5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

Ãлàвà 5. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов 177

сяц. Èспользовàние более консервàтивного критерия уменьшàло этот покàзàтель до 1-10% в месяц. Íà рис. 5.6 покàзàно соотношение числà больных, у которых не возникàет обострение, с временем (в месяцàх), прошедшим после нàчàлà поддерживàющей терàпии. Àнàлиз дàнных длительного нàзнàчения плàцебо покàзàл, что динàмикà чàстоты обострений является экспоненциàльной, àнàлогичной динàмике концентрàции лекàрственного веществà в зàвисимости от его периодà полувыведения [5]. Ýто покàзывàет, что чàстотà обострений сохрàняется нà одном постоянном уровне.

Ïроцент больных, у которых возникло обострение, нàчинàя с изнàчàльного количествà больных в изучàемой группе, в кàждый промежуток времени остàется всегдà постоянным. Èными словàми, фàктическое число больных с обострением постепенно уменьшàется, тàк кàк уменьшàется с течением времени число больных, у которых обострение еще не возникàло, но относительнàя величинà этой чàсти никогдà не меняется. Íàпример, если изнàчàльное число больных в группе было 100 человек, то при уровне обострений в 10% в месяц, в первый месяц обострение возникнет у 10 больных, во второй, из остàвшихся 90 больных обострение возникнет у 9 больных и тд. Äиàгрàммы, состàвленные по результàтàм нескольких исследовàний, всегдà в большей степени соответствовàли экспоненциàльной кривой, чем линейной зàвисимости. Óровень чàстоты обострений в этих исследовàниях состàвлял:

•Ïостоянный уровень обострений 15,7% в месяц во время проведения объединенного исследовàния Ãоспитàлей для ветерàнов войны (Caffey et al, 1964 [2]) (см. рис. 5.7).

•Ïостоянный уровень обострений 10,7% в месяц для больных, получàвших плàцебо во время проведения совместного исследовàния Íàци-

онàльного институтà психического здоровья и

Hogarty-Goldberg (1973) [1] (см. рис. 5.8).

•Ïостоянный уровень обострений 8% в месяц во время проведения совместного исследовàния

Íàционàльного институтà психического здоро-

вья (Prien and Cole, 1969 [6]) (см. рис. 5.9).

Ñтàтистический àнàлиз укàзывàет нà хорошее соответствие с г2, приближàющимся к знàчению 0,95.

Ðис. 5.6. ×àстотà возникновения обострений у больных шизофренией в процессе нàзнàчении плàцебо нà протяжении 24 мес. (Âоспроизведено по: Prien RF, Cole JO, Belkin NF. Relapse in chronic schizophrenia following abrupt withdrawal of tran-quilising medication. Br J Psychiatry 1969;

115:679-686)

Ñчитàется, что у всех больных, у которых обострение должно возникнуть, при достàточно длительном нàблюдении оно возникàет. Òе, у которых этот риск незнàчителен, состàвляют постоянное число "больных, перешедших 5- летний период без обострений". Â попытке уточнить этот процент больных Hogarty et al. (1976) нàблюдàли плàцебо группу нà протяжении 2-х и более лет. Îни обнàружили, что зà этот период почти все больные перенесли обострения или по рàзным причинàм не могли быть включены в итоговую группу кàтàмне-стического нàблюдения [7]. Äàнные исследовàния укàзывàли нà то, что после 18 мес. чàстотà обострений нàчинàет снижàться, но к этому времени число больных без обострений в группе плàцебо было столь незнàчительным, что

178 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Ðис. 5.7. ×àстотà возникновения обострений у больных шизофренией при применении àктивного лекàрственного веществà или плàцебо в течение 4 месяцев. (Àдàптировàно по Davis JM, Janicak PG, Chang S, Klerman K. Recent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenic disorders. In: Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982. The American Psychiatric Association Annual Review. Washington, DC: APPI Press, 1982; 192.)

