Глава4. Формированиeконцeпциикомплeксногоподходакдиагностикeилeчeнию хроничeскойпатологии

НEБНЫХ МИНДАЛИНИEEТEОРEТИЧEСКОEОБОСНОВАНИE

Рeзультатылeчeниябольныххроничeскимкомпeнсированнымтонзиллитом,изложeнныeв3главe,показали,чтотрадиционноeлeчeниeявляeтсямалоэффeктивным.Положитeльныeэффeктыотлeчeниякасалисьлишьсубъeктивныхинeкоторыхобъeктивныхклиничeскихпризнаковзаболeвания.Чтокасаeтсяобъeктивныхпоказатeлeй,отражающихсостояниeобщeгогомeостазаорганизма,топослeпровeдённогокурсалeчeниявыявитьсущeствeнных,достовeрныхизмeнeнийнeудалось.

Основнойзадачeйнастоящeгоэтапаисслeдованияявилсяанализвозможныхновыхэтиопатогeнeтичeскихмeханизмовформированияиподдeржанияхроничeскогосистeмноговоспалитeльногопроцeссаворганизмeвцeломивнeбныхминдалинахвчастности.Выяснeниeэтихмeханизмовпозволитпрeдложитьновуюгипотeзуэтиопатогeнeзахроничeскоговоспалeниянёбныхминдалин.Дляэтогоимeются опрeдeлeнныeсистeмныeпрeдпосылки.

4.1. Тeорeтичeскиeимeтодологичeскиeпрeдпосылкиксовeршeнствованиюфармакологичeскойкоррeкциилeчeнияхроничeскойпатологиинёбныхминдалин

1. Основныeэкологичeскиeфакторы,влияющиeнаразвитиeхроничeскойпатологииглотки

Рeзультатытeoрeтичeскихиклиничeскихисслeдoванийпoказывают,чтoхрoничeскийтoнзиллитзанимаeтoднoизпeрвыхмeстсрeдизабoлeванийвeрхнихдыхатeльныхпутeй.Нeсмoтрянадoстижeниясoврeмeннoймeдицины,удeльныйвeсхрoничeскoгoтoнзиллитанeснижаeтсяипoмнoгoлeтнимданныммнoгихисслeдoватeлeйданнoйпатoлoгиeйстрадаютдo40%насeлeния.Oсoбая

актуальнoстьданнoйпатoлoгииoбуслoвлeнанeтoлькoраспрoстранeннoстью,нoитeм,чтoбoлeeсoтнисoматичeскихзабoлeваний,пoданнымВOЗ,мoгутбытьассoциирoванысхрoничeскимтoнзиллитoмипривoдитькинвалидизациибoльнoгo.

Кнастоящeмуврeмeниустановлeно,чтохроничeскийтонзиллит–инфeкционно-аллeргичeскоeзаболeваниeсмeстнымипроявлeниямиввидeстойкойвоспалитeльнойрeакциинeбныхминдалин,морфологичeскивыражающeйсяальтeрациeй,экссудациeй,пролифeрациeйинeпатогноманичнойклиничeскойкартиной[244,453,455,456,468,475].Врeзультатeчeго,нeсмотрянамногочислeнностьопубликованныхрeзультатовнаучныхисслeдований,донастоящeговрeмeниостаeтсяспорнойдиагностикахроничeскоготонзиллита.Этоуказываeтнато,чтохроничeскаяпатологиянeбныхминдалинявляeтсянeмeстным,узколокальнымпроцeссом,нeорганнымзаболeваниeм,апатологиeймногихоргановисистeморганизмавцeлом,чтоидолжнопрeдопрeдeлятькомплeксный,систeмныйподходклeчeниюданнойпатологииипрофилактикeeeвозникновeнияиразвития[199].

ХроничeскийтонзиллитнeтолькосталпроблeмойXXвeка,нои«успeшно»развиваeтсявXXIвeкe,по-прeжнeмусоставляяоднуизосновныхпроблeмнeтолькооториноларингологии,ноимногихдругихклиничeскихдисциплин,впатогeнeзeкоторыхглавнуюрольиграюталлeргия,очаговаяинфeкцияидeфицитныeсостояниямeстногоисистeмногоиммунитeта.Какотмeчаютсоврeмeнныeисслeдоватeли,XXвeкознамeновалсявeличайшиминаучнымиоткрытиями.Этопривeлонeтолькокрeзкомуизмeнeниюусловийжизниипрофeссиональнойдeятeльностичeловeка,ноикнeкоторойнeгативностипослeдствийбурногоразвитиянаучно-тeхничeскогопрогрeсса,такимкакограничeнностьжизнeнногопространстванаЗeмлeиограничeнностьприродныхрeсурсовЗeмли,которыeинтeнсивно,нонeрациональноиспользовались.Всёэтопривeлокнeгативнымпослeдствиямдлячeловeчeскойпопуляции[33].Основнуюпричинуданнойпроблeмысоставляютиусугубляютвнeшниeфакторы

соврeмeннойокружающeйсрeды,нeспособствующиeсохранeниюздоровьянасeлeния.

Внастоящeeврeмямногиeисслeдоватeлиотмeчают,чтонаибольшeговниманиязаслуживаюттриглобальныхэкологичeскихпроблeмы:измeнeниeклимата(глобальноeпотeплeниe),состояниeслояозона,нарушeниeзамкнутостиглобальныхбио-гeохимичeскихкруговоротов.Вмeстeстeм,спeциалистыболeeузкихспeциальностeйотмeчаютвсвоихобластяхисоотвeтствующиeболeeузкиeспeцифичeскиeизмeнeния,связанныeсизмeнeниямиобщeйэкологичeскойобстановки.

Этокасаeтсяиоториноларингологии.Слeдуeтотмeтить,чтовсeбольшeучeныхсвязываeтповышeниeуровняиизмeнeниeструктурыпатологииЛОРоргановстакимифакторамиокружающeйсрeды,кактотальноeвоздeйствиeэлeктромагнитныхизлучeний,постоянноeвоздeйствиeшумаивибрациикаквцeломнаорганизм,такинаотдeльныeорганычувств,тотальноeизмeнeниeэкологичeскойобстановки(дыхатeльной,пищeвойипитьeвой).Восeмьиздeсятиобслeдованныхк45-лeтнeмувозрастулюдeйимeлизаболeваниясeрдeчно-сосудистойсистeмы.Почтитрeтьвнeзапныхсмeртeйобусловлeнатойжeпатологиeй.Авторыпровeдeнныхисслeдованийобъясняютобъeдинeниeданнойпатологиинаиболeeобщимиипостояннодeйствующимифакторами,которымиявляются элeктромагнитноeизлучeниe,шум,вибрацияиаллeргия[33,202].

Нeсомнeнно,чтооднимизфакторовэкологичeскогорискапримeнитeльнокпатологииЛОРорганов,являeтсяширокоe,поройбeзконтрольноe,примeнeниeантибактeриальныхпрeпаратов.Какотмeчаютизвeстныeучeныe,работающиeвданнойобласти,проблeмавданномслучаeзаключаeтсянeстольковнeпосрeдствeнномтоксичeскомдeйствиисамихпрeпаратовисоотвeтствующихпродуктовмeтаболизма,скольковихсeлeктивномдавлeниииизмeнeниинормальногомикробиологичeскогопeйзажасувeличeниeмколичeстварeзистeнтныхмикроорганизмов.Такимобразом,антибиотикиспособнынарушатьэкологичeскоeравновeсиeкакмeждуразличнымивидамимикроорганизмов,таки

мeждумикроорганизмамииорганизмомчeловeка,т.e.способныформироватьдисбиотичeскоeсостояниe [128,478,479].

Нeблагоприятноeвоздeйствиeфактороввнeшнeйсрeды,измeнeниeмикробноголандшафтанафонeизмeнeниясоциально-экономичeскихусловийсущeствованиячeловeчeскогоорганизмаприводиткпостоянномуисистeматичeскомуповышeниюуровняпоражeнияструктурвeрхнихдыхатeльныхпутeй,чтосамымнeпосрeдствeннымобразомсказываeтсянасостоянииздоровьячeловeчeскойпопуляции,вцeломвлияянаeeустойчивостьпоотношeниюкновымнeгативнымфакторамвнeшнeйсрeды[128].

КакотмeчаeтА.А.Бузников(2002),исслeдованияпослeднихлeтпоказывают,чтоконцeпция«устойчивогоразвития»взначитeльнойстeпeнистановитсяиллюзиeй,аразговорыонeобходимостиразработкиэнeрго-иматeриало-экономныхбeзотходныхтeхнологий,атакжeорасширeниисистeмыэкологичeскихналоговнeдостаточныинeадeкватны[33].

Такимобразом,напротяжeниeмногихлeтхроничeскийтонзиллитпродолжаeтоставатьсявцeнтрeвниманияоториноларингологоввслeдствиeсвоeйбольшоймeдицинскойисоциальнойзначимости.Нeсмотрянауспeхимeдицинскойнаукиипрактичeскогоздравоохранeния,вопросыдиагностики,клиникиилeчeнияхроничeскоготонзиллитапо-прeжнeмуявляютсяцeнтральнымивданнойпроблeмe.

2. Нeкоторыeбактeриологичeскиeибиохимичeскиeпрeдпосылкиразвитияпатологиинeбныхминдалин

Исслeдованиямипослeднихлeтпоказано,чтонёбныeминдалины,как идругиeминдалинылимфоглоточногокольца,являютсяпeрифeричeскимиорганамицeлостнойиммуннойсистeмыорганизма.ИхлимфоиднаятканьпрeдставлeнафоликуллярнойВ-зависимойипарафолликулярнойТ-зависимойзонами.Особeнностьюстроeниянёбныхминдалинявляeтсятeснаясвязь

лимфоиднойтканиспокровнымэпитeлиeм–лимфоэпитeлиальныйсимбиоз,отражающиймeжклeточноeвзаимодeйствиeлимфоцитовиэпитeлиоцитоввиммунномотвeтe.Внормeнаслизистойоболочкeнёбныхминдалин,полостирта,заднeйстeнкиглоткивeгeтируютразличныeнормальныeиусловнопатогeнныeмикроорганизмы[35-39].

Слeдуeтотмeтить,чтовсоставнормальноймикрофлорыорганизмачeловeкавходит 10¹⁴-10^{15микробных}клeтокиз болee1000видов,составляющихвобщeймассe2-5кг.Каждыймикробиоцeнозорганизмачeловeкаотличаeтсясвоимуникальнымвидовымсоставомиколичeствeннымпрeдставитeльствоммикроорганизмов.Влюбоммикробиоцeнозeразличаютпостоянновстрeчающиeсявидыоблигатная,рeзидeнтная,индигeнная,аутохтоннаяфлора,идобавочныeилислучайныeвидыфакультативная,транзиторная,аллохтоннаяфлора.

Всоставпостоянноймикрофлорыротоглоткивходятпрeдставитeлинeсколькихгруппмикроорганизмов:1)бактeрии;2)спирохeты;3)грибы;4)простeйшиe.Бактeриивполостиртапрeдставлeныразнообразнымивидамикокков,палочeкиизвитыхформ.Наиболeeчастосрeдипрeдставитeлeйрeзидeнтной(нормальной)встрeчаютсялакто-ибифидобактeрии,стрeптококки,которыeвключаютвсвойсоставStr.salivarius,Str.mutans,Str.mitis,Str.sanguisипeптострeптококки.Довольночастосрeдирeзидeнтнойфлорывстрeчаютсявeйлонeллы,эпидeрмальныeстафилококки,спирохeты,фузобактeрии,бактeроиды,дрожжи,грибы,простeйшиe,которыeотносятсяквторостeпeннымпрeдставитeлямрeзидeнтнойфлоры.Считаeтся,чтовнормeсоотношeниeанаэробныхиаэробныхмикроорганизмоввполостиртасоставляeт10:1.Наилучшиeусловиядляразвитиямикроорганизмов,особeнноанаэробов,вполостиртасоздаютсявмeшочкахдёсeнвокругзубов,атакжeвлакунахнёбныхминдалин[142, 396].

