3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 131

рофлоры кишечника. Многие ПФ содержат симетикон или диметикон, которые уменьшают поверхностное натяжение пузырьков газа, вследствие чего они распадаются и поглощаются стенками желудка или кишечника.

ПФ растительного происхождения содержат папаин или грибковую амилазу, протеазу, липазу (пепфиз, ораза). Папаин и протеазы гидролизируют белки, грибковая амилаза – углеводы, липаза, соответственно, – жиры. Данная группа является препаратами выбора для тех, кто по религиозным или каким-либо другим причинам отказывается от приема ферментов животного происхождения.

Также существуют небольшие группы комбинированных ПФ растительного происхождения в сочетании с панкреатином, витаминами (вобэнзим) и дисахаридазы (тилактаза).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз, синдром Золлингера-Эллисона, кисты или опухоли поджелудочной железы, врожденная гипоплазия поджелудочной железы, хронический энтерит и др.);

хронические воспалительно-дистрофические заболевания желудка и кишечника с недостаточной секреторной и переваривающей их способностью;

заболевания печени и желчных путей (хронический холецистит, дисфункции желчного пузыря и (или) сфинктера Одди, холестатические болезни печени и др.);

состояния после оперативных вмешательств или лучевой терапии органов желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением переваривания пищи, метеоризмом, диареей (в составе комбинированной терапии);

для улучшения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случаях погрешностей в питании;

нарушение жевательной функции;

вынужденная длительная иммобилизация;

малоподвижный образ жизни;

подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованиям органов брюшной полости;

Наиболее часто ПФ используются в терапевтической (гастроэнтерологической) практике. Терапию ПФ необходимо проводить дифференцированно с учетом механизма развития заболевания, лежащего в основе нарушения пищеварения.

Выделяют два аспекта действия ПФ: первичный – гидролиз пищевых компонентов; вторичный – уменьшение абдоминального болевого синдрома и диспептических проявлений. Первичный аспект действия ПФ является основанием для их назначения по поздним показаниям, то есть в качестве заместительной терапии при внеш-

132 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

несекреторной недостаточности поджелудочной железы. Вторичный аспект позволяет использовать эти средства по ранним показаниям – для уменьшения болевого и диспептического синдромов при хроническом панкреатите.

Эффективность ПФ в отношении купирования болевого синдрома и диспепсии объясняется тем, что ферменты, входящие в препараты, как впрочем, и собственные панкреатические ферменты, разрушают секретирующиеся в просвет двенадцатиперстной кишки регуляторные белки – рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина. В результате снижаются продукция и высвобождение соответствующих гормонов, а, следовательно, по механизму обратной связи тормозится секреция поджелудочной железы. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшаются его ишемия, напряжение капсулы, в результате чего подавляется болевой синдром. Основную роль в реализации механизма обратной связи играют протеазы.

В клинической практике выбор и дозировка ПФ определяются следующими ос-

новными факторами:

–Составом и количеством активных пищеварительных ферментов, обеспечивающих расщепление нутриентов.

–Формой выпуска препарата:

обеспечивающей устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты;

обеспечивающей быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке;

обеспечивающей высвобождение ферментов при рН 5,0–7,0.

–Нетоксичностью.

–Хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакцій.

–Длительным сроком хранения.

При выборе средства учитывают характер нарушения стула пациентов: большие дозы липазы могут крепить, а желчегонные компоненты – слабить. Комбинации ферментов с желчными кислотами усугубляют явления рефлюкса. Препараты, содержащие желчь, противопоказаны при гепатитах, циррозах печени, выраженном обострении хронического панкреатита, эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки пищеварительного канала.

ПФ при хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы назначают на длительное время, часто пожизненно. Дозы их могут быть снижены при соблюдении строгой диеты с ограничением жира и белка и должны увеличиваться при расширении диеты.

ПФ применяют в начале и во время приема пищи. Доза препарата зависит от степени недостаточности функции поджелудочной железы. Активность ПФ оценивают по активности липазы в стандартных международных единицах, принятых Международной Федерацией фармацевтики (Federation International Pharmaceutical

Частная терапевтическая фармакология 133

Unit) – ЕД FIP. Для обспечения нормального процесса пищеварения необходимо в двенадцатиперстной кишке достичь содержания ферментов, составляющего 10–20 % от выделяющихся при максимальной стимуляции поджелудочной железы у здоровых лиц. Соответствующая суточная доза, которую назначают взрослым, равняется 150 000 ЕД FIP. При полной недостаточности поджелудочной железы необходимо замещение общей суточной потребности в липазе, как правило, до 400 000 ЕД в день. Не рекомендуется превышать ежедневную дозу ферментов в 15–20 тысяч ЕД FIP липазы на 1 кг массы тела. Прием капсул следует разделять в течение дня, проглатывать целиком, запивая большим количеством нещелочной жидкости (например, фруктовыми соками). Эффективность препаратов оценивают по копрограмме. При длительном применении необходимо назначать препараты железа.