нельзя было говорить о сколь-нибудь серьезных	годà или он по прежнему остàется нà уровне 10%
выводàх.	(иными словàми, позволяют ли несколько лет под-
Âàжным является вопрос: снижàется ли риск	держивàющей терàпии изменить течение болез-
обострения для больных в ремиссии спустя 2-3	ни)? Áольных, пригодных для подобной оценки,

Ãлàвà 5. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов 179

Ðис. 5.8. ×àстотà возникновения обострений у больных шизофренией при применении àктивного лекàрственного веществà или плàцебо в течение 2 лет. Íижние чàсти грàфиков покàзывàют нàибольшую вероятность в кàждом 2- месячном периоде. (Àдàптировàно по Davis JM, Janicak PG, Chang S, Klerman K. Recent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenic disorders. In: Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982. The American Psychiatric Association Annual Review. Washington, DC: APPI Press, 1982; 193.)

было достàточно в группàх, получàвших лекàр-			психотическими препàрàтàми былà тàкой
ственные препàрàты (Hogarty and Goldberg,			же, кàк у больных, которым поддерживàю-
1973, Hogarty and Ulrich, 1977) [1,8]. ×àстотà			щую терàпию проводили всего 2 мес. [7].
обострений у больных после отмены 2-3-			Íедостàточнàя концентрàция препàрàтà в
летнего	успешного	поддерживàющего	плàзме крови кàк покàзàтель несоблюдения

лечения àнти-

180 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Ðис. 5.9. ×àстотà возникновения обострений у больных шизофренией при применении плàцебо в течение шести месяцев. Íижняя чàсть грàфикà покàзывàет нàибольшую вероятность в месячном периоде. (Àдàптировàно по Davis JM, Janicak PG, Chang S, Klerman K. Recent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenic disorders. In: Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982. The American Psychiatric Association Annual Review. Washington, DC: APPI Press, 1982: 194.)

	больным режимà нàзнàчений совпàдàет с высо-	ний состàвил бы приблизительно 75% зà год
	кой вероятностью обострения.	[5]. Åсли дàнные о постоянной чàстоте обостре-
	Ñуществует ложное предстàвление, будто	ний объективны, то у большинствà больных
	обострение возникàет у 50% больных, не получà-	после отмены медикàментозных нàзнàчений
	ющих поддерживàющей терàпии, à у остàвшихся	рàно или поздно нàступит обострение.
	50% этих больных не возникàет, и поэтому
	последние не нуждàются в поддерживàющей	Íовые àнтипсихотические
	терàпии. Ýто связàно с тем, что в большинстве
		препàрàты
	исследовàний период кàтàмнестических нàблю-
	дений не превышàл 4-6 мес. и проективно еже-	Êлозàпин, рисперидон и олàнзàпин зàрегистри-
	месячные 10% приблизительно и состàвляли 50% в	ровàны кàк средствà для лечения шизофрении.
	год. Åсли бы кàтàмнез собирàлся нà протяжении	Äàнные открытых долгосрочных испытàний кпо-
	годà, то средний уровень чàстоты обостре-	зàпит свидетельствуют о том, что улучшение

Ãлàвà 5. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов 181

клинического состояния больного продолжàется при поддерживàющей терàпии этим препàрàтом дàже при снижении его дозировок. Áолее того, толерàнтность к àнтипсихотическому действию препàрàтà у больных не вырàбàтывàется. Êлинические нàблюдения свидетельствуют, что для полного проявления его эффектà в некоторых случàях требуется время до шести месяцев. Èзвестны дàнные о том, что некоторым больным (8 из 14), рàннее устойчивым к терàпии, успешно проводилàсь поддерживàющàя терàпия клозàпином нà протяжении 2-х лет [9]. Òем не менее до нàстоящего времени не проводились контролировàнные исследовàния применения клозàпинà кàк средствà поддерживàющей терàпии.

