0,5-
1,5%. Также возбудителями микозов могут выступать дрожжевые и плесневые грибы [4, 5].
Анализируя полученные нами данные мы установили, основным этиологическим фактором микозов кожи и ногтей были дерматомицеты (57%), однако у трети пациентов возбудителями дерматомикозов выступали плесни (23%) и дрожжи (20%). Наши данные коррелируют с зарубежными исследованиями. Так, по данным Surjushe A. et al., возбудителями поверхностных микозов у ВИЧ-инфицированных пациентов выступают: около 40% дерматомицеты (T. rubrum – 84,6%, T. mentagrophytes – 15,4%) и 59,4% – недерматомицеты (Candida spp., Aspergillus niger, Cladosporium spp., Scytalidium hyalinum, Penicillium spp. и Gymnoascus dankaliensis) [163].
Украинские исследователи установили, что у 67,6% больных возбудителем дерматомикозов являлся T. rubrum, у 8,8% – T. mentagrophytes, у 5,9% – E. floccosum.У 87,3% пациентов с поражением кожи и слизистых оболочек обнаружили Candida spp. [51].
В исследованиях, проведенных в клиниках Канады и Бразилии, отмечали следующее соотношение этиологических факторов микозов стоп и онихомикоза: дерматомицеты/дрожжевые грибы/недерматомицеты – 73/2/2 соответственно, причем в Канаде дерматомицеты – 95,5% против 90,9% в Бразилии, дрожжевые виды – 3% против 0%, а недерматомице-ты – 1,5% против 9% [119]. Подобные исследования в России не проводили.
Онихомикоз стоп – в общей структуре поверхностных микозов наиболее часто регистрируемая патология у ВИЧ-инфицированных пациентов [119, 140]. Наличие у таких больных иммунодефицита разной степени влечет за собой
выраженные клинические проявления, быстрое распространение патологического процесса и даже развитие более тяжелых осложнений, таких как инвазивные микозы [123]. Вследствие этого необходимо своевременное выявление данной патологии и назначение адекватной терапии.
При подборе антимикотических средств может возникнуть ряд трудностей, связанных с наличием у ВИЧ-инфицированных пациентов вирусных гепатитов, кандидоза полости рта, проведением антиретровирусной терапии. Масштабных исследований эффективности противогрибковых препаратов в лечении дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных больных в мире не проводилось. Ряд зарубежных авторов изучали эффективность флуконазола и тербинафина, однако группы пациентов были малочисленны, в России же не было ни одного такого исследования [148].
Мы использовали данные крупных трайлов, первым из которых является выполненное в 1999 г. многоцентровое, рандомизированное, проспективное, двойное слепое исследование L.I.O.N., охватившее 496 иммунокомпетентных больных дерматофитным онихомикозом стоп в 6 европейских странах. Установлено, что наиболее эффективными препаратами для лечения грибковых поражений ногтей являются тербинафин и итраконазол [108]. Также обнаружено, что итраконазол взаимодействует с рядом антиретровирусных препаратов и противопоказан при наличии вирусных гепатитов [17]. При этом потенциал лекарственных взаимодействий тербинафина с другими препаратами низкий. Вместе с тем у 57 ВИЧ-инфицированных пациентов при лечении онихомикоза тербинафином нарушений функции печени не зарегистрировано даже при серологически подтвержденном гепатите [105]. Учитывая, что ВИЧ- инфицированные больные входят в группу риска по лекарственным взаи- модействиям, связанным с наличием вирусных гепатитов [106] и антиретровирусной терапией, для системной терапии онихомикозов у ВИЧ- инфицированных необходимо использовать тербинафин [102, 105]. Однако данный препарат имеет ограниченный спектр действия, обладая исключительной активностью в отношении дерматофитов рода Trichophyton [55]. Вследствие этого
в нашем исследовании тербинафин назначили пациентам с онихомикозом стоп, обусловленным T. rubrum без сопутствующего кандидоза полости рта, и он был эффективен в лечении онихомикоза у 90 % ВИЧ-инфицированных больных; лекарственные взаимодействия и побочные эффекты не зарегистрированы.