Побочное действие

Побочные эффекты при применении ПФ встречаются крайне редко (менее 1 %) и чаще всего носят дозозависимый характер.

Наиболее важные побочные эффекты ПФ:

–Диарея.

–Запор.

–Тошнота.

–Аллергические реакции (чиханье, крапивница, бронхоспазм).

–Ощущения дискомфорта в области желудка.

–Острый панкреатит.

–Гиперурикемия и гиперурикозурия (при использовании высоких доз).

–Болевые ощущения в полости рта и анального отверстия (чаще у детей).

У больных муковисцидозом, длительно использующих высокие дозы ПФ, возможно развитие интерстициального фиброза. При целиакии на фоне атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в крови больных резко меняется обмен пуриновых оснований с накоплением высоких концентраций мочевой кислоты и увеличением ее экскреции. С осторожностью ПФ применяют у больных подагрой.

Противопоказания

–Острый панкреатит.

–Обострение хронического панкреатита.

–Механическая желтуха.

–Кишечная непроходимость.

–Повышенная чувствительность к препаратам.

134 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

ПФ совместимы с большинством лекарственных средств, используемых в клинической практике.

Антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ПФ.

Частная терапевтическая фармакология 135

А10. АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

А10А. ИНСУЛИН И ЕГО АНАЛОГИ

Историческая справка

Инсулин был открыт в конце 1921 г. канадским хирургом Фредериком Г. Бантингом и его ассистентом Чарльзом Г. Бестом в лаборатории физиологии профессора Джона Дж. Р. Маклеода в университете Торонто. Ими был выделен экстракт из поджелудочной железы (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом. В 1921 г. на ежегодной встрече Американского Физиологического Общества Ф. Бантинг впервые доложил об успешном выделении инсулина из панкреатического. В январе 1922 г. Ф. Бантинг и Ч. Бест ввели экстракт поджелудочной железы первому пациенту (14-летнему подростку), страдающему сахарным диабетом (СД). В том же 1922 г. Ф. Бантинг и Ч. Бест совместно с Коллипом, Флетчером и Кемпбеллом опубликовали первую работу по использованию инсулина. На основе этих данных в июне 1923 года инсулиновый комитет университета Торонто объявил о том, что разработано безопасное и эффективное средство для лечения СД, пригодное для производства в больших объемах. В этом же 1923 г. Ф. Бантингу и Д. Маклеоду была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо получили инсулин в кристаллическом виде. В начале 1950-х годов Фредериком Сангером была полностью расшифрована аминокислотная последовательность инсулина, за что в 1958 г. ему присуждена Нобелевская премия. В 1963 г. синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA (Food and Drug Administration) в 1982 г. Аналог инсулина ультра-

короткого действия (инсулин лиспро) одобрен этой же организацией в 1996 г.

Классификации инсулинов

АТС классификация

А: Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм А10 Антидиабетические препараты

А10А Инсулин и его аналоги А10АВ Инсулины и аналоги для инъекций, быстрого действия А10АВ01 Инсулин человеческий А10АВ04 Инсулин лиспро А10АВ05 Инсулин аспарагин А10АВ06 Инсулин глулизин

А10АD Комбинации инсулинов короткой и средней продолжительности действия для инъекций

136 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

A10AD01 Инсулин (человеческий)

A10AE Инсулины и аналоги для инъекций, длительного действия

A10AE04 Инсулин гларгин

A10A E05 Инсулин детемир

Классификация по источникам получения

–Инсулины животного происхождения.

–Препараты инсулина человека полусинтетические (полученные методом ферментативной трансформации свиного инсулина).

–Препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные).

Классификация по происхождению

–Бычий.

–Свиной.

–Человеческий.

–Аналоги человеческого инсулина.

Классификация по продолжительности действия

–Инсулины короткого действия (пищевые).

–Короткий инсулин (регулятор, растворимый).

–Ультракороткий инсулин (аналоговый, соответствует человеческому).

–Пролонгированные инсулины (базальные).

–Инсулин средней продолжительности действия.

–Инсулин длительного действия.

–Инсулины комбинированного действия (бифазные).