 одном из открытых исследовàний 32 больных шизофренией в течение 1 годà получàли поддерживàющую терàпию рисперидоном, à 19 из них это лечение было продлено до 2-х лет [10]. Ñредняя дозировкà препàрàтà в первый год состàвилà 9,4 мг/сут, à во второй — 8 мг/сут. Ê концу первого и второго годà отмечàлось улучшение по общей шкàле PANSS (кàк и по подшкàлàм для продуктивной и негàтивной симптомàтики, признàков возбуждения, познàвàтельных функций) и шкàле CGI. Çнàчительно снизилàсь тàкже вырàженность экстрàпирàмидной симптомàтики. Êлиническое улучшение (уменьшение нà 20% покàзàтелей общей шкàлы PANSS) отмечàлось у 54% больных к концу первого годà. Ê концу второго годà знàчительно повысился уровень социàльного функционировàния больных. Çà двà годà в изучàемой группе знàчительно сокрàтилось общее количество дней госпитàлизàции. Õотя полученные результàты свидетельствуют об эффективности и безопàсности двухлетнего применения риспери-донà, для окончàтельного выяснения его эффективности кàк средствà поддерживàющей терàпии требуется проведение более продолжительных кàтàмнестических исследовàний.

Ïрименение олàнзàпинà нà протяжении 52 недель изучàлось путем сопостàвления трех групп больных, принимàвших фиксировàнные дозировки олàнзàпинà (5,0 ±2,5 мг, 10,0 ±2,5 мг, 15,0±2,5 мг), гàлоперидолà (15,0±5 мг) и плàце-бо [11]. Ýффективность олàнзàпинà в плàне предотврàщения обострений симптомàтики и по-

вторной госпитàлизàции былà сопостàвимà с гàлоперидолом и знàчительно выше плàцебо (р=0,007). Îбострение не возникло у 71,5% больных, принимàвших олàнзàпин, и у 32,8% — плàцебо. Àнàлиз результàтов тàкже покàзàл, что чàстотà обострений в группàх больных, принимàвших фиксировàнные дозировки олàнзàпинà, былà ниже, чем у больных, принимàвших гàлоперидол.

 одной из рàбот оценивàлось влияние терàпии сертиндолом нà хàрàктер госпитàлизàций больных. Ñопостàвлялись дàнные о больных, получàвших в течение первого годà обычную терàпию типичными нейролептикàми, à зàтем, в течение следующего годà, принимàвших сертиндол. Íà второй год число дней госпитàлизàции было существенно меньше. Áыл сделàн вывод о большей экономической эффективности сертиндолà по срàвнению с типичными нейролептикàми при лечении больных шизофренией [12].

Âо время двух долгосрочных исследовàний 1074 больных принимàли сертиндол в дозировкàх, доходящих до 24 мг/сут. 200 больных получàли эти нàзнàчения в течение 1 годà. Ñертиндол хорошо переносился больными и прàктически не влиял нà уровень печеночных ферментов и пролàктинà. ×àстотà возникновения экстрàпирàмидной симптомàтики в группе больных, получàвших сертиндол, былà àнàлогичной группе плàцебо [13].

Çàключение

Ñуществуют очевидные укàзàния нà обязàтельностьподдерживàющейтерàпии после нескольких перенесенных обострений. Ó больных, перенесших множество обострений, но с острым их нàчàлом, быстрым и кàчественным формировàнием ремиссии, эффективность поддерживàющей терàпии окàзывàется нàивысшей. Ïрогноз поддерживàющей терàпии у больных, которые до этого были устойчивы к комплексному лечению лекàрственными средствàми и психотерàпией, нàименее блàгоприятен [14]. Prien и соàвторы (1971) покàзàли, что больные, длительно нàходящиеся в стàционàре и получàющие в кàчестве поддерживàющей терàпии мàлые дозы àнтипсихотиков, в меньшей степени

182 Ïринцшш и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Òàблицà 5.19.

×àстотà обострений у больных шизофренией в сопостàвлении с получàемой дозировкой àнтипсихотического средствà и длительностью болезни

Äлительность болезни	Äозировки (эквивàлент	×исло больных	Îбострения, %
	хлорпромàзину), мг
Îчень длительнàя (более 1 5 лет)	<300	45	22
Äлительнàя (менее 15 лет)	<300	54	53
Îчень длительнàя (более 1 5 лет)	>300	108	70
Äлительнàя (менее 15 лет)	>300	64	73

Ïо: Prien RF, Levine J.Switalski RW. Discontinuation of chemotherapy in chronic schizophrenia. Hosp Comm Psychiatry 1971; 22: 4-7.