Известно, что у больных ВИЧ-инфекцией полость рта достаточно сильно колонизирована дрожжевыми грибами [128]. По оценкам различных исследователей, как в России, так и за рубежом, частота поражения ротовой полости кандидозом у ВИЧ-инфицированных лиц составляет около 33 %, а у пациентов со СПИДом достигает 85 % [71, 114]. Препаратом выбора для лечения кандидоза полости рта является флуконазол [31]. Наряду с этим опыт применения флуконазола в лечении онихомикоза в нашей стране ограничен, его назначают преимущественно при поражениях, обусловленных дрожжеподобными грибами рода Candida. Вместе с тем этот антимикотик, обладая широким спектром противогрибковой активности и благоприятным профилем безопасности, может быть альтернативой тербинафину и итраконазолу [31]. Данные многочисленных зарубежных исследований, проведенных у иммунокомпитентных лиц, свидетельствуют о высокой эффективности флуконазола в лечении онихомикоза, обусловленного грибами рода Trichophyton [86, 111, 131], на основании чего больным, у которых диагностировали кандидоз полости рта в качестве сопутствующей патологии, был назначен флуконазол в стандартных дозировках. Установлено, что срок терапии у 70 % больных в обеих группах составил 5–9 месяцев, что значительно больше стандартных рекомендованных (3 и 4 месяца); препарат был эффективен у 86 % пациентов. Лекарственных взаимодействий и изменений в биохимических показателях крови не зарегистрировано.
Наше исследование показало, что тербинафин и флуконазол в лечении онихомикоза стоп, обусловленного T. rubrum у ВИЧ-инфицрованных больных эффективны и безопасны. Однако терапия должна быть длительной. Медиана терапии флуконазол составила – 6,5 месяцев. Медиана терапии тербинафином – 6 месяцев.
ВЫВОДЫ
1. Дерматомикозы возникают у 36% ВИЧ-инфицированных больных, преимущественно у мужчин до 40 лет (медиана возраста 34,01±7,74).
2. Факторами риска развития дерматомикозов являются мужской пол и снижение CD4+ клеток в периферической крови.
3. Возбудителями дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных больных являются Trichophyton spp. – 57%, недерматомицетные плесени (Aspergillus spp., Rhizopus spp., Trichoderma spp.) – 23%, Malassezia spp. – 15% и Candida spp. – 5%
4. Основным клиническим вариантом дерматомикозов у ВИЧ- инфицированных больных является онихомикоз стоп (47%), отрубевидный лишай (12%) и микоз стоп (5%), сочетание 2-х и более микозов выявили у
31% пациентов.
5. У ВИЧ-инфицированных больных онихомикозом стоп, обусловленным Trichophyton rubrum, длительное применение тербинафина (медиана 6 месяцев) и флуконазола (медиана – 6,5 месяцев) эффективно и безопасно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем ВИЧ-инфицированным больным необходимо наблюдение дерматовенеролога.
2. Необходимо лабораторное подтверждение диагноза с определением возбудителя.
3. При выборе антимикотического препарата необходимо учитывать наличие у пациентов гепатита С, кандидоза полости рта и проведение АРТ.
4. Терапия должна быть длительной: тербинафином (медиана – 6 месяцев), флуконазолом (медиана – 6,5 месяцев).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
абс. – абсолютный
АГМУ – Алтайский государственный медицинский университет
АлТ – аланинаминотрансфераза АсТ – аспартатаминотрансфераза АРТ – антиретровирусная терапия
БУЗ РА – бюджетное учреждение здравоохранения Республики Алтай
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения
ГБОУ ВПО – Государственное бюджетное оразовательное учреждение высшего профессионального образования
ГБУЗ – городское бюджетное учреждение здравоохранения
ИБ – иммунный блот
ИФА – иммуноферментный анализ
КГБУЗ – краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения
МГК – микоз гладкой кожи
МК – микоз кистей мкл – микролитр
МКС – микоз крупных складок
МС – микоз стоп
ОЗК – онихомикоз кистей
ОЗС – онихомикоз стоп
ОЛ – отрубевидный лишай отн. – относительный
РФ – Российская Федерация
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
УФЛ – ультрафиолетовая лампа
ЩФ – щелочная фосфотаза
CDC – Centers for Disease Control and Prevention L.I.O.N – Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis PAS – Periodic acid-Schiff
spp. – виды
Т. – Trichophyton
vs. – против