Фармакокинетика

Препараты инсулина вводятся подкожно или внутримышечно. Внутривенная инфузия инсулинов короткого действия (ИКД) осуществляется только в экстренных случаях (диабетическая кома или прекоматозное состояние). Инсулины пролонгированного действия (ИПД), выпускаемые в виде суспензий, вводятся только п/к или в/м. Наиболее распространенным является п/к путь введения. Местом введения инсулина обычно являются область живота, плечо, подлопаточная область, ягодицы, бедро. Тип вводимого инсулина, доза, температура препарата, место введения, кровоток и мышечная активность данного участка тела являются факторами, определяющими скорость всасывания инсулина в кровь. Поскольку кровоток в жировой клетчатке передней брюшной стенки наибольший, именно там происходит наиболее интенсивное всасывание инсулина, медленнее всасывание происходит при введении инсулина в плечо и бедро, еще более медленно – в ягодичную и подлопаточную области. Низкая температура вводимого инсулина снижает его всасываемость, поэтому флакон с инсулином лучше хранить вне холодильника в темном месте.

Частная терапевтическая фармакология 137

Всасываясь из места введения в кровь или поступая туда непосредственно, 10– 25 % инсулина связывается с альфа- и бета-глобулинами. Метаболизм инсулина происходит в печени и почках. При первом же прохождении его через печень, 50–60 % инсулина разрушается под действием фермента инсулиназы, небольшая часть неразрушившегося гормона поступает в кровоток, где связывается с белками и циркулирует в связанном состоянии. Другие 40–50 % инсулина метаболизируются в почках (что нужно учитывать у людей с почечной недостаточностью). Незначительное количество инсулина метаболизируется в мышечной и жировой ткани, а также в плаценте. T1/2 инсулина после п/к его введения – около 40 мин., в то время как T1/2 циркулирующего в крови эндогенного инсулина – 4 мин.

Уже через 10 мин. после п/к введения инсулина отмечается значительный подъем его концентрации в сыворотке. Примерно через 50–60 мин. достигается плато биодоступности инсулина, а снижение уровня циркулирующего инсулина до исходных величин занимает несколько часов, в то время как снижение уровня эндогенного инсулина до базального уровня происходит за несколько минут.

Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза или хроматографии на бумаге). За одну международную единицу (МЕ) или единицу действия (ЕД) принимают активность 42 мкг чистого вещества. Выведение из организма осуществляется почками (60 %) и печенью (40 %); менее 1,5 % выводится в неизмененном виде с мочой.

Фармакодинамика

Инсулин является гормоном белковой природы. Вырабатывается в специфических β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Предшественником инсулина является пре-проинсулин – белок-предшественник, состоящий из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану эндоплазматического ретикулума от пре-проинсулина отщепляется сигнальный пептид и образуется проинсулин. Далее в аппатрате Гольджи длинная цепь проинсулина размещается в гранулы, гидролизируется с отщеплением четырех аминокислотных остатков. В результате образуется инсулин и С-концевой пептид, физиологическое значение которого до настоящего времени не выяснено.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей – А и В. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В – 30 аминокислотных остатков. Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик находится внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина составляет около 5750 дальтон.

138 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Действие инсулина блокирует ряд гормонов, выделяющихся при стрессе или усилении катаболических процессов: кортизола, катехоламинов, глюкагона и соматотропного гормона (СТГ) (с этим связано появление «стрессовой гипергликемии»).

Механизм действия инсулина опосредован через специфические рецепторы, находящиеся на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецептор- ного комплекса. Количество этих рецепторов широко варьируется в зависимости от степени толерантности органа к инсулину. В клетках высокочувствительных к инсулину тканей и органов (мышцы, печень, жировая ткань) количество рецепторов достигает 300 тыс. на одной клетке, на толерантных к инсулину клетках (эритроцитах) количество рецепторов в тысячи раз меньше (до 40 рецепторов). Период жизни рецептора составляет 7–12 ч. Образуя инсулин-рецепторный комплекс, инсулин проникает внутрь клетки и влияет на процессы фосфорилирования клеточных белков (в т. ч. белков – субстратов рецептора инсулина (Insulin receptor substrate) IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4), а также запускает ряд внутриклеточных реакций, приводящих к поступлению внутрь клетки глюкозы.

Препараты инсулина широко варьируются по продолжительности действия в зависимости от вида инсулина (табл. 1).