подвержены обострениям, чем больные, получàющие покàзàнные им высокие дозировки препàрàтов, (см. тàбл. 5.19) [6,15,16].

Ñуществует вероятность, что у некоторых длительно болеющих пàциентов болезнь "прогорелà" нàстолько, что уже не требуется никà-f\ кого лечения. Äля проверки этого предположе-у

ния Morgan и Cheadle (1974) отобрàли из 475 ^ больных 74, соответствовàвших предстàвлению j о том, что они уже не нуждàются в медикàментозном лечении. Ïосле нескольких лет нàблюдения без лекàрственной терàпии только у пяти из отобрàнных больных состояние остàвàлось без изменений [17]. Îбострение возникàло в среднем спустя 4,5 месяцà после отмены нàзнàчений. Ýто говорит о том, что дàже у относительно блàгополучных больных при отмене нàзнàчений существенно повышàется риск ухудшения состояния. Â зàключение необходимо отметить, что основàния для поддерживàющей терàпии не всегдà бывàют очевидными, особенно в случàях однокрàтных острых реàктивных психотических эпизодов, но при этом решение о прекрàщении этих нàзнàчений является очень сложной клинической зàдàчей [18]. Áольшинство больных с хроническим течением болезни с учетом имеющихся нà сегодня сведений должны принимàть то или иное поддерживàющее лечение.

ВЛИЯНИЕ НА ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ

Ðàссмотрим влияние возникшего обострения или нелеченного психотического эпизодà нà течение болезни в целом. May и соàвт. в двух рà-

ботàх изложили результàты нàблюдения зà 228 госпитàлизировàнными больными шизофренией, которым рàндомизировàнно было предписàно пять рàзличных схем лечения: электросудорожнàя терàпия, один из фенотиàзиновых препàрàтов, психотерàпия, фенотиàзиновый препàрàт в комбинàции с психотерàпией, без лечения (контрольнàя группà) [19, 20].

Ïосле периодà стàбилизàции состояния они были выписàны домой. Ïлохàя реàкция нà проводимые мероприятия отмечàлàсь у больных, которые не получàли медикàментозного лечения или электросудорожной терàпии. Ñпустя 6-12 месяцев всем 48 больным (из всех лечебных групп) с недостàточной реàкцией, которые остàвàлись в стàционàре, нàзнàчàлось комплексное лечение лекàрственными препàрàтàми и психотерàпия. Òолько двое больных из этого числà не реàгировàли нà дàнное лечение, хотя в итоге все были выписàны из стàционàрà.

Îсновной вывод, сделàнный в результàте дàнного исследовàния, следующий: у больных, которым изнàчàльно не проводилàсь лекàрственнàя или электросудорожнàя терàпия, психотический эпизод рàстягивàлся более чем нà 6 месяцев до моментà нàзнàчения этих методов.

Çàтем больные нàходились под нàблюдением от 3 до 5 лет. Ïри срàвнении общего числà дней повторной госпитàлизàции окàзàлось, что больные из группы, в которой нàзнàчàлàсь только психотерàпия, провели в больнице зà этот период нàблюдения в двà рàзà больше времени, чем те, кому нàзнàчàлàсь лекàрственнàя терàпия в комплексе с психотерàпией. È это, несмотря нà то что лечение, получàемое боль-

Ãлàвà 5. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов 183

ными после первичного стàционировàния, было одинàковым в обеих группàх. Áольные из группы, не получàвшей никàкого лечения, имели сàмые неблàгоприятные результàты. Èнтересно, что положительные результàты были одинàковыми в группе больных, получàвших электросудорожную терàпию с последующей медикàментозной, и в группе, в которой все время проводилàсь только медикàментознàя терàпия. Êритическим моментом описывàемого исследовàния было обязàтельное для всех больных предвàрительное отсутствие лекàрственных нàзнàчений в течение 6-12 месяцев. Ñегодня тàкое невозможно по этическим сообрàжениям.

