последующей отменой.

Острое повреждение почек

Термин «острое повреждение почек» более предпочтителен, чем его синонимы: острый тубулярный некроз и острое повреждение канальцев. ОПП клинически характеризуются резким снижением функции почки, а морфологически —признаками повреждения канальцев (но не всегда).

Как правило, ОПП является самой частой причиной острой почечной недостаточности с быстрым снижением функции почек и выделения мочи (в течение 24 час объем мочи становится менее 400 мл/сут).

Этиология

Происходящие изменения могут быть обусловлены следующими причинами:

-ишемией из-за снижения или прекращения кровотока, например в результате поражения внутрипочечных сосудов при микроскопическом полиангиите, злокачественной гипертензии, микроангиопатиях и системных заболеваниях, связанных с тромбозом (гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, диссеминированное внутрисосудистое свертывание) или в результате снижения эффективного объема циркулирующей крови;

-прямым токсическим повреждением канальцев (лекарственными препаратами и контрастными веществами, миоглобином, гемоглобином, радиацией);

-острым тубулоинтерстициальным нефритом, в основном обусловленным реакцией гиперчувствительности на определенные лекарственные препараты;

-обструкцией мочевыводящих путей опухолью, гипертрофированной предстательной железой или кровяным сгустком (постренальная острая почечная недостаточность).

ОПП —обратимое поражение почек, развивающееся при многих патологических процессах (от тяжелой травмы до острого панкреатита).

В большинстве наблюдений нарушается кровоснабжение периферических органов, что обычно сопровождается гипотензией и шоком. Этот вид ОПП называют ишемическим.

Второй вид ОПП - нефротоксический — обусловлен широким спектром лекарственных препаратов, среди которых гентамицин и другие антибиотики, контрастные вещества, тяжелые металлы (например, ртуть), органические растворители (в частности, тетрахлорид углерода). Возможно сочетание ишемического ОПП и нефротоксического ОПП, например при переливании несовместимых компонентов крови и других гемолитических нарушениях, вызывающих гемоглобинурию, и при мышечных повреждениях, приводящих к миоглобинурии. В результате этих нарушений формируются внутриканальцевые миоглобиновые и гемоглобиновые цилиндры с высоким содержанием железа, что приводит к нефротоксическому ОПП.

Острое повреждение почек имеет важное клиническое значение не только из-за высокой частоты, но и из-за полной обратимости процесса. От тактики лечения зависит исход заболевания: от полного выздоровления до летального исхода.

Патогенез

Основные компоненты ишемического и нефротоксического ОПП:

Повреждения эпителия канальцев. Эпителий канальцев особенно чувствителен к ишемии и токсическим воздействиям. Предрасположенность канальцев к токсическому повреждению обусловлена следующими факторами: большой площадью электрически заряженной реабсорбирующей поверхности канальцев, активной транспортной системой для ионов и органических кислот, высокой скоростью обмена веществ и потребления кислорода. Все эти факторы обес-

397

печивают транспортную функцию и реабсорбцию, а также способность почек эффективно концентрировать мочу. Ишемия приводит к многим структурным и функциональным изменениям эпителия. Структурные изменения могут быть обратимыми (внутриклеточный отек, утрата щеточной каемки, потеря полярности, пузырение и отслоение клеток от базальной мембраны) и необратимые (некроз и апоптоз). Биохимически структурные изменения сопровождаются истощением запасов АТФ, внутриклеточным накоплением кальция, активацией протеаз (например, калпаина), приводящих к разрушению цито скелета, активацией фосфолипаз, вызывающих повреждение клеточных мембран, генерацией АФК, активацией каспаз, индуцирующих апоптоз. Один из ранних обратимых признаков ишемии - потеря полярности клеток, обусловленная перемещением мембранных белков (например, Ка+/К +-АТФазы) от базолатеральной поверхности клетки к просвету канальца, что нарушает транспорт ионов через мембрану клетки и уве-

личивает концентрацию натрия в дистальных канальцах. Это приводит к вазоконстрикции посредством тубулогломерулярной обратной связи. Кроме того, при ишемии эпителий канальцев экспрессирует цитокины (например, моноритарный хемоаттрактантный белок 1) и молекулы адгезии (молекула межклеточной адгезии 1), которые активируют лейкоциты, участвующие в дальнейшем повреждении клеток. Через некоторое время поврежденные эпителиальные клетки отслаиваются от базальной мембраны, накапливаются в канальцах и обтурируют их просвет, вызывая повышение внутриканальцевого давления и снижение СКФ. Жидкость из поврежденных канальцев проникает в интерстиций, вызывая отек и повышая интерстициальное давление, что усугубляет повреждение канальцев; Нарушение кровотока. Для ишемических повреждений почек также характерны гемодинами-

ческие нарушения, приводящие к снижению СКФ. Основным из них является внутрипочечная вазоконстрикция, которая снижает кровоток в клубочках и уменьшает оксигенацию функционально важных канальцев наружного слоя мозгового вещества (толстого восходящего канальца и прямого сегмента проксимального канальца нефрона). В вазоконстрикции участвуют несколько факторов, в т.ч. РААС, стимулируемая повышением концентрации натрия в эпителии дистальных канальцев посредством тубулогломерулярной обратной связи, и сублетальное повреждение эндотелия, приводящее к увеличению выделения сосудосуживающего эндотелина и снижению продукции вазодилататоров (оксида азота и простагландина 12). Кроме того, доказа-

398

но прямое влияние на клубочки ишемии или токсинов, что снижает клубочковую ультрафильтрацию, вероятнее всего, из-за контракции мезангиальных клеток.