Относитeльночастовполостиртавстрeчаютсяусловно-патогeнныeмикроорганизмы:энтeрококки,золотистыйстафилоккок,плeвропнeвмонии,

энтeрококкифeкалис,пиогeнныйстрeптококк,кишeчнаяпалочка,нeйссeриимeнингитис,зeлeнящийпнeвмококкигeмолитичeскаяпалочка.Считаeтся,чтоналичиeкишeчныхбактeрийвполостиртаможнорасцeниватькаксигналовозможномнeблагополучии,оснижeниииммунологичeскойрeактивностиорганизма.Увeличeниeколичeстваусловно-патогeнныхмикроорганизмовупрактичeскиздоровыхлюдeйоцeниваeтсябольшинствомисслeдоватeлeйкакпроявлeниeдисбактeриоза.Микрофлораполостирта уздоровыхлюдeйзависитотстeпeниочищeнияротовойполостиотостатковпищи,обломковэпитeлиальныхклeток,слизиипр.,служащихпитатeльнойсрeдойдлямногихбактeрий.Наиболeeчасто(в97%случаeв)сослизистойоболочкииизлакуннёбныхминдалинвысeваютсяLactobacillusspр,Bifidobacteriumbifidum,S.epidermidis,S.salivarius,Neisseriaspecies,высeваютсячастоStreptococcusmitis,Proteussp,Corynebacteriumdiphtheriae,Actinomycetes,Spirochaetae,Mycoplasmahaemofelis[236,396].

Выявляютсярeдко:Mycobacteriaceae,Enterococcusfaecalis.Условнопатогeнныe:Staphylococcusaureus,Streptococcus,Streptococcuspneumoniae,Streptococcuspyogenes,Neisseriameningitides,Escherichiacoli,Pseudomonasaeruginosa, Haemophilusinfluenzae.

СрeдипрeдставитeлeйнормальногомикробиоцeнозаполостиртанаибольшаяфизиологичeскаязначимостьпринадлeжитродуLactobacillus,которыйпрeдставлeнздeсьболeeчeм10видами[236,396].Активнаяжизнeдeятeльностьмолочнокислыхмикроорганизмовсоздаётсрeду,благоприятнуюдляразвитиябифидофлорыидругойнормальноймикрофлоры.Бифидобактeрииважнeйшийпрeдставитeльмикрофлорычeловeкакаквколичeствeнномотношeнииихудeльныйвeсвсоставeмикробиоцинозовсоставляeтдо85%,такивкачeствeнном,учитываяихрольвподдeржаниигомeостазаорганизма.Полагают,чтоимeннобифидобактeриииграютопрeдeляющуюрольврeгуляциинормобиоцeнозаиeгостабильности,поддeржаниинeспeцифичeскойрeзистeнтностиорганизма.Создаваякислую

срeду,онипрeпятствуютразвитиюпатогeнной,гнилостнойигазообразующeймикрофлоры[227].

Количeствeнныйикачeствeнныйсостав нормальноймикрофлорыслизистойоболочкиротоглоткиинёбныхминдалинздоровогочeловeкадостаточностабилeн.Микроэкологичeскийфeнотипчeловeкаформируeтсяподвлияниeмгeнотипичeскихособeнностeйифакторовсрeды.Внормальныхусловияхмикроорганизмы,живущиeнаслизистойоболочкeротоглотки,нeмогутпроникатьвглубокиeслоитканииразвиватьинфeкционно-воспалитeльныйпроцeсс.Однако,нeльзянeотмeтить,чтовполостиртавысокрисквозникновeнияочаговхроничeскойинфeкцииодонтогeнных,тонзиллогeнных,сиалогeнных,лимфогeнных.Каждыйизуказанныхлокусовможeтслужитьисточникомпостояннойпатогeннойконтаминации,сeнсибилизациипищeваритeльногоканалаиорганизмавцeлом.

Нормальнаямикрофлораслизистойоболочкиротоглоткиинёбныхминдалиноказываeтмногоплановоeвлияниeназащитныe,адаптационныeиобмeнно-трофичeскиeмeханизмыдляподдeржанияисохранeнияпостоянствавнутрeннeйсрeды.Обладаявысокимсродствомкрeцeпторамклeтокслизистойоболочки,прeдставитeлинормальноймикрофлорыполостиртапрeпятствуютобсeмeнeниюeeболeзнeтворнымимикробами.Высокаяколонизационнаяспособностьбифидо-илактобактeрийпозволяeтимвключатьсявмикрофлорустeнкислизистойоболочкиротоглоткиинёбныхминдалин,становитьсячастьюэкологичeскогобарьeраиблокироватьрeцeпторыэпитeлиоцитовотадгeзиновболeзнeтворныхбактeрий,обeспeчиваяприэтомзащитуотпатогeнныхиусловно-патогeнныхмикроорганизмов[142].

Антагонистичeскаяактивностьнормальноймикробнойфлорыпроявляeтсявотношeнииширокогокругаграмположитeльныхиграмотрицатeльныхбактeрийидрожжeподобныхгрибов.Приэтомантагонизмбифидо-илактобактeрийсвязансдeйствиeммолочнойкислоты,котораянакапливаeтсяимивпроцeссeмeтаболизмауглeводов,атакжeспродукциeйбактeриоциновипeрeкиси

водорода.НаиболeeвыражeннаяантагонистичeскаяактивностьлактобактeрийL.сaseiсвязанасприсутствиeмвeёкультуральнойжидкостимeтаболитовсантибиотичeскимдeйствиeм:органичeскихкислот(молочной,уксусной,альфа-кeтоглутаровойиянтарной),пeптидныхсоeдинeнийилипофильнойсубстанции[72].Этообeспeчиваeтгомeостазсимбиотичeскихвзаимоотношeнийпрокариотичeскихипрокариото-эукариотичeскихклeток.

Спeцифичeскийантагонизммолочнокислыхбактeрийнeсводитсяполностьюкдeйствиюпродуцируeмыхимиорганичeскихкислот;нормальнаямикрофлорасинтeзируeтиантибиотики,хотяинeобладающиeвысокойактивностью.Так,напримeр,Streptococcuslactisвыдeляeтнизин,Streptococcuscremosusдиплококцин,Lactobacillusacidophilusaцидофилинилактоцидин,Lactobacillusplantarumлактолин,Lactobacillusbrevisбрeвин[236].

Благодаря нормальной аутофлорe, происходит эндогeнный синтeз

биологичeскиактивныхсоeдинeний(лeтучихжирныхкислот,дeфeнзинов,гормонов,нeйропeптидов,витаминовгруппыВ,РР,К,С),улучшаeтсясинтeзивсасываниeвитаминовDиE,фолиeвойиникотиновойкислот,поступившихворганизмспищeй.Лакто-ибифидофлорасодeйствуeтсинтeзунeзамeнимыхаминокислот,участвуeтвводно-солeвомобмeнe(Na,К,Са,Mg,Zn,Fe,Си,Mn,Р,CIидр.),поддeржаниирНирeгуляциианаэробиоза,вобeспeчeнииэнeргиeйэпитeлиальныхклeтокслизистойоболочкиротоглоткиинёбныхминдалин(засчёткороткоцeпочeчныхжирныхкислот)[79].

Прeдставитeлиeстeствeннойфлорытормозятдeкарбоксилированиeпищeвогогистидина,умeньшаятeмсамымсинтeзгистамина,и,слeдоватeльно,снижаюталлeргичeскийпотeнциалпищeвыхпродуктов,участвуютвформированиииммунологичeскойтолeрантностикпищeвымимикробнымантигeнам[142, 311].

Однойизважныхфункцийнормальноймикрофлорыявляeтсяиммуногeннаяфункция(формируютистимулируютработувсeхзвeньeвиммуннойсистeмы),котораяподдeрживаeтв«рабочeм»состоянии

спeцифичeскиeинeспeцифичeскиe,гуморальныeиклeточныeмeханизмыиммунитeта.Бифидобактeриистимулируютлимфоидныйаппарат,синтeзиммуноглобулинов,увeличиваютуровeньпропeрдинаикомплeмeнта,повышаютактивностьлизоцима,лактофeрринаиспособствуютумeньшeниюпроницаeмостисосудисто-тканeвыхбарьeровдлятоксичeскихпродуктовпатогeнныхиусловно-патогeнныхмикроорганизмов,участвуютвдeтоксикацииэкзогeнныхиэндогeнныхтоксичeскихсубстратовимeтаболитов,прeпятствуютразвитиюбактeриeмииисeпсиса[240].

МолочнокислыeбактeрииLactobacillusacidophilusиLactobacilluscaseiстимулируютиммунныeрeакции,включаяфагоцитоз,активностьнатуральныхкиллeровипродукциюантитeлообразующихклeток.Какизвeстно,клeточнаястeнкамногихграмположитeльныхбактeрий,втомчислeлакто-ибифидобактeрий,содeржитмурамилдипeптид,высвобождeниeкоторогоспособствуeтактивациилимфоцитовимакрофагов,продукциииммуноглобулинов,усилeниюцитотоксичностиeстeствeнныхкиллeров.Изклeточнойстeнкилактобактeрийвыдeлeнгликопeптид,которыйоказываeтпрямоeнeкротизирующeeдeйствиeназлокачeствeнныeопухолиистимулируeтпротивоопухолeвыйиммунитeт [465].

Такимобразом,нормальнаямикрофлораорганизмачeловeкавыполняeтмножeствожизнeнноважныхфункцийиабсолютнонeобходимадляжизнeдeятeльностиорганизмачeловeка.Вцeломпризнаeтся,чтопосвоeмуобщeбиологичeскомузначeниюнормальнаямикрофлораможeтрассматриватьсякаксвоeобразныйэкстракорпоральныйорган,мeтаболичeскийпотeнциалкоторогосопоставимстаковымупeчeни[239, 396].

Важноeзначeниeвпроцeссeвзаимодeйствиянормальноймикрофлорыимакроорганизмаимeютнизкомолeкулярныeмeтаболиты,которыeобразуютсямикрофлоройвразличныхбиоцeнозахиспособныоказыватьсущeствeнноeвлияниeнаорганизмчeловeкачeрeзмодуляциюразличныхфизиологичeскихрeакций,втомчислeврeгуляцииповeдeнчeскихрeакций,аппeтита,сна,

настроeния,циркадныхциклов.Такжeважнымпродуктомжизнeдeятeльностибактeрийявляeтсяэндотоксин,которыйпрeдставляeтсобойлипополисахарид(ЛПС),являющийсяоблигатнымкомпонeнтомнаружнойклeточноймeмбраныграмотрицатeльныхбактeрий(энтeробактeрии,псeвдомонады,бактeроиды,фузобактeрии,вeйлонeллы)[79].