Ýтà рàботà продемонстрировàлà, что электросудорожнàя терàпия и àнтипсихотические препàрàты положительно влияют нà дàльнейшее течение болезни и то, что откàз от рàннего лечения психотического состояния утяжеляет дàльнейший прогноз болезни. Òочный мехàнизм отрицàтельных последствий откàзà от рàнней терàпии остàется неясным, но можно допустить следующее:

•Ïсихотический эпизод может сàм по себе вызвàть кàкое-то устойчивое повреждение,

повышàя вероятность последующих эпизодов.

•Äеструктивное психотическое поведение плюс длительнàя госпитàлизàция необрàтимым обрàзом отрицàтельно воздействуют нà функционировàние больного в обществе и семье.

•Îбà вышеприведенные сообрàжения имеют вàжное знàчение для прогнозà болезни.

Âдругом исследовàнии (Greenblatt et al., 1965) у больных хронической

шизофренией, которые постоянно нàходились в стàционàре, срàвнивàлись 4 вàриàнтà комбинàции лекàрственного лечения и социотерàпии. Ñнàчàлà больные были рàндомизировàнно рàспределены нà две группы

— получàющих и не получàющих лекàрственную терàпию. Çàтем они были подрàзделены нà подгруппы, где соответственно проводилàсь интенсивнàя или минимàльнàя социотерàпия [21]. Ïосле 6-месячного периодà

нàибольшее улучшение нàблюдàлось в двух группàх, которые получàли медикàментозные нàзнàчения (с или без социàльной терàпии). Ñпустя шесть месяцев проявилàсь тенденция к более быстрому улучшению в группе больных, получàвших лекàрствà плюс интенсивную социàльную терàпию (33%), по срàвнению с больными нà лекàрственной терàпии, но с минимàльным социотерàпевтическим воздействием (23%). Òе, кто получàл интенсивную социотерàпию без лекàрств, спустя 6 месяцев дополнительно в течение полугодà стàли получàть медикàментозные нàзнàчения. Â итоге социотерàпия без лекàрств скорее зàтруднялà достижение улучшения. È дàже при последующем добàвлении медикàментов состояние этих больных никогдà не улучшàлось до тàкой степени, которàя нàблюдàлàсь у больных, изнàчàльно принимàвших лекàрствà плюс социотерàпию (последняя комбинàция не только положительно влиялà нà психотическую симптомàтику, но и способствовàлà скорейшей выписке и àдàптàции больных в обществе).

СПОСОБЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

Ñхемà целенàпрàвленного лечения

Äействие профилàктического лечения, возможно, связàно не с предотврàщением новых эпизодов, à скорее с лечением первых признàков их возникновения и ослàблением возможного дàльнейшего ухудшения. Â этом смысле àльтернàтивным вàриàнтом поддерживàющей терàпии может быть нàзнàчение лекàрств в случàе появления рàнних признàков обострения при условии тщàтельного нàблюдения зà больным. Ê сожàлению, во многих случàях обострение нàчинàется внезàпно и сомнительно, что при тàком остром нàчàле можно остàновить рàзвивàющийся эпизод. Îднàко в некоторых случàях обострению психотической симптомàтики в течение 1—2 недель предшествуют продромàльные симптомы.

Ïри целенàпрàвленном лечении фàрмàкотерàпия зàдействуется только при появлении

184 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

продромàльных явлений зà несколько дней или недель до формировàния кàртины обострения. Ê тàкой неспецифической симптомàтике относятся:

•×резмернàя тревогà, дисфория, эмоционàльнàя лàбильность.

•Ñнижение интересов, уменьшение àктивности, сомнения и рàзочàровàния относительно своих перспектив.

•Óхудшение внимàния, чрезмернàя погруженность в мир собственных предстàвлений,

изменения темпà мышления, появление иллюзорного восприятия.

•Âырàженные, знàчительные отвлечения в речи, эксцентричность в поведении.

•Êошмàрные сновидения.

Ñхемà целенàпрàвленного лечения предполàгàет, что эти симптомы используются кàк повод для возобновления медикàментозной терàпии, что позволяет избежàть постоянного применения àнтипсихотических препàрàтов. Òрудность при этом состоит в том, что предполàгàемый постоянный мониторинг состояния функционàльной системы или оргàнà (в дàнном случàе головного мозгà) — это нàблюдение зàуже рàсстроенным состоянием.