Очаговость некроза эпителия канальцев и сохранение целостности базальной мембраны вдоль многих сегментов канальцев нефрона позволяют некротизированным участкам структурно и функционально полностью восстановиться после устранения повреждающего фактора. Степень обратимости поврежденного эпителия зависит от его способности к пролиферации и дифференцировке. Регенерацию эпителия канальцев стимулируют многие факторы роста и цитокины, продуцируемые локально самим эпителием канальцев (аутокринная стимуляция) или клетками воспаления вблизи очагов некроза (паракринная стимуляция). Наиболее важными для регенерации эпителия канальцев являются эпидермальный фактор роста, TNF-a, инсулиноподобный фактор роста 1 и фактор роста гепатоцитов. Эти факторы роста изучают в качестве потенциальных лекарственных агентов для стимуляции регенерации эпителия при ОПП, однако клинические исследования пока не дали ожидаемых результатов.

Морфология

Для ишемического ОПП типичны множественные фокусы некроза эпителия вдоль нефрона с обширными участками сохранного эпителия между фокусами, часто сопровождающимися разрывами базальной мембраны (тубулорексисом) и обструкцией просвета канальцев цилиндрами из спущенных эпителиоцитов. Особенно уязвимы в мозговом веществе почки восходящий сегмент петли Генле и прямой сегмент проксимального канальца, хотя очаговое повреждение дистальных канальцев (обычно вблизи скопления цилиндров) не исключено. Парадоксально, но при ОПП клинические проявления часто выражены в меньшей степени, чем можно было бы ожидать, исходя из

степени повреждения канальцев. Для повреждения канальцев характерны уплощение или утрата щеточной каемки, упрощение структуры и набухание клеток, вакуолизация и слущивание сохранных клеток эпителия в просвет канальцев. Характерно наличие эозинофильных и пигментных гранулярных цилиндров, особенно в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона. Эти цилиндры в основном состоят из белка Тамма-Хорсфалла (гликопротеина мочи, в норме секретируемого клетками восходящего сегмента петли Генле и дистальными канальцами) и белков плазмы. Кроме того, при ОПП отмечают отек интерстиция, скопления лейкоцитов в просвете расширенных прямых артерий почки. Наблюдают также признаки регенерации эпителия: наличие уплощенных клеток с гиперхромными ядрами и фигурами митоза. Эти клетки через некоторое время полностью восстанавливают структуру канальца. При токсическом ОПП наблюдается острое повреждение канальцев (преимущественно проксимальных отделов нефрона). Гистологическая картина тубулярного некроза неспецифична, но проявления токсического ОПП зависят от вида токсина. Например, при отравлении хлоридом ртути поврежденные клетки могут содержать крупные ацидофильные включения. Позднее эти клетки полностью некротизируются, слущиваются в просвет канальцев и могут кальцифицироваться. При отравлении тетрахлоридом углерода происходит накопление нейтральных липидов с последующим некрозом эпителия. Этиленгликоль вызывает баллонную или гидропическую (вакуольную) дистрофию эпителия проксимальных извитых канальцев, при этом в просвете канальцев часто обнаруживают кристаллы оксалата кальция.

399

Клиника

Клинические проявления ОПП очень вариабельны. В классических случаях наблюдают начальную стадию, развернутую стадию и стадию восстановления.

Начальная стадия продолжается ~ 36 час. При ишемическом ОПП первичны клинические проявления терапевтической, хирургической или акушерской патологии, которая стала причиной повреждения почек. Единственный признак поражения почек - незначительное снижение диуреза и увеличение уровня азотистых шлаков. В этом случае олигурию можно объяснить преходящим снижением кровотока и СКФ. Для развернутой стадии характерны стойкое снижение диуреза (до 40-400 мл/сут), водно-солевая перегрузка, повышение уровня азотистых шлаков, гиперкалиемия, метаболический ацидоз и другие проявления уремии. Для преодоления олигурического криза необходимы контроль и коррекция водно-солевого баланса организма. В тяжелой ситуации нужен диализ.

Стадия восстановления характеризуется стойким увеличением диуреза до 3 л/сут. Из-за сохраняющегося повреждения

канальцев с мочой теряется большое количество воды, натрия и калия. Основной клинической проблемой становится уже гипокалиемия, а не гиперкалиемия. На этой стадии заболевания пациенты особенно чувствительны к инфекции. Постепенно функция канальцев и способность почек концентрировать мочу восстанавливаются. В это время уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови начинают возвращаться к нормальным значениям. Легкие нарушения тубулярной функции почек могут сохраняться несколько месяцев, но большинство пациентов на этой стадии заболевания выздоравливают полностью.

Прогноз ОПП зависит от клинической картины. При нефротоксическом ОПП полное выздоровление наиболее вероятно при отсутствии серьезных токсических повреждений других органов, например печени или сердца. При современном поддерживающем лечении выздоравливают 95% пациентов из тех, которые выжили после начальной стадии заболевания. Однако при септическом шоке, тяжелых ожогах или других причинах полиорганной недостаточности летальность может превышать 50%.

В ~ 50% случаев ОПП олигурия не развивается, на против, увеличивается объем мочи. Это так называемое неолигурическое ОПП, которое наблюдается особенно часто после воздействия нефротоксинов и характеризуется благоприятным клиническим течением.

400