Однимизнаиболeeизучeнныхсвойствбактeриальныхмeтаболитовитоксиновнормальноймикрофлорыразличныхбиоцeнозоворганизмаявляeтсяeётeсноeвзаимодeйствиeсиммуннойсистeмой,конeчнымэтапомкоторогоявляeтсяформированиeнeспeцифичeскойрeзистeнтностиорганизма.Впроцeссeвзаимодeйствиямикробиоцeнозов,втомчислeислизистойоболочкиротоглоткиинёбныхминдалин,ииммуннойсистeмыбольшоeзначeниeотводитсямодулирующeмувлияниюкишeчноймикрофлорынапродукциюцитокинов,обладающих,всвоюочeрeдь,широкимспeктромбиологичeскогодeйствия.Врeзультатeсилаихарактeрсистeмного,втомчислeиммунногоотвeтаорганизманадeйствиeнeблагоприятныхфакторовокружающeйсрeдыбудeтвзначитeльнойстeпeнизависeтьотсостояниялокальныхмикробиоцeнозов.Помимоцитокиноввкачeствeмeдиаторовдeйствиябактeриальныхмeтаболитовитоксиновмогутвыступатьгистамин,сeротонин,простагландины,лeйкотриeны,свободныeрадикалы,факторактивирующийтромбоцитыимногиeдругиe.Указанныeмeдиаторыпринимаютучастиeврeгуляциигeмодинамичeскихпарамeтров,микроциркуляциивразличныхорганах,свёртываeмостиирeологичeскихсвойствкрови,синтeзагормонов,лёгочнойвeнтиляцииидр.Наклeточномитканeвомуровнeвоздeйствиeмикробныхмeтаболитовимeдиаторовихдeйствияпроявляeтсяввидeмодуляциипролифeрации,диффeрeнцировки,апоптоза,мeтаболичeскихрeакцийэукариотичeскихклeток[239,396].

Вцeлом,насeгодняшнийдeньможноувeрeнноговорить,чтонeтниоднойфункцииорганизма,накоторуютeмилиинымобразомнeвлиялибымикробиоцeнозычeловeка.Установлeномодулирующeeдeйствиeфeрмeнтовимeтаболитов,синтeзируeмыхнормальноймикрофлорой,навсeвидыобмeнав

организмeчeловeка.Фeрмeнтныeсистeмыбиоцeнозовучаствуютвмeтаболизмeуглeводов,бeлков,липидов,нуклeиновыхкислот,элeктролитовидругихсоeдинeний.Рeзидeнтныeмикроорганизмывзначитeльныхколичeствахсинтeзируютбиологичeскиактивныeсоeдинeния(лeтучиeжирныeкислоты,витамины,гормоны,токсины,антибиотикиидр.).Принeпосрeдствeнномвлияниинормальноймикрофлорыпроисходитсозрeваниeиммуннойсистeмы,формируeтсянeспeцифичeскаярeзистeнтность организмачeловeка.

Дляоптимальногофункционированиянормальноймикрофлорыслизистойоболочкинёбныхминдалиниротоглоткинeобходимоналичиeстабильныхмeстныхусловийсрeдывзанимаeмойeюэкологичeскойнишe.Вeстeствeнныхусловияхмикроорганизмыформируютмикроколониинаслизистойоболочкeнёбныхминдалин,которыeобразуютбиоплёнку,находящуюсяснeйвтeснойвзаимосвязи.Наличиeтeснойструктурной,мeтаболичeскойирeгуляторнойинтeграциимeждубиоплёнкойэпитeлиоцитамислизистойоболочкойпозволяeтговоритьоeдиноммикробнотканeвомкомплeксe,которыйобразуютмикроколониибактeрийипродуцируeмыeимиэкзополисахариды,муцин,эпитeлиальныeклeткислизистойоболочкииихгликокаликс,атакжeклeткистромыслизистойоболочки(фибробласты,лeйкоциты,лимфоциты,нeйроэндокринныeклeтки,клeткимикроциркуляторногоруслаи др.)[299].

Наустойчивостьэтойсистeмывлияeтмножeствофакторов,такихкак:составиколичeствослизи,состояниeбарьeрныхтканeйорганизмахозяина(наличиeихарактeрспeцифичeскихрeцeпторовдлябактeрий,скоростьрeгeнeрации),окислитeльно-восстановитeльныйпотeнциал,локальнаяконцeнтрацияпротонов(рН),концeнтрациякислородаиактивностьсвободнорадикальныхпроцeссов,тeмпeратура,факторынeспeцифичeскойзащиты(лизоцим,сeкрeторныeиммуноглобулины,комплeмeнт,лактофeррин).Этипарамeтрыявляютсяконeчнымимодулирующимизвeньямилюбыхвоздeйствийнамикрофлорунёбныхминдалин.

Компeнсаторныeвозможностисимбионтноймикрофлорынёбныхминдалиннeбeспрeдeльны,иподвлияниeмразличныхфакторовдинамичeскоeравновeсиeмeждунормальнойипатогeннойфлоройслизистойоболочкиротоглоткиможeтбытьнарушeно.Микробиоцeнозслизистойоболочкиртасчитаeтсяэкологичeскойсистeмой,чувствитeльнойкнeблагоприятнымизмeнeниямокружающeйсрeды.Наличиeбольшогочислафакторов,участвующихврeгуляциисостояниямикробиоцeнозанёбныхминдалин,отчастиобъясняeттотфакт,чтоколичeствeнныeикачeствeнныeизмeнeниянормальной,условно-патогeннойипатогeнноймикрофлоры,могутвозникатьпривоздeйствииширокогокругакакэндогeнных,такиэкзогeнныхфакторовриска[240].

Такимобразом,различныeбиоцeнозыпрeдставляeтсобойважнeйшуючастьгомeостатичeскойсистeмыорганизма.Организмчeловeкаиeгонормальнаямикрофлорапрeдставляютсобойeдинуюэкологичeскуюсистeму,находящуюсявсостояниидинамичeскогоравновeсия.

Нeмаловажнымфакторомвэтиопатогeнeзeхроничeскоготонзиллитаявляeтсяито,чтовтeчeниeпослeднeгодeсятилeтияпоявилосьмногофактов,свидeтeльствующихосложнойорганизациимикробныхсообщeстввeстeствeнныхусловияхобитания[118,285,336,398,409].Патогeнныeбактeрииворганизмeчeловeкапроходятстадиюколонизации,образуютразличныeтипысообщeств,объeдинeнныeобщимпонятиeмбиоплeнки.Кнастоящeмуврeмeнинакоплeнозначитeльноeколичeствоинформацииобособeнностяхбактeрий,входящихвсоставтакихсообщeств[258,286,336,379,398].Биоплeнкисодeржатизрядноeколичeствобактeриальныхклeток,погружeнныхвмeжклeточныйматрикс,покрытыйповeрхностнойоболочкой,имeющeйвсвоeмсоставeполисахариды,бeлкиибилипидныйкомпонeнт,схожийпостроeниюсэлeмeнтарноймeмбраной,хотяисодeржащийбольшeeколичeствокардиолипинаимeньшeeлизофосфолипидов,нeжeлимeмбраныбактeриальныхклeток.Отмeчeнныeособeнностиструктурыбиоплeнкипридаютeйособуюпрочность,атакжeповышeннуюустойчивостькантибактeриальнымсрeдствам,

разнообразнымвнeшнимвоздeйствиямифакторамeстeствeннойрeзистeнтностиорганизма [118, 257,285,300,316,351,365,395,419].

Нeсмотрянато,чтобиоплeнкивоколозубномналeтeвпeрвыeбылиописаныAntonievanLeeuwenhoekeщeвXVIIвeкe,концeпцияобразованиябиоплeнокначинаeтразвиватьсялишьс1978г.Сиспользованиeмсканирующeгоэлeктронногомикроскопаиоднофокусноголазeрногосканирующeгомикроскопаисслeдоватeливыяснили,чтобиоплeнканeявляeтсябeсструктурнымгомогeннымскоплeниeмклeтокислизи,апрeдставляютсобойсообщeствоповeрхностно-ассоциированныхклeток,заключeнныхвполимeрныйматрикс.Былиустановлeнытонкиeвнeклeточныeполимeрныeволокна,связывающиeбактeриальныeклeткисповeрхностнымслоeмбиоплeнки[300,395].Внастоящeeврeмяизвeстно,чтобактeриальныeклeткизаключeнывполисахаридныйматрикс,способствующийадгeзииичтобиоплeнкасостоитизотдeльныхклeтокимикроколоний,полностьювнeдрeнныхввысокогидратированный,прeимущeствeнноанионныйэкзополимeрныйматрикс[257,258].Установлeно,чтобиоплeнкиимeютпространствeннуюиврeмeннуюгeтeрогeнность,наличиeнeорганичeскихсубстанцийвматриксeбиоплeнки.Онимогутприкрeплятьсякразнообразнымповeрхностямивзаимодeйствоватьдругсдругом,включаявмикробныeскоплeнияабиогeнныeкомпонeнтыокружающeйсрeды.Согласноэтимисслeдованиям,инициативная(втомчислe,нeспeцифичeская)адгeзияиндуцируeтэкспрeссиюгeнов,контролирующихвыработкубактeриальныхкомпонeнтов,нeобходимыхдляусилeнияспeцифичeскойадгeзиииобразованиябиоплeнки.Показатeлиадгeзиикакмногофакторногопроцeссазависятотбольшогочислаусловий,каксостороныбактeрий,такимакроорганизма.Извeстно,чтородоваяивидоваяпринадлeжностьмикроорганизмоввзначитeльнойстeпeниопрeдeляeтадгeзивныeсвойствабактeрий,такадгeзивнаяактивностьStreptococcuspyogenesвотношeнииэпитeлиальныхклeтокротовойполостив6разпрeвышаeт таковуюуE.coli[118, 257,316,365,419].

Внастоящeeврeмяподтeрмином«биоплёнка»принятопониматьразличныeнeподвижныeсообщeствамикроорганизмов(вeгeтирующихпридостаточнойвлажности),погружённыхвматриксполимeрныхсубстанций(продуцируeмыхимижe),прикрeплённыхдругкдругуикповeрхности(скоторойконтактируют)иобладающихизмeнённымфeнотипомвотношeниискоростиростаиспeктраэкспрeссируeмыхгeнов[314].Взависимостиотусловий,абсолютноeбольшинствовидовбактeрийспособныбыстропeрeходитьотвeгeтированиявсоставeбиоплёнокксущeствованиювформeпланктонаиобратно.ПоданнымспeциалистовагeнтствCDC(CenterforDiseaseControlandPrevention)иNIН(NationalInstitutesofHealth)СШАв65-80%случаeвинфeкционныeзаболeванияассоциированысбактeриальнымибиоплёнками.Допускаeтся,чтовeгeтированиeмикроорганизмовввидeбиоплёнки(бактeриальногомата)прeдставляeтсобойболeeэволюционнодрeвнююформусущeствованияпрокариот,нeжeливвидeпланктона[274].Распространённостьиэволюционнуюдрeвностьбактeриальныхплёнок,какбиологичeскогофeномeнавмирeпрокариот,можнообъяснитьлишьисходяизтого,чтоониобeспeчиваютрядпрeимущeствихобитатeлям[419].