Ñрàвнение àльтернàтивных схем поддерживàющего лечения (постоянного и целенàпрàвленного) приводилось в четырех рàботàх с использовàнием двойного слепого методà. Â рàботе Jolley и соàвт. (1989,1990) сообщàлось, что в контрольной группе при постоянномлеченииобострение возникло у 3 из 25 больных (госпитàлизировàно двое) [22,23]. Íàпротив, в группе целенàпрàвленной терàпии из 24 больных обострение возникло у 12 человек, à госпитàлизировàно было 8. Hertz и соàвт. (1990) проводили срàвнение постоянной и целенàпрàвленной терàпии у более чем 100 больных и обнàружили большее число обострений в последней группе [24]. Îни тàкже стàтистически продемонстрировàли преимуществà методà постоянной терàпии. Â 1991 г. Hertz и соàвт. изучàли новую группу больных и обнàружили, что у 15 из 50 больных, получàвших целенàпрàвленную терàпию, возникло обо-

стрение (12 госпитàлизировàно). Îбострение появилось только у 8 (3 госпитàлизировàно) больных из 51, получàвших постоянную терàпию [25].

 1991 г. Gaebel и соàвт. в своих тезисàх сообщили о проведенном в Ãермàнии мулти-центровом 2-летнем исследовàнии с использовàнием рàндомизировàнного нàзнàчения больным постоянной поддерживàющей терàпии, кризисной терàпии и рàнней интенсивной терàпии [26]. Äля окончàтельного àнàлизà из 364 больных было отобрàно 159. Îбострение рàзвилось у 23% больных при постоянной терàпии, у 63% больных при кризисной терàпии и у 45% при рàнней интенсивной терàпии. Ïри проведении рàнней интенсивной терàпии было использовàно знàчительно большее количество лекàрств, чем при лечении способом кризисной терàпии, которàя являлàсь вàриàнтом целенàпрàвленного лечения с использовàнием низких дозировок àнтипсихотических препàрàтов при появлении продромàльных симптомов. Íàш àнàлиз опубликовàнных дàнных покàзàл существенную стàтистическую рàзницу в результàтàх лечения при среднем уровне чàстоты обострений в 25% у больных при постоянной терàпии и 50% в группàх целенàпрàвленного лечения.

Carpenter и соàвт. (1990) провели àнàлогичное срàвнительное открытое исследовàние [27]. Ñреди 57 больных, которым проводили целенàпрàвленное лечение, обострение возникло в 53% случàев, в группе постоянной терàпии (59 больных) — 36%. Àнàлиз выживàемости в обеих группàх покàзàл, что схемà постоянного лечения былà более эффективной, покàзàтель обострений при этом состàвил 1,6 против 3,18 в случàе целенàпрàвленной терàпии.

Âыборочные дàнные трех опубликовàнных рàбот покàзàли, что в группе постоянной терàпии требовàли госпитàлизàции 23% больных, à при проведении целенàпрàвленной терàпии — 38% (стàтистически знàчимàя рàзницà, среднее квàдрàтическое отклонений рàвно 6,7; df=l; р=0,01). Â общем, все четыре контролировàнных исследовàния покàзàли знàчительно меньшую эффективность целенàпрàвленной терàпии.

Ãлàвà 5. Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов 185

Îдним из àльтернàтивных вàриàнтов поддерживàющего лечения является постоянное применение àнтипсихотического препàрàтà в низких дозировкàх (в/м или перорàльных), которые повышàются только при появлении продромàльных признàков. Íàучные исследовàния покàзывàют, что стàндàртные дозировки более эффективны, чем низкие. Îднàко прежде чем приступàть к новому подходу, врàч должен учесть большое число дополнительных фàкторов.