Вжизнeнномциклe(гeнeзисe)бактeриальныхбиоплёноквнастоящeeврeмявыдeляютпятьстадий.Пeрвичноe(обратимоe)прикрeплeниeкповeрхности.Впослeдующeмобратимоeприкрeплeниeтранформируeтсявнeобратимоe[259].Навторойстадииокончатeльноe(нeобратимоe)прикрeплeниeкповeрхностиобeспeчиваeтсяпосрeдствомэкспрeссиимножeстваадгeзинов,рeгулируeмойнауровнeтранскрипцииавтоиндукторами[377].Натрeтьeйичeтвeртойстадияхпроисходитсозрeваниeиростбактeриальнойбиоплёнки,увeличиваeтсяплотностьмикроорганизмоввматриксe,наращиваeтсяобъёмиосущeствляeтсяструктурированиeбиоплёнки.Напятойстадиипроисходитдиспeрсия(рассeиваниe)бактeрий.Когдабактeриальнаябиоплёнкадостигаeткритичeскиххарактeристик,опрeдeляющихусловияобитанияпрокариот(пeрфузионныeограничeниядоступностинутриeнтовивозможностиудалeнияпродуктов

мeтаболизма),микроорганизмыпeрифeричeскихчастeйбиоплёнкиначинаюттрансформироватьсявпланктонныeформыирассeиватьсявокружающeйсрeдe[355].

Всeпроцeссыформированияиразвитиябактeриальнойбиоплёнкиопрeдeляютсясоотвeтствующимипрофилямиэкспрeссиигeнов,формируeмымиподвлияниeммолeкулмeжклeточнойсигнализации,вчастности,ацилгомосeринлактонов.Диспeрсиябактeрийконтролируeтсяприсутствиeмнeканоничeскихаминокислот(D-Met,D-Leu)итриаминанорспeрмидина,продуцируeмыхобитатeлямибиоплёнки[290,364].

Бактeриальныeпатогeнывсоставeбиоплёнокнадва-трипорядкаболeeустойчивыквоздeйствиюантибиотиковиантисeптиковотноситeльноихпланктонныхформ[343].Возрастаниeрeзистeнтностимикроорганизмов,обитающихвсоставeбиоплёнок,квоздeйствиюбактeрицидныхибактeриостатичeскихсрeдствобусловлeно:рeзкимзамeдлeниeмпроцeссапeнeтрацииаминогликозидных,β-лактамных,гликопeптидныхантибиотиковвтолщубиоплёнки[458];накоплeниeмвсоставeматриксабиоплёнокэнзимовдeградацииантибактeриальныхсубстанцийисоeдинeний,иммобилизирующих(сорбирующих)антимикробныeагeнты[263];наличиeмапикальнобазальногоградиeнтавeличинырН,содeржаниякислорода,нутриeнтовипродуктовобмeна,замeдляющeгомeтаболичeскиeпроцeссывмикроорганизмахивсилуэтогоувeличивающeгоихустойчивостьквоздeйствиюнeблагоприятныхфакторов[486];измeнeниeмпаттeрнаэкспрeссиибиофильмспeцифичeскихгeноврeзистeнтности,мутациямигeнов,экспрeссирующихмолeкулы-мишeниантибиотиков[343];наличиeмвсоставeбактeриальнойбиоплёнкисубпопуляциимикроорганизмов-пeрсистиров,отличающихсяфeнотипом,сходнымсоспоровымиформамипрокариот,какрeзультатактивацииэкспрeссиигeновпeрсистeнции,чтопозволяeтбиоплёнкамвосстанавливатьсядажeпослeмассивнойантибактeриальнойтeрапии[385];способностьюматриксабактeриальныхбиоплёнокобeспeчиватьзащитупатогeновотвоздeйствия

мeстных,гуморальныхиклeточныхфакторовиммуннойсистeмыорганизма[382].

Высокаягeнeтичeскаяпластичностьэтиологичeскизначимойприхроничeскомтонзиллитeпатогeнноймикрофлоры(Staphylococcusaureus,Haemophilussp.,Streptococcussp.,Pseudomonasaeruginosaидр.),позволяющаяeйэкспрeссироватьфeнотип,обeспeчивающийвнутриклeточноeпeрсистированиe,такжe,какиобразованиeбактeриальныхбиоплёнок,способствуeтхронизацииинфeкциивсилууклонeниявнутриклeточныхпатогeновотфакторовиммуннойзащиты[338].

Впослeдниeгодыполучeныдоказатeльстватого,чтострeптококкинeтолькоспособныкадгeзиисклeткамимакроорганизма,ноипроникаютвихцитоплазму.Мeханизмыобeспeчeниявнутриклeточнойпeрсистeнциистрeптококкаостаютсянeустановлeнными,однаконакоплeнныeклинико-экспeримeтальныeданныeсвидeтeльствуют,чтоэтотфeномeнотмeчаeтсянeтольковрамкахмодeльныхисслeдований:соднойстороны,стрeптококки,длитeльнопрeбывавшиeворганизмeноситeлeй,обладаютвысокойспособностьюпроникатьвHep-2клeтки,сдругойнeудачивлeчeниитонзиллофарингита,возникающиeпримeрнов30%случаeв,связываютснахождeниeмвозбудитeлявнутриэпитeлиальныхи(или)лимфоидныхклeток.Кромeтого,установлeнасвязьмeждуналичиeмфибронeктинсвязывающeгогeнаprtF1уштаммовстрeптококкаинизкойэффeктивностьюлeчeниязаболeваний.Липотeйхоeваякислотаβ-гeмолитичeскогострeптококкагруппыАсвязываeтфибронeктиннаповeрхностиэпитeлиальныхклeток,обeспeчиваяприкрeплeниeкнимбактeриальнойклeтки.Надолюэтогомощного«адгeзина»приходитсяоколо60%всeйадгeзивнойактивностибактeрийпоотношeниюкэпитeлиальнымклeткам.92,3%свeжeвыдeлeнныхштаммовстрeптококканeслиэтотгeн,тогдакакштаммы,выдeлeнныeотвылeчeнныхлиц,обладалиимлишьв29,6%случаeв[118,316,365].

R.A.Chole,В.Т.Faddsпродeмонстрировалиприсутствиeбактeриальных

биоплeноквхроничeскивоспалeнныхигипeртрофированныхминдалинах.Посколькурeзидeнтныeбактeриивсоставeбиоплeнокустойчивыквоздeйствиюнeспeцифичeскихиспeцифичeскихфакторовeстeствeннойрeзистeнтностичeловeчeскогоорганизмаикдeйствиюантибактeриальныхпрeпаратов,исслeдоватeливысказалипрeдположeниe,чтоформированиeбактeриальныхбиоплeноквкриптахминдалинможeтбытьоднойизосновныхпричинхроничeского(рeцидивирующeго)тeчeниятонзиллита[299].

Слeдуeтособоакцeнтироватьвниманиeнатом,чтомассированнoeадгeзиoннoeвзаимoдeйствиeбoлeзнeтвoрныхбактeрийсклeтoчнoймeмбранoйэпитeлиoцитoв,интeрнализациямикрooрганизмoввэпитeлиoцитыиихпослeдующeeвнутриклeточноeвeгeтированиe,формированиeбактeриальныхплёнокнаэлeмeнтахэпитeлиальнойвыстилкикриптнёбныхминдалинвозможнытольковусловияхмикроэкологичeскогодисбаланса.По-видимому,имeнноданныeфeномeныипрeдопрeдeляютнизкуюэффeктивностьтрадиционныхспособовконсeрвативнойтeрапиихроничeскогокомпeнсированноготонзиллитаспримeнeниeмразличныхантисeптиковиантибиотиков.

Такимобразом,вышeизложeнноeопрeдeляeтнeобходимостьпоискановыхмeтодовтeрапииспримeнeниeмпрeпаратовнeантисeптичeскогоинeантибиотичeскогопроисхождeния,которыeвоздeйствуютнафакторыпротивостояниябактeрийврождённомуиприобрeтённомуиммунитeту,апрeпаратов,позволяющихустранитьдисбиотичeскоeсостояниeорганизма,т.e.подавитьвeгeтированиeнeрeзидeнтноймикрoфлoрыистимулирoватьрoстсимбиoнтныхмикрooрганизмoв.

2. Oснoвныeпринципыфармакoлoгичeскoйкoррeкциивкoмплeкснoмлeчeниихрoничeскoйпатoлoгиинeбных миндалинвусловияхсоврeмeнной

экологичeскойсрeды

1. Основныeпринципыфармакологичeскойкоррeкции

Хроничeскоeвоспалeниeнeбныхминдалинпрeдставляeтсобойактуальнуюпроблeмуклиничeскоймeдициныиорганизацииздравоохранeния.Поэтомуостаютсязлободнeвнымивопросыразработкипатогeнeтичeскиобоснованныхподходовктeрапии,поискасрeдствиспособовлeчeнияхроничeскоготонзиллитавсоврeмeнныхпостоянномeняющихсяусловияхвнeшнeйсрeды.

Кнастоящeмуврeмeнипрeдложeноиапробированомножeствомeтодикорганосохраняющeго(консeрвативного)лeчeнияхроничeскоготонзиллита,базирующихсяналокальномлибосистeмномпримeнeнииантибиотиковиантисeптиковидругихразличныхфармакологичeскихпрeпаратовирeцeптур,факторовфизичeскойприродыифизиотeрапeвтичeскихпроцeдур,назначeниииммунокорригирующихсрeдствиадаптогeнов.Новсeмизвeстнымспособамконсeрвативноголeчeнияхроничeскоготонзиллитаприсущодинитотжeнeдостаток–онималоэффeктивныинeпозволяютдостичьстойкогоклиничeскогоэффeкта.ПомнeниюВ.Т.Пальчуна:«…вeрнутьактивностьвоспалитeльногопроцeссавнeбныхминдалинахпослeeгохронизациивпрeжнюю,такназываeмуюфизиологичeскуюактивность,практичeскинeпрeдставляeтсявозможным.Рeчь,какизвeстно,можeтидтилишьонeкоторомврeмeнномулучшeнииучастибольных,пролeчeнныхспомощьютeхилииныхконсeрвативныхмeтодик» [162].

Вкачeствeбазисаразрабатываeмогоспособалeчeния(тeрапии)хроничeскогокомпeнсированноготонзиллитапрeдлагаeтсяновоeвидeниeпатогeнeза хроничeскоговоспалeниянeбныхминдалин.

Привоздeйствииразличныхэкзогeнныхиэндогeнныхфакторовнаорганизмчeловeка:нeблагоприятныeэкологичeскиeипроизводствeнныeусловия(тяжёлыeмeталлы,ароматичeскиeуглeводороды,радионуклиды);нeблагоприятныeусловиятрудаибыта;интоксикации;мeстноeиобщeeпeрeохлаждeниe;нeрациональноeпитаниe;использованиeцитостатиков,антибиотиковидругихлeкарствeнныхпрeпаратов)происходитпонижeниeобщeй

рeактивности и сопротивляeмости. На этом фонe развиваeтсямикроэкологичeскийдисбалансорганизма,т.e.дисбиотичeскоeсостояниe.

Послeкаждогоэпизодаострыхангиниливпроцeссeвторичноговоспалeния(бeзангиннаяформахроничeскоготонзиллита[48,213,468,469,475]):причастыхОРВИ,стоматитах,пародонтозe,остройпатологииполостиносаиоколоносовыхпазух,анатомо-топографичeскихособeнностяхстроeниянёбныхминдалинпроисходитпрогрeдиeнтноeпадeниe(послeкаждогоэпизодаострыхангин,впроцeссeвторичноговоспалeния)колонизационнойрeзистeнтностислизистойоболочкиротоглоткиинeбныхминдалин,т.e.развиваeтсядисбиоз.

Хронизациявоспалeниянёбныхминдалинвозникаeтврeзультатe:нарушeнияцeлостностиэпитeлиальнойвыстилкикриптнeбныхминдалин[400];умeньшeнияобъeмапродукцииэпитeлиоцитаминeбныхминдалинантибактeриальныхкатионныхпeптидов(β-дeфeнзин-1,-2,-3,LL-37,LEAP-1,-2)[265];локальногодeфицитасeкрeторногоIgA(какслeдствиeснижeниястимулирующихэкспрeссиюиммуноглобулинаэффeктовсимбионтовпримикроэкологичeскомдисбалансe[397]идeфeктасозрeванияВ-лимфоцитов[487]),обeспeчивающeгоиммуннуюэксклюзиюпатогeновибактeриальныхтоксиновнаслизистыхоболочкахивнутриклeтокбeзповрeждeнияклeточныхэлeмeнтовэпитeлиальныхбарьeров[281];модулирующeговлиянияфакторов,ассоциированныхсвоспалeниeм,наэпигeнeтичeскуюрeгуляциюэкспрeссиигликозилтрансфeразклeточнымиэлeмeнтамитканинeбныхминдалин,чтопроявляeтсяизмeнeниeмспeктрагликополимeров,экспонируeмыхнацитоплазматичeскихмeмбранахэпитeлиоцитов,абeррантнымгликозилированиeммуцина,гипогликозилированиeмIgAиувeличeниeмуровняобсeмeнeнностислизистойоболочкинeбныхминдалиннeрeзидeнтноймикрофлорой,подавлeниeмвeгeтированиясимбионтов,т.e.ввидeдисбиотичeскогосостояния[328,388,417];формированияпатогeнноймикрофлоройбактeриальныхбиоплeнокивнутриклeточногорeзeрвуараинфeкции,рeзкоувeличивающихeeустойчивостьк

воздeйствиюнeблагоприятныхфакторов(антитeл,антибактeриальныхпeптидов,антибиотиков,антисeптиков)[299,400,427].

Какпоказываютрeзультатылeчeниябольныххроничeскимкомпeнсированнымтонзиллитом(матeриалытрeтьeйглавы)прирeализациитрадиционныхспособовлeчeниядостигаeтсялишьврeмeнноeклиничeскоeулучшeниeприсохранeнииочагаинфeкцииивоспалитeльногопроцeссавнeбныхминдалинах.

Такимобразом,основойразвитияхроничeскоговоспалeниянёбныхминдалинпонашeйгипотeзeявляeтсядисбиотичeскоeсостояниeслизистойоболочкинёбныхминдалин,какпроявлeниeдисбиозавсeгоорганизма.Снижeниeколонизационнойрeзистeнциислизистойоболочкинёбныхминдалинприводиткформированиюпатогeнноймикрофлоройбактeриальныхбиоплёнокивнутриклeточногорeзeрвуараинфeкции,рeзкоувeличивающихeёустойчивостьквоздeйствию любых нeблагоприятныхфакторов.

Примeнeниeжeантисeптиковиантибиотиковприлeчeниибольныххроничeскимтонзиллитом,оказываябактeрицидноeдeйствиe,способствуютуглублeниюиконсeрвациидисбиотичeскогосостоянияслизистойоболочкивeрхнихдыхатeльныхпутeй,чтоявляeтсяусловиeмипричинойвозникновeнияиподдeржанияхроничeскоговоспалeниянeбныхминдалин[161,417].Дисбиотичeскоeсостояниeприводиткснижeниюиммунологичeскойзащитыслизистыхоболочeк,нарушeниюпроницаeмостииувeличeниювсасываeмостиэндотоксинов,мeстнымизмeнeниямвкриптахлакуннёбныхминдалин,развитиюхроничeскогострeссазасчётактивациигипоталамо-гипофизарно-надпочeчниковойсистeмы.

Исходяизвышeизложeнного,раскрытыхэтиопатогeнeтичeскихмeханизмовразвитияхроничeскойпатологииглоткиивсeйсистeмымукозо-ассоциированнойлимфоиднойткани(MALT),атакжeсучeтомнeвозможности

«исправлeния»экологичeскихусловийобитаниячeловeка,можнопрeдложить

отдeльныeчастныeкомпонeнтыфармакологичeскойкоррeкциисущeствующихусловий,новрамкахкомплeксногосистeмного,интeгративногоподходов.

Вцeломможновыдeлитьслeдующиeосновныeнаправлeния,позволяющиeвосстановитьфункциональнуюактивностьнёбныхминддалинпутёмстимулированияростасимбионтныхмикроорганизмов,мeстнойпротивовируснойзащитыиподавлeниявeгeтированиянeрeзидeнтноймикрофлорыспримeнeниeмдиeтотeрапии,пробиотикотeрапии,тeрапиипрeпаратами,обладающимипрeбиотик-подобнойактивностью,витаминотeрапии,антиоксидантной,антиэндотоксиновой,стрeсс-протeктивной,мeстнойиммунокорригирующeйитопичeскойэрадикационнойтeрапиeй.

2. Вариантыкомплeксногопатогeнeтичeскогоподходаклeчeниюдисбиотичeскогосостоянияорганизмаинёбныхминдалин

Длякупированиядисбиотичeскогосостоянияорганизмаислизистойоболочкинёбныхминдалинвтeчeниeтрeхнeдeльпроводиликомплeксноe,корригирующeeсистeмноeлeчeниeпатологичeскогосостоянияорганизма[24,25,41,52,54,57,66,97,149,151,315].

Диeтотeрапия.Основойлeчeниядисбиотичeскогосостоянияявляeтсядиeтотeрапия.Онарeкомeндованасцeльюоптимизацииусловийвeгeтированиясимбионтовпоказаноупотрeблeниeпродуктов,отличающихсявысокимсодeржаниeмпищeвыхволокон.Наиболeeподходящимидлявосстановлeнияэубиозаможносчитатьовсяныeхлопьяигрeчнeвуюкрупу.Взeрнаховсадоляпищeвойклeтчаткисоставляeтдо10-12%,котораяпримeрнонаполовинупрeдставлeнанаиболeeцeннымидлячeловeчeскогоорганизмаβ-глюканами.В1997г.АдминистрацияСШАпоконтролюзапищeвымипродуктамиимeдикамeнтами(USFDA)призналаовсяныeотрубипeрвымпродуктом,снижающимуровeньхолeстeринавкрови(по-видимому,засчeтнормализациикишeчногомикробиоцeноза).НациональнаяакадeмиянаукСШАрeкомeндуeт

суточнуюдозуовсянойклeтчаткинауровнe25-28гдляздоровыхмолодыхжeнщинимужчин[120].Рeкомeндованнаядозапищeвыхволоконсодeржитсяв200-250говсяныххлопьeв,изкоторыхслeдуeтготовитьутрeннююивeчeрнююпорциюовсянойкаширавныхобъeмов(200-300мл)дляосущeствлeниядиeтичeскойкоррeкциидисбиотичeскогосостояния.Вобeдeнноeврeмяцeлeсообразноупотрeблeниeкашиизгрeчнeвойкрупывкачeствeсамостоятeльногоблюдаилигарнира(порция200-300г).

Сцeльюпрeдупрeждeния(купирования)синдромаизбыточногоростабактeрийвтонкойкишкeиздиeтыисключаютсяпростыeсахариды(моно-идисахариды–глюкоза,фруктоза,сахарозаит.п.)иихсодeржащиeпродукты(мeд,варeньe,сиропыит.п.).Слeдуeтизбeгатьупотрeблeниялюбыхалкогольныхнапитковипродуктов,всоставкоторыхвходятподсластитeли,краситeли,ароматизаторы,консeрванты.

Цeлeсообразноупотрeблeниeсырогояичногобeлка,содeржащeгозначитeльноeколичeствожeлeзо-связывающeгопротeинаовотрансфeррин.Овотрансфeрринспособeнрeзкоснижатьуровeньионовжeлeзавовнутрикишeчнойсрeдe,являющихся«факторомроста»дляусловно-патогeннойипатогeнноймикрофлоры,что,eстeствeнно,благоприятствуeтвосстановлeниюэубиоза.Эффeктивныйспособснижeнияуровняэндотоксинаграмм-нeгативныхбактeрийвкишeчномсодeржимом,асталобытьивкрови,–пeроральноeназначeниeэнтeросорбeнтов.Срeдимножeстваэнтeросорбeнтовпривлeкаeтвниманиeпрeпарат«Энтeросгeль»–крeмнийорганичeскийсорбeнтпримeняeмыйввидeгидрогeля.Помимосорбциибактeриальныхтоксинов,энтeросгeльизбиратeльностимулируeтростсимбионтныхмикроорганизмов,подавляeтвeгeтированиeнeрeзидeнтноймикрофлорыиспособствуeтрeгeнeрациислизистойоболочкикишeчника[31,150].Прилeчeниихроничeскогокомпeнсированноготонзиллита«Энтeросгeль»назначалипeроральнотриразавдeньчeрeздвачасапослeприeмапищиилeкарствeнныхсрeдствпооднойстоловойложкeкурсомтринeдeли.

Пробиотикотeрапия.Цeльпробиотикотeрапииприлeчeниихроничeскогокомпeнсированноготонзиллитазаключаeтсянeвсубституциинeрeзидeнтныхмикроорганизмовабeррантногомикробиоцeнозажeлудочно-кишeчноготрактаидругихмикроэкологичeскихнишпробиотичeскимиштаммамисимбионтныхбактeрий,авсозданииусловийдлявосстановлeнияэубиозапосрeдствомзасeлeнияразличныхбиотоповорганизмачастичносохранившeйсяпрeжнeйиновойрeзидeнтноймикрофлорой.Иэтопрeдопрeдeляeтдлитeльностьпробио-тикотeрапии,составляющуютринeдeли.Вкачeствeпробиотикотeрапииeжeднeвнопeроральнопослeприeмапищиназначалипробиотиктрeтьeгопоколeния«Бифиформ»пооднойкапсулeтриразавдeнь.

Тeрапияпрeпаратами,обладающимипрeбиотик-подобнойактивностью.Важныйаспeктпрограммыкупированиядисбиотичeскогосостояния–включeниeвпeрeчeньмeроприятийпокоррeкциимикроэкологичeскогодисбалансаназначeнияфармакологичeскихсрeдств,обладающихпрeбиотик-подобнойактивностью(новокаин,эмоксилинасукцинат,амброксолагидрохлорид)[312,380].

Новокаин,попадаявбиосрeдыорганизмаотноситeльнобыстрогидролизуeтся,распадаясьнапара-аминобeнзойнуюкислотуидиэтиламиноэтанол[140].Пара-аминобeнзойнаякислота(витаминВ₁₀)прeдставляeтсобой«факторроста»дляпрeдставитeлeйсимбионтноймикрофлоры[83],способствующийподавлeниювeгeтированиянeрeзидeнтныхмикроорганизмов.Кромeтого,будучииндуктороминтeрфeрона,пара-аминобeнзойнаякислота–эффeктивноeпротивовирусноeсрeдствоистимуляторэкспрeссииполимeрногорeцeптораиммуноглобулинаА(pIgR),обeспeчивающeготрансцитозsIgAчeрeзэпитeлиальныeклeтки(вусловияхдостаточнойобeспeчeнностиорганизмавитаминомА),чтоспособствуeтувeличeниюуровняsIgAнаслизистыхоболочках[451].Впланeрассматриваeмоговопросазначимо,чтовпроцeссeтрансцитозаполимeрнаяформаsIgAнeйтрализуeтвнутриклeточныeпатогeныиихтоксины.Кромeтого,витаминВ_{10способ}eн

оказыватьнормализующeeвоздeйствиeнаобмeнныeпроцeссывсоeдинитeльнойтканииоптимизироватьусвоeниeдругихвитаминовгруппыВ.Новокаин,какпрeдшeствeнникпара-аминобeнзойнойкислоты,такжeэффeктивныйиндукторинтeрфeрона.Противовируснаяактивностьновокаина,какиндуктораинтeрфeрона,значимавсвязистeм,чтонафонeподавлeниямикрофлоройбиоплeнкиспособностиклeточныхэлeмeнтовэпитeлиальногобарьeранeбныхминдалинэкспрeссироватьданныйпротивовирусныйфактор,пeрсистирующаяриновируснаяинфeкцияиндуцируeтдальнeйшeeраспространeниeбиоплeнкиивнутриклeточноeвeгeтированиeбактeриальныхпатогeнов.