 нàстоящее время известно 4 исследовàния по оценке взàимоотношения дозировки и клинической реàкции при поддерживàющей терàпии депо препàрàтàми (см. рàзд. "Ïрепàрàты длительного действия" в этой глàве).  большинстве исследовàний зà стàндàртную принимàлàсь дозировкà Ε 25 мг флуфенàзин-декàноàтà, нàзнàчàемого в/м кàждые две недели. Íàиболее низкие дозировки, которые использовàли Êàпе с сотр. (1983), состàвляли 1,25-5 мг препàрàтà [28].  их исследовàнии у 3 из 64 больных, принимàвших стàндàртные дозировки, рàзвилось обострение, тогдà кàк нà низких дозировкàх обострение возникло у 26 из 62 больных. Marder и др. (1987) срàвнивàли использовàние стàндàртных дозировок в 25 мг и низких в 5 мг, но последние при появлении рàнних признàков обострения могли быть увеличены [29]. Ïри использовàнии стàндàртных дозировок обострение возникло у 10 больных, à 21 остàвàлись в блàгополучном состоянии, при низких дозировкàх - 22 и 13 соответственно. Ïри появлении рàнних признàков обострения во второй группе дозировки увеличивàлись, что в результàте приводило к исчезновению рàзличий в покàзàтелях обеих групп. Hogarty и др. (1988) проводили срàвнение между дозировкой в 25 мг и 3,8 мг в среднем. Îни обнàружили стàтистически недостоверную рàзницу между двумя группàми [30].  первой группе обострения возникли у 6 больных и 19 остàвàлись вне обострения.  группе, где использовàлись низкие дозировки, обострение нàблюдàлось у 9 больных, без обострения продолжàл лечение 21 больной.

Johnson и др. (1987) использовàли в подобной рàботе флупентиксол-декàноàт с низкими дозировкàми, примерно эквивàлентными использовàнным в исследовàниях Hogarty и Marder [31]. Çà 18месячный период в группе из 31 больного, принимàвших стàндàртные дозировки, обострение возникло у 4 больных, à среди 28 больных, получàвших половинные дозировки, обострение перенесли 12. Davis и др. оценивàли число обострений зà 6- месячный период в группàх больных, получàвших ежемесячно гà-лоперидол-декàноàт в дозировкàх 25, 50,100 и 200 мг [32]. Íàименьшее число обострений было отмечено в группе больных, получàвших ежемесячно дозировку в 200 мг. Îбобщенный àнàлиз всех рàбот покàзывàет увеличение числà обострений по мере использовàния меньших дозировок с вероятным существовàнием пороговой, минимàльно эффективной терàпевтической дозировки, которàя, по-видимому, несколько выше нàименьшей из использовàнных в этих рàботàхдозировок.

Ïри нàзнàчении больным дозировки, несколько меньшей, чем стàндàртнàя, уровень обострений увеличивàется незнàчительно, но при этом существенно уменьшàется чàстотà осложнений. Ïри дàльнейшем снижении дозировки уровень обострений резко повышàется. Ñложность зàключàется еще и в том, что необходимые дозировки у рàзличных больных могут отличàться друг от другà. Åдинственным компромиссным решением вышеизложенной проблемы для прàктического врàчà является путь проб и ошибок. Â некоторых рàботàх покàзàно, что при использовàнии дозировок, меньших, чем стàндàртные, но при этом достàточно высоких, появление признàков обострения легко купируется àмбулàторно незнàчительным увеличением дозы. Ïри появлении рàнних признàков обострения в дополнение к депо препàрàтàм можно использовàть перорàльные формы, тàк кàк фàрмàкокинетикà препàрàтов длительного действия предполàгàет достижение устойчивой концентрàции веществà в течение месяцев (см. тàкже рàзд. "Ôàрмàкокинетикà/ Êонцентрàция препàрàтà в плàзме крови" ниже в этой глàве). Ïерорàльные формы позволяют

186 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

достичь этого состояния концентрàции лекàр-

выше у больных, получàвших обà типà психо-

ствà зà несколько дней. Â большинстве слу-

тропных препàрàтов (р=0,020, метод Ôишерà),

чàев во избежàние вырàженных осложне-

но при этом покàзàтели подшкàл психотической

ний мы рекомендуем лечение больных с

симптомàтики и побочных эффектов не

использовàнием

минимàльно

эффектив-

рàзличàлись. Siris и др. (1990) провели

ных дозировок, дàже если это слегкà повы-

кàтàм-нестическое

исследовàние

группы

шàет вероятность обострения. Ïодобнàя

больных, получàвших до этого лечение

тàктикà лечения чàще всего не требует гос-

àнтидепрессàнтàми

с

последующим

питàлизàции и не ведет к существенному

поддерживàющим

лечением

флуфенàзин-

ухудшению социàльных функций больного.

декàноàтом,

бензтропином и

дополнительно

 зàключение хотелось бы подчеркнуть, что

имипрàмином [34]. Ïосле шести месяцев чàсть

при выборе схемы лечения, врàч должен

из них вместо имипрàминà стàлà получàть

учитывàть несколько фàкторов, включàя:

плàцебо, à остàльные продолжàли принимàть

• Ïроблему формировàния дисфортеского

ре-

прежние

нàзнàчения до

одного

годà.

Äепрессивное состояние вскоре возобновилось у

àгировàния кàк вàриàнтà осложнения меди-

всех шести больных, переведенных нà плàцебо, и

кàментозного лечения.

только удвухиз восьми больных, продолжàвших

• Îбострения àмбулàторного уровня.

принимàть

имипрàмин

(р=0,009).

•

Âероятность

возникновения

тяжелых обо-

Îбострившуюся депрессивную

симптомàтику

стрений.

•

поздней

удàлось купировàть после возобновления приемà

Îтдàленный

риск формировàния

àнтидепрессàнтà. Johnson (1981)

нàблюдàл

дискинезии.

50 больных шизофренией в ремиссии, которым в

• Âероятность суицидàльной попытки при воз-

течение

пяти

недель

нàзнàчàлись плàцебо или

никновении обострения.

нортриптилин

[35]. Â

группе плàцебо

депрес-

•

Âероятность

соблюдения

больным

рекомен-

сивнàя симптомàтикà не нàблюдàлàсь только в

довàнного терàпевтического

режимà

при

8% случàев, à среди больных, принимàвших àнти-

перорàльном приеме в срàвнении с пàренте-

депрессàнт — в 28%. Prusoff и др. (1979)

рàльным нàзнàчением депо препàрàтов.

нàблюдàли

40

àмбулàторных

больных

шизофренией

с сопутствующей депрессивной

Îсложнения

симптомàтикой, которым в дополнение к

Ïостпсихотическàя депрессия

поддерживàющей

терàпии

перфенàзином

нàзнàчàлся àмитрипти-лин или плàцебо [36]. Â

Íеобходимо рàзличàть больных с вырàженной

целом влияние нà депрессивную симптомàтику

негàтивной симптомàтикой и безремиссион-

было незнàчительным, но при этом возникло

ным (или с чàстичной внутрибольничной ре-

впечàтление,

что

ухудшилàсь

психотическàя

миссией) течением от больных, у которых в со-

симптомàтикà.

стоянии ремиссии возникàет депрессивное

 зàключение можно говорить о ку-

состояние. Siris и др. (1987) отобрàли для

пировàнии

депрессивных

включений с

исследовàния

больных

шизофренией,

у

помощью

дополнительной

àнтидепрес-

которых

после

зàвершения

психотического

сивной терàпии, но этà схемà мàлоэффек-

эпизодà

рàзвилось

депрессивное

рàсстройство,

тивнà для больных с негàтивными симп-

потребовàвшее

дàльнейшего

лечения

томàми, сформировàвшимися в результàте

àнтидепрессàнтàми [33]. Â двойном слепом

длительного течения болезни.

исследовàнии 33 больным нà фоне

Ñверхчувствительные

поддерживàющей

терàпии

àнти-

психотическими

средствàми

дополнительно

психотические состояния

рàндомизировàно нàзнàчàлись àнтидепрессàнты

Ñверхчувствительные (к отмене терàпии) пси-

или плàцебо. Ñоглàсно общим покàзàтелям

хозы описывàются кàк мгновенное возобновле-

подшкàл депрессии результàты терàпии были

ние психотической симптомàтики при отмене

долгосрочного нейролептического лечения.