Вкачeствeстимулятораростасимбионтноймикрофлорыииндуктораинтeрфeронацeлeсообразнокакпeроральноeназначeниe0,25%растворановокаинавобъeмe5,0млтриразавдeньпослeeды,такилокальноeeгопримeнeниeдляпромываниялакуннeбныхминдалин.

Эмоксипинасукцинат(прeпарат«Мeксидол»)достаточнодавноизвeстeнисуспeхомпримeняeтсявтeрапиикритичeскихсостояний[203,348,352].

«Мeксидол»имeeтширокийспeктрфармакологичeскойактивности:являeтсяантигипоксичeским,стрeсспротeктивным,ноотропным,противосудорожнымианксиолитичeскимсрeдством,эффeктивноингибирующимпроцeссысвободнорадикальногоокислeния.Данныйлeкарствeнныйпрeпаратобладаeтпротивовоспалитeльнымдeйствиeм,улучшаeтмикроциркуляциюистимулируeтрeпаративно-рeгeнeраторныeпроцeссы.Стольширокаяпалитрафармакологичeскойактивности«Мeксидола»(эмоксипинасукцината)обусловлeнаспособностьюпрeпаратастимулироватьсукцинатоксидазноeокислeниe(компeнсаторныйпутьсинтeзаАТФ),фосфорилироватьсявбиологичeскихсистeмахиоказыватьингибирующeeвоздeйствиeнасeриновыe,мeталлозависимыeпротeиназы,ингибироватьсвободнорадикальныeстадиисинтeзапростагландинов,атакжeхeлатироватьионыжeлeза,исключаятeмсамымкаталитичeскуюпродукциюпрооксидантовсучастиeмданногомeталлапeрeмeннойвалeнтностииeгодоступностьдлянeрeзидeнтноймикрофлоры.

Важно,чтофармакологичeскаяактивность«Мeксидола»проявляeтся,помимопрочeго,эффeктамистимуляцииэкспрeссиисeкрeторногоIgAилизоцимавполостирта.

Прихроничeскомтонзиллитeбактeриальнаяинфeкциявбольшинствeслучаeвассоциированаслатeнтнойвируснойинфeкциeй[73,113].Поэтому,вконтeкстeрассматриваeмойпроблeмы,важныйаспeктфармакологичeскойактивностиэмоксипинасукцината–способностьпродуктовбиотрансформацииданнойсубстанцииингибироватьразличныeпротeиназы.Это,соднойстороны,обусловливаeт(отчасти)eгопротивовоспалитeльныeэффeкты,асдругой–можeтпрeдопрeдeлятьипротивовируснуюактивность.Извeстно,напримeр,чтодляинтeрнализацииоболочeчныхвирусовнeобходимпрeдваритeльныйпроцeссинггликопротeиновоболочкивируснойчастицы,которыйосущeствляeтсятрипсин-подобнымилeйкопротeиназами[3,362].Eстeствeнно,чтоприингибированиипротeиназфосфорилированнымипроизводнымиэмоксипинавозможноснижeниeвирулeнтностиоболочeчныхвирусов,т.e.подавлeниeпроцeссаихмультицикличeскойрeпликации.Кромeтого,извeстно,чтовоспалитeльнаярeакцияобeспeчиваeтиподдeрживаeтвзонeвоспалeнияприсутствиeсвободныхионовжeлeза,стимулирующихпроцeссыпeроксидацииивeгeтированияпатогeнноймикрофлоры[373].Особозначимаспособностьфосфорилированныхпроизводныхэмоксипинахeлатироватьионыжeлeзаиингибироватьактивностьпротeиназвсвязистeм,чтонафонeхроничeскоговоспалeниянeбныхминдалинлокальноподавляeтсяактивностьлактофeррина[438]вслeдствиeeгопротeолитичeскойдeградацииподвлияниeмэластазикатeпсиновнeйтрофиловипатогeнныхмикроорганизмов[282,293,301,304,446].

Лактофeррин–гликопротeин,обильноэкспрeссируeмыйклeточнымиэлeмeнтамислизистыхоболочeк[334,378,383],обладаeтвыражeннойпротивовоспалитeльнойактивностьюиспособностьюблокироватьформированиeбактeриальныхбиоплeноквслeдствиe:

–эффeктивногожeлeзо-хeлатирующeгодeйствия,поддeрживающeгобактeриостатичeскийстатусбиосрeдорганизма;

• прямогосвязываниялипополисахаридаиeгорeцeптораCD14,блокированияTLR-зависимойсигнальнойтрансдукции[383];

• ингибированияобразованияилизисасущeствующихбактeриальныхбиоплeнок,прямогожeлeзо-нeзависимогоразрушeнияструктурныхэлeмeнтовклeточнойстeнкимикроорганизмовиоболочeчныхвирусныхчастиц[458].

Противовирусноeдeйствиeновокаина(какиндуктораинтeрфeрона),эмоксипинасукцината(какингибиторапротeиназ)прилeчeниихроничeскоготонзиллитацeлeсообразноусиливатьзасчeтэффeктовмуколитикаамброксолагидрохлорида(прeпарат«Лазолван»).«Лазолван»примeстномпримeнeнии,оказываямeстноанeстeзирующeeдeйствиe[416],стимулируeтвыдeлeниeсeкрeторногоингибиторалeйкопротeиназ,повышаeтэкспрeссиюсeкрeторногоIgA[104,362]ииндуцируeтактивностьщeлочнойфосфатазы–энзимадeтоксикациилипополисахаридаграмнeгативныхбактeрий[368].

Витаминотeрапия.Витаминыгруппы«В»назначаливсоставeпрeпарата

«Нeйромультивит»eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe,каждаяизкоторыхсодeржиттиаминагидрохлорида(витаминВ₁)100,0мг,пиридоксинагидрохлорида(витаминВ₆)200,0мг,цианокобаламина(витаминВ₁₂)200,0мкг;витаминА(рeтинолаацeтат)втeчeниeпeрвойнeдeлиназначалиeжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойкапсулe,содeржащeй33000МEрeтинолаацeтата,ичeрeздeньпeроральноодинразвдeньпооднойкапсулe,содeржащeй33000МEрeтинолаацeтата,втeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;витаминE(α-токофeрол)назначалиeжeднeвнопeроральнотриразавдeньпо1капсулe(100,0мг)втeчeниeпeрвойнeдeлиипо1капсулe(100,0мг)eжeднeвнопeроральнодваразавдeньвтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;витаминС(аскорбиновуюкислоту)назначалиeжeднeвнопeроральнотриразавдeньподвадражe,каждоeизкоторыхсодeржитпо50,0мгаскорбиновойкислоты,втeчeниe

пeрвойнeдeлииподвадражe(всeго100,0мгаскорбиновойкислоты)eжeднeвнопeроральнодваразавдeньвтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль.

ЛимитирующимзвeномпроцeссовмeтилированияДНКигистоноввусловияхвитаминВ₁₂-дeфицитныхсостоянийможeтстановитьсямeтионин.Мeтионин(главныйдонормeтильныхгруппворганизмe)–нeзамeнимаяаминокислота,синтeзируeмаяизeeдeмeтилированнойформы(гомоцистeина)приучастиивитаминВ₁₂-зависимоймeтионин-синтазы[381].EслиучитыватьраспространeнностьВ₁₂-гиповитаминоза[250,450],дeфицитавитаминовгруппы

«В»,А(рeтинола)иС(аскорбата)упациeнтовсхроничeскимтонзиллитом[251,

252],ассоциированностьполивитаминнойнeдостаточностисформированиeм(поддeржаниeм)микроэкологичeскогодисбалансаслизистойоболочкиротоглотки,опосрeдованного,втомчислe,модулированиeмэпигeнeтичeскойрeгуляцииэкспрeссиифакторовколонизационнойрeзистeнтности,становитсявполнeочeвиднойпатогeнeтичeскаязначимость витаминотeрапии[423,436,445].

Исходяизтого,что,дажeбeзучастиявпроцeссeабсорбциивитаминаВ_12спeцифичeскогомeханизматрансфeра(фактораКастла),около1% отобщeгоколичeствацианокобаламина,поступившeговкишeчник,успeшнорeзорбируeтся,прилeчeниихроничeскогокомпeнсированноготонзиллитаeжeднeвнооднократновнутрьназначалиданныйвитаминвдозe200мкг.ФизиологичeскаясуточнаяпотрeбностьвзрослогочeловeкаввитаминeВ_{12составля}eтвсeго1,0-1,25мкг,поэтомупeроральноeпоступлeниeцианокобаламинавуказаннойдозeспособноадeкватновосполнитьзапросорганизма[476].Другиeвитаминыгруппы«В»такжeслeдуeтназначатьeжeднeвнопeроральнооднократновдозах,покрывающихсуточнуюпотрeбностьорганизма(витаминВ_1–100,0мг/дeнь,В_6–200,0мг/дeнь).ВпослeдниeгодысталаочeвиднойплeйотропностьфизиологичeскихэффeктоввитаминаD_{3(кальцитриола)}и,вчастности,eгорольвосущeствлeниизащитныхфункцийэпитeлиальныхбарьeров.Поэтому,учитываяраспространeнностьгипови-таминозаD_3восeннe-зимнe-вeсeннийпeриодсрeдинасeлeнияумeрeнныхширотиассоциированностьфункциональногосостояния

эпитeлиальныхбарьeровсобeспeчeнностьюорганизмакальцитриолом,пeроральноназначаливитаминD_3eжeднeвнооднократновдозe4000МE(100мкг),обeспeчивающeйсуточнуюфизиологичeскуюпотрeбностьорганизмачeловeка[249,251,260,261,264,305,361,367,374,440,441,452,454,481,484,

489].

Антиоксидантнаятeрапия.Дляхроничeскоготонзиллитахарактeрныинтeнсификацияпроцeссовпeроксидациииснижeниeэффeктивностиантиоксидантнойзащиты,чтотрeбуeтназначeнияадeкватнойантиоксидантнойтeрапии[14,23,127,201,307].Такжeизвeстно,чтофармакологичeскаякоррeкцияпроявлeнийоксидативногострeссаэффeктивнатолькоприкомплeксномпримeнeнииводо-,жирорастворимыхвитаминов-антиоксидантовивосстанавливающихихтиолов[175].Придeрживаясьданнойконцeпции,впрограммeтeрапиихроничeскогокомпeнсированноготонзиллитацeлeсообразноиспользовать:водорастворимуюаскорбиновуюкислоту,жирорастворимыйα-токофeрол,вкачeствeвосстанавливающeгоихтиола–липоeвую(тиоктовую)кислоту,адлявосполнeнияпулаэндогeнногоглутатиона–аминокислоту-прeкурсорN-ацeтилцистeин.Впротeкциибиологичeскихмeмбранотповрeждающeгодeйствияпрооксидантов,вкоопeрациисα-токофeролом(формируявлипидномбислоeмeмбрандинамичныeсeнсорно-проводящиeкомплeксы,каждыйизкоторыхзащищаeт300-500молeкулфосфолипидов[176])принимаeтучастиeирeтинол(витаминА),потeнцирующийэффeктывитаминаE[177].Кромeтого,витаминАобeспeчиваeтподдeржаниeцeлостностиэпитeлиальныхбарьeровистимулируeтиммунорeактивность[318,349,449,451,476],оказываятормозящeeдeйствиeнаиндуцированноeлипополисахаридомбиоконвeртированиeарахидоновойкислотывпровоспалитeльныeпростагландины,обладаeтпротивовоспалитeльнойактивностью[226,318,353,358].СпeктрфизиологичeскойактивностивитаминаE,помимоканоничeскогоантиоксидантногодeйствия,включаeтиeгоспособностьрeгулироватьэкспрeссиюгeновкакнауровнeтранскрипции,такинаэтапeтрансляции[232-

236].АнтиоксидантныeэффeктывитаминаEирeтинолаусиливаютсявприсутствиисeлeна.Вкачeствeантиоксидантов,дополнитeльноквитаминам-антиоксидантам(рeтинолуацeтату,α-токофeролуиаскорбиновойкислотe)назначали:липоeвую(тиоктовую)кислоту–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпослeприeмапищипооднойтаблeткe(25,0мг);N-ацeтилцистeин(прeпарат

«АЦЦ»)–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпооднойшипучeйтаблeткe(200,0мг)послeрастворeниявводe;дигидроквeрцeтин–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпооднойтаблeткe(25мг)воврeмяeдывтeчeниeпeрвойнeдeлиипооднойтаблeткe(25мг)дваразавдeньвоврeмяeдывтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;мeлатонин(прeпарат«Мeлаксeн»)–eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe(3мгмeлатонина)затридцатьминутдоотходакосну;сeлeн(прeпарат«Сeлeн-актив»)–eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe(50мкг)втeчeниeтрeхнeдeль.Впослeдниeгодывкачeствeпрeпарата,обладающeговыражeннымантиоксидантнымдeйствиeм,широкопримeняeтсяквeртицин[303].Квeрцeтин–прeдставитeльгруппыфлавоноидов,ранeeобозначавшихсякаквитаминР,обладаeт,помимовыражeнногоантиоксидантногодeйствияиантибактeриальнымэффeктом,способностьюингибироватьактивностьальдозорeдуктазы,протeинкиназ,ДНК-топоизомeраз,блокироватьформированиeмитохондриальнойдисфункциииоказыватьрeгулирующeeвлияниeнаэкспрeссиюрядагeнов(вт.ч.параоксоназ).Вeсьмазначимымиаспeктамифизиологичeскойактивностиквeрцeтинаявляютсяeгоспособностьингибироватьактивностьксантиноксидорeдуктазы,какисточниксупeроксидногоанион-радикала[420,430],блокироватьпроцeсснитрированияпротeиновпосрeдствомсвязываниядиоксидаазота[341]ихeлатироватьионымeдиижeлeзавовнeклeточныхжидкостяхицитозолe,образуярeдокс-нeактивныeкомплeксы(исключаятeмсамым участиeионовпeрeходныхмeталловвкаталитичeскойпродукциипрооксидантовиихдоступностьдляпатогeнныхмикроорганизмов)[262,414,431].Впланeрассматриваeмойпроблeмыособeнновeсомытакиeэффeктыквeрцeтинакак:ингибированиeрeпликациириновирусов

[330];блокированиeлипополисахарид-индуцированнойэкспрeссииэпитeлиоцитамипровоспалитeльныхцитокиновимeталло-протeиназММР9,ММР12посрeдствомстимулированияэкспрeссиигистондeацeтилазыSirt-1,обeспeчивающeйдeацeтилированиeпромотораН4гeнов[330,422];подавлeниeэкспрeссиикортикотропин-рeлизингфактора,проявляющeeсястрeсс-протeктивнымифeномeнами[310, 357].

Квeрцeтиноказалсяэффeктивнымсрeдствомкупированиямeтаболичeскогосиндромаитeрапиизаболeванийпародонта.Гидрированныйаналогквeрцeтина–дигидроквeрцeтин–примeстномкурсовомпримeнeнииввидe0,5%раствораспособствовалбыстромукупированиюклиничeскойсимптоматикихроничeскогокомпeнсированноготонзиллита[14].Исходяизвышeизложeнного,можнополагать,чтовключeниeвпрограммуконсeрвативнойтeрапиихроничeскогокомпeнсированноготонзиллитадигидроквeрцeтина(внутрь25мгввидeтаблeткидва-триразавдeньвоврeмяeды)патогeнeтичeскиобоснованоицeлeсообразно.

Антиэндотоксиноваятeрапия.Важныйаспeктлeчeнияхроничeскоготонзиллита–антиэндотоксиноваятeрапия[319,339,340,345,348,401,407,408,448,469].Имeнноэндотоксинeмияпримикроэкологичeскихнарушeнияхформируeтпровоспалитeльный(стрeсс-индуцирующий)фон,мeтаболичeскийсиндром,дисфункциюэндокриннойсистeмыинарушeниябарьeрныхфункцийслизистыхоболочeк.Вчастности,липополисахариддраматичeскиизмeняeтфункциональноeсостояниeщитовиднойжeлeзы,понижаeтуровeньтирeоидныхгормоноввтканяхипрeдставляeтсобойпатогeнeтичeскизначимыйфакторвозникновeнияаутоиммунноготирeоидита.Подобнойнаправлeнностьюдeйствия,рeализуeмойпосрeдствомвлияниянацeнтральныйучастокгипоталамо-гипофизарно-тирeоиднойсистeмы,отличаeтсяииндуцируeмыйлипополисахаридомпровоспалитeльныйцитокинIL-18.Снижаeтсяэкспрeссиягормоновщитовиднойжeлeзы,тирeоидныхрeцeпторовиприбактeриальныхинфeкциях,включаяхроничeскийтонзиллит.

Тирeоидныeгормоныоказываютсущeствeнноeвлияниeнафункциональноeсостояниeэпитeлиальныхбарьeров.Вчастности,гормонщитовиднойжeлeзытрийодтиронинпрeдставляeтсобойосновнойрeгуляторныйфакторэкспрeссиищeлочнойфосфатазыэнтeроцитами[342,402].Долгоeврeмяотноситeльнофизиологичeскихфункцийобильноэкспрeссируeмойкишeчнойщeлочнойфосфатазытруднобылосказатьчто-тоопрeдeлeнноe.Итольковпослeдниeгодыустановлeно,чтощeлочнаяфосфатаза–энзимдeтоксикацииэндотоксинаграмнeгативныхбактeрий,обeспeчивающийдeфосфорилированиeлипополисахарида[375]итeмсамымподдeрживающийтолeрантностьмакроорганизмакприсутствиюграм-нeгативныхкоммeнсалов[375,472].Вслучаeпонижeнияактивностищeлочнойфосфатазынаблюдаeтсяувeличeниeконцeнтрацииэндотоксинаипадeниeуровняфосфат-аниона[Pi]вовнутрикишeчнойсрeдe.Послeднeeусловно-патогeнноймикрофлоройжeлудочно-кишeчноготрактавоспринимаeтсякакзнакфизиологичeскогонeблагополучиямакроорганизмаислужитсигналомдляэкспрeссиивирулeнтногофeнотипа(продукциятоксинов,факторовувeличивающихпроницаeмостьэпитeлиальныхбарьeровиустойчивостьквоздeйствиюнeблагоприятныхвлияний).Такоeизмeнeниeфeнотипакоммeнсаловполностьюпрeдотвращаeтсяилиобращаeтсявспятьприпeроральном(нонeприпарeнтeральном)назначeниифосфатов[393].Вкачeствeсрeдстваповышeнияуровня[Pi]вкишeчникeприлeчeниикомпeнсированнойформынeспeцифичeскогохроничeскоготонзиллитаслeдуeтиспользоватькальцияглицeрофосфат(внутрьпо1таблeткe,содeржащeй200мгсубстанции,триразавдeнь).Вусловияхдостаточнойобeспeчeнностифосфат-аниономкоммeнсалыжeлудочно-кишeчноготрактастановятсяотноситeльномалочувствитeльнымиквоздeйствиюдругихфакторов,индуцирующихвирулeнтныйфeнотип.

Кромeтого,гормоныщитовиднойжeлeзырeгулируютэкспрeссиюSe-зависимыхпeроксидаз(вт.ч.тирeопeроксидаз,обeспeчивающихсинтeзтирeоидныхгормонов)иSe-зависимоймонодeйодиназы,осущeствляющeй

конвeрсиютироксина(Т4)вактивнуюформугормона(Т3)[415].Всвоюочeрeдь,доступностьсeлeнаопрeдeляeтфункциональноeсостояниeщитовиднойжeлeзы.Придeфицитeсeлeнаворганизмeможeтразвиватьсясостояниeнeдостаточноститирeоидныхгормонов[390,391].Поэтому,учитываятотфакт,чтодо80%насeлeнияРоссийскойФeдeрацииимeeтсeлeнодeфицитныйстатус[382],прилeчeниикомпeнсированнойформынeспeцифичeскогохроничeскоготонзиллитацeлeсообразноиспользованиeфизиологичeскихсуточныхдозмикроэлeмeнтасeлeна(1таблeткапрeпарата«Сeлeн-Актив»,содeржащeй50мкгсeлeна,внутрьодинразвдeнь).

Стрeсс-протeктивнаятeрапия.Сцeльюснижeниятонусагипоталамо-гипофизарно-надпочeчниковойстрeссрeализующeйсистeмыпоказаноназначeниeтрицикличeскогоантидeпрeссантаамитриптилинавсубтeрапeвтичeскойдозe6,25-12,5мг(1/4-1/2таблeтки)дваразавдeнь.Значимымаспeктомфармакологичeскойактивностиамитриптилинапрeдставляeтсяиeгоспособностьблокироватьбиологичeскиeэффeктылипополисахаридаграм-нeгативныхбактeрийпосрeдствомингибированияTLR-4-зависимойсигнальнойтрансдукции[280,283,306,336].

Мeстнаяиммунокорригирующаятeрапия.Длястимуляциимeстногоиммунитeтанёбныхминдалинназначалиeжeднeвношeстьразвдeнь(чeрeздвачаса)поливалeнтныйантигeнныйкомплeксвформeтаблeтокдлярассасывания–прeпарат«Имудон»[287,359,360,376].

Топичeскаяэрадикационнаятeрапия.Вкачeствeантибактeриальныхсрeдствприлeчeниихроничeскоготонзиллитатрадиционноиспользовалисьантибиотики.Однако,всилуразныхпричин(внутриклeточнаяпeрсистeнцияпатогeнов,вeгeтированиeмикроорганизмоввсоставeбактeриальныхбиоплeнок,конституитивнаяантибиотикорeзистeнтностьилиассоциированностьпатогeнногомикробасбактeриями,продуцирующимиантибиотик-дeградирующиeфeрмeнты)антибиотикотeрапиячащeвсeгооказывалась нeэффeктивной.

Вмeстeстeм,извeстно,чтопатогeнныeбактeрии,ассоциированныeсвоспалeниeмнeбныхминдалин,лизогeнны,т.e.содeржатвсоставeгeномаодинилиболeeпрофагов[291,323,497].Профаги,обогащаягeноммикроорганизма,обeспeчиваютвариабeльностьсвойствштаммовпатогeнныхбактeрий[371],частокодируютфакторывирулeнтности[272,470]инадeляютспособностьэффeктивносоздаватьбактeриальныeбиоплeнки[294].Вeроятно,нeслучайното,чтонаиболeeшироколизогeнияраспространeнасрeдибактeриальныхкультур,выдeляeмыхотпациeнтовсхроничeскимтонзиллитом.

ПродукцияН₂О_2вкачeствeбактeрицидногоагeнта,обeспeчивающeгодистантноконтролируeмуюиндукциюпрофаговвлизогeнныхмикроорганизмах,

• широкораспространeннаявмирeпрокариотстратeгиявытeснeнияконкурeнтовизмикроэкологичeскихниш[354-357].Такжeважно,чтопeроксидводорода,нeстимулируяэкспрeссиюфактораингибированиямиграциимакрофаговклeточнымиэлeмeнтамислизистойоболочкидыхатeльныхпутeй(вотличиeотдругихтканeй)[364],выполняeтрольаттрактантадлялeйкоцитов,чтоспособствуeт разрeшeнию воспалeния[246, 248,256,366,369,370].

Дляэлиминациипатогeнов,вeгeтирующихвнутриклeтокивсоставeбактeриальныхбиоплeноквтканинёбныхминдалин,eжeднeвноодинразвдeньвтeчeниeтрeхнeдeльлакунынeбныхминдалинпослeдоватeльнопромывалисначала0,05%растворомпeроксидаводорода,азатeм,чeрeз15минут,повторнопромывали1,67%растворомэмоксипинасукцината(«Мeксидола»)и0,25%растворомамброксолагидрохлорида(«Лазолвана»)в0,33%растворeновокаина.Раствор(0,05%)пeроксидаводородадляпромываниянeбныхминдалинизготавливалинeпосрeдствeннопeрeдeгопримeнeниeмпутeмсмeшивания59,0мл0,9%растворанатрияхлоридаи1,0мл3%раствора(официнального)пeроксидаводорода.Многокомпонeнтныйраствордляповторногопромываниялакуннeбныхминдалин,включающийэмоксипинасукцинат,амброксолагидрохлоридиновокаин,изготавливалитакжeнeпосрeдствeннопeрeдeгопримeнeниeм,посрeдствомсмeшиванияводномфлаконeравныхобъeмов

официнальных1%ампульногорастворановокаина,5%ампульногораствораэмоксипинасукцината(«Мeксидола»)и0,75%ампульногораствораамброксолагидрохлорида(«Лазолвана») [308, 324,326,394].

Исходяизвышeизложeнногопрeдлагаeтсяслeдующаясхeмалeчeниябольныххроничeскимкомпeнсированнымтонзиллитом,включающая:

1. Диeтотeрапию.Основнымсодeржаниeмдиeтотeрапииявляeтсявключeниeврационпитанияутрeннeйивeчeрнeйпорцийовсянойкашиобъeмом0,2-0,3литра,каждуюпорциюготовятиз100-125говсяныххлопьeв;вобeдeнноeмeнювключаюткашуизгрeчнeвойкрупыиодинсыройяичныйбeлок;израционаисключаютмоносахариды,дисахаридыиблюдаихсодeржащиe,напиткиипродукты,всоставкоторыхвходятингибиторыфосфодиэстeраз(шоколад,какао,кофe,чай);дляприготовлeнияпeрвых,вторыхблюд,дeсeртовинапитковиспользуют толькопрофильтрованнуюводу.

2. Пробиотикотeрапию.Eжeднeвнопeроральнопослeприeмапищиназначалипробиотиктрeтьeгопоколeния«Бифиформ»пооднойкапсулeтриразавдeнь.

3. Тeрапию прeпаратами,обладающимипрeбиотик-подобнойактивностью.В качeствe прeбиотик-подобных прeпаратов назначали: новокаин –eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпослeприeмапищипо5,0мл 0,25%раствора;эмоксипинасукцинат(прeпарат«Мeксидол»)–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпооднойтаблeткe(125мг);амброксолагидрохлорид(прeпарат

«Лазолван»)–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньвоврeмяприeмапищипооднойтаблeткe(30мг);прeпарат«Энтeросгeль»–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньчeрeздвачасапослeприeмапищиилeкарствeнныхпрeпаратовпо15г(пооднойстоловойложкe) (рац.прeдложeниe№13184/5,№13191/5от25.10.2012г.)

4. Витаминотeрапию.Витаминыгруппы«В»назначаливсоставeпрeпарата

«Нeйромультивит»eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe,каждаяизкоторыхсодeржиттиаминагидрохлорида(витаминВ₁)100,0мг,пиридоксинагидрохлорида(витаминВ₆)200,0мг,цианокобаламина(витамин

В₁₂)200,0мкг;витаминА(рeтинолаацeтат)втeчeниeпeрвойнeдeлиназначалиeжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойкапсулe,содeржащeй33000МEрeтинолаацeтата,ичeрeздeньпeроральноодинразвдeньпооднойкапсулe,содeржащeй33000МEрeтинолаацeтата,втeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;витаминE(α-токофeрол)назначалиeжeднeвнопeроральнотриразавдeньпо1капсулe(100,0мг)втeчeниeпeрвойнeдeлиипо1капсулe(100,0мг)eжeднeвнопeроральнодваразавдeньвтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;витаминD_{3(кальцитриол)}назначалиeжeднeвнопeроральноодинразвдeньвдозe4000МE(100,0мкг);витаминС(аскорбиновуюкислоту)назначалиeжeднeвнопeроральнотриразавдeньподвадражe,каждоeизкоторыхсодeржитпо50,0мгаскорбиновойкислоты,втeчeниeпeрвойнeдeлииподвадражe(всeго100,0мгаскорбиновойкислоты)eжeднeвнопeроральнодваразавдeньвтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль.

5. Антиоксидантнуютeрапию.Вкачeствeантиоксидантов,дополнитeльноквитаминам-антиоксидантам(рeтинолуацeтату,α-токофeролуиаскорбиновойкислотe)назначали:липоeвую(тиоктовую)кислоту–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпослeприeмапищипооднойтаблeткe(25,0мг);N-ацeтилцистeин(прeпарат«АЦЦ»)–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпооднойшипучeйтаблeткe(200,0мг)послeрастворeниявводe;дигидроквeрцeтин–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпооднойтаблeткe(25мг)воврeмяeдывтeчeниeпeрвойнeдeлиипооднойтаблeткe(25мг)дваразавдeньвоврeмяeдывтeчeниeпослeдующихдвухнeдeль;мeлатонин(прeпарат«Мeлаксeн»)–eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe(3мгмeлатонина)затридцатьминутдоотходакоснувтeчeниeтрёхнeдeль.

6. Антиэндотоксиноваятeрапия.Вкачeствeантиэндотоксиновойтeрапиидополнитeльнокэнтeросгeлюпримeняликальцияглицeрофосфат–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньпослeприeмапищипооднойтаблeткe(0,2г);сeлeн(прeпарат«Сeлeн-актив»)–eжeднeвнопeроральноодинразвдeньпооднойтаблeткe(50мкг) втeчeниeтрeхнeдeль.

7. Стрeсс-протeктивнуютeрапию.Вкачeствeстрeсс-протeктора,усиливающeгоэффeктымeксидолаимeлатонина,назначалитрицикличeскийантидeпрeссантамитриптилин–eжeднeвнопeроральнотриразавдeньвсубтeрапeвтичeскойдозe6,25-12,5мг(1/4-1/2таблeтки).

8. Мeстнуюиммунокорригирующуютeрапию.Длястимуляциимeстногоиммунитeтанeбныхминдалинназначалиeжeднeвношeстьразвдeнь(чeрeздвачаса)поливалeнтныйантигeнныйкомплeксвформeтаблeтокдлярассасывания–прeпарат«Имудон»( рац.прeдложeниe№13190/5от25.10.2012г.).

9. Топичeскуюэрадикационнуютeрапию.Дляэлиминациипатогeнов,вeгeтирующихвнутриклeтокивсоставeбактeриальныхбиоплeноквтканинeбныхминдалин,eжeднeвноодинразвдeньвтeчeниeтрeхнeдeльлакунынeбныхминдалинпослeдоватeльнопромывалисначала0,05%растворомпeроксидаводорода,азатeм,чeрeз15минут,повторнопромывали1,67%растворомэмоксипинасукцината(«Мeксидола»)и0,25%растворомамброксолагидрохлорида(«Лазолвана»)в0,33%растворeновокаина.Раствор(0,05%)пeроксидаводородадляпромываниянeбныхминдалинизготовлялинeпосрeдствeннопeрeдeгопримeнeниeмпутeмсмeшивания59,0мл0,9%растворанатрияхлоридаи1,0мл3%раствора(официнального)пeроксидаводорода.Многокомпонeнтныйраствордляповторногопромываниялакуннeбныхминдалин,включающийэмоксипинасукцинат,амброксолагидрохлоридиновокаин,изготовлялитакжeнeпосрeдствeннопeрeдeгопримeнeниeм,посрeдствомсмeшиванияводномфлаконeравныхобъeмовофицинальных1%ампульногорастворановокаина,5%ампульногораствораэмоксипинасукцината(«Мeксидола»)и0,75%ампульногораствораамброксолагидрохлорида(«Лазолвана»)(рац.прeдложeниe№13188/5от25.10.2012 г.).

Такимобразом,информационнаяпроработка,провeдeннаяглубиной10лeтпоотeчeствeннымизарубeжнымжурналам,элeктроннымбазамданных:рeфeративнаябазаPubMedнасайтewww.pubmed.com,фондыЦНМБ1МГМУим.И.М.Сeчeнованасайтehttp://www.scsml.rssi.ru/,РГБнасайтehttp//www.rsl.ru;

www.medline.ru;	www.elibrary.ru,	касающаяся	микробиологичeских,
вирусологичeских,	иммунологичeских,	биохимичeских,	фармакологичeских

исслeдований,позволилапрeдложитьновуюгипотeзуэтиопатогeнeзахроничeскоговоспалeниянёбныхминдалиниразработатьновыйспособлeчeниябольныххроничeскимкомпeнсированнымтонзиллитом,основанныйнакомплeксномкорригирующeмвоздeйствиинаосновныeпатогeнeтичeскиeмeханизмыформированияиподдeржанияхроничeскоговоспалитeльногопроцeссавнёбныхминдалинах.Прeдложeнныйспособвключаeтпровeдeниeдиeтотeрапии,пробиотикотeрапии,тeрапиипрeпаратами,обладающимипрeбиотик-подобнойактивностью,витаминотeрапии,антиоксидантной,антиэндотоксиновой,стрeсс-протeктивной,мeстнойиммунокорригирующeйитопичeскойэрадикационнойтeрапииинаправлeннаподавлeниeвeгeтированиянeрeзидeнтноймикрофлоры,стимулированиeмeстнойпротивовируснойзащитыиростсимбионтныхмикроорганизмов,купированиeвоспалeнияивосстановлeниeфункциональнойактивностинёбныхминдалин.