Таблица 1

Классификация инсулинов по продолжительности действия

	Вид инсулина	Начало действия	Пик действия	Длительность
				действия
	Инсулины ультра-	15 мин.	2 часа	4 часа
	короткого действия
	Инсулины короткого	30 мин.	2 часа	6 часов
	действия
	Инсулины средней
	продолжительности	1–2 часа	6–8 часов	10–12 часов
	действия
	Инсулины длительного	4–8 часа	8–18 часов	20–30 часов
	действия

Основное влияние в организме инсулин оказывает на печень, жировую и мышечную ткань, хотя, как было отмечено выше, рецепторы к инсулину находятся практически на всех клетках. Эндогенный инсулин – главный регулятор углеводного обмена, экзогенный – сахароснижающее средство. Подавляя гликогенолиз (расщепление гликогена с образованием глюкозы) и глюконеогенез (синтез глюкозы из неуглеводных источников), он оказывает гипогликемическое действие. Инсулин способствует прохождению глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, в печени способствует превращению глюкозы в гликоген. Участвуя в метаболизме белков, инсулин уменьшает образование кетокислот, способствует прохождению аминокислот внутрь клетки. Инсулин оказывает влияние на выработку различных ферментов в организме (пируват-дегидрогеназа, гексокиназа). Влияя на жировой обмен, ин-

Частная терапевтическая фармакология 139

сулин способствует снижению кетоновых тел в организме, стимулирует синтез и эстерификацию жирных кислот (до триглицеридов), угнетает липолиз.

Показания и принципы использования инсулина в терапевтической клинике

Основные показания

–Сахарный диабет I типа.

–Сахарный диабет II типа:

при неэффективности пероральных сахароснижающих препаратов с уровнем гликемии более 15 ммоль/л;

в предоперационном периоде;

при тяжелой сопутствующей патологии;

при декомпенсации СД, в т. ч. при лактацидемической или гиперосмолярной коме);

при быстром прогрессировании осложнений диабета (ретинопатии, полинейропатии, хронической почечной недостаточности (ХПН) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин.).

–Компонент терапии кахексии, фурункулеза, цирроза печени, тиреотоксикоза.

–Некоторые психические заболевания.

–Компонент поляризующей смеси.

–СД беременных, период лактации.

Особенности применения

При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и

втечение суток, а также уровнем суточной глюкозурии. Окончательный подбор дозы проводится на основании общего состояния пациента, под контролем уровня гликемии и глюкозурии. Доза ИКД устанавливается индивидуально. При первоначальном назначении инсулина доза подбирается из расчета 0,5 ЕД на 1 кг массы тела пациента

всутки; в период «медового месяца» (ремиссия после манифестации СД) – 0,4 ЕД/кг

всутки, а при неудовлетворительной компенсации СД суточная доза до 0,7-0,8 ЕД/кг. В пубертатный и период беременности суточная доза может достигать 1 ЕД/кг, что связано с более активным обменом углеводов в этот период. Также необходимо помнить, что чувствительность больных к инсулину различается, поэтому при первоначальном его назначении следует использовать наименьшую эффективную дозу.

ИКД вводят п/к за 10–30 мин. до еды. При введении препарата п/к необходимо соблюдать осторожность, чтобы не попасть в кровеносный сосуд, глубина укола не должна превышать 8 мм. Место инъекции каждый раз меняют и после введения препарата не массируют. Для полного введения препарата в подкожную клетчатку, иглу следует оставить под кожей на несколько секунд.

140 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ИПД, имея рН близкий к тканевому, практически не разрушается после введения, сохраняя 100 % активность. При переходе с терапии ИКД на ИПД, суточная потребность в инсулине покрывается на 1/3–1/4 ИКД и на 2/3–3/4 – ИПД.

Для расчета дозы инсулина по уровню гликемии применяется метод П. Форша: при гликемии свыше 8,33 ммоль/л на каждые последующие 0,22 ммоль/л вводить 1 ЕД ИКД каждые 6–8 ч.

Существует множество схем инсулинотерапии, однако общие для всех схем правила:

–доза ИКД в одной инъекции не более 12 ЕД;

–дневная доза не должна меняться более чем на 4 ЕД/сут.;

–суточная доза не должна меняться более чем на 6–8 ЕД/сут.;

–суммарная доза комбинированной инъекции не более 70–80 ЕД;

–соотношение дневной и ночной дозы 2:1 – 3:1;

–коррекция суточной дозы производится по уровню гликемии и глюкозурии.

Схемы инсулинотерапии СД I типа

–Режим дробного введения: малые дозы ИКД, вычисленные по методу Форша, вводятся каждые 2–4 ч. п/к. Этот метод наиболее приемлем при впервые выявленном СД или при декомпенсации СД, когда потребность больного в инсулине не определена или лабильна.

–Базис – болюсный метод 2+2: два раза в сутки вводят ИКД и два раза – ИПД: суточную дозу вычисляют по правилу «1/3»: суммарная утренняя доза равна 1/3 суточной дозы; доза ИКД равна 1/3 утренней или вечерней дозы (напр., суточная доза ИКД равна 1/3 от утренних доз суммы ИКД и ИПД). При такой схеме инсулинотерапии необходимо соблюдать диету с учетом суточного калоража пищи из расчета: на завтрак – 30 % от общего суточного калоража (ОСК); 1-й обед – 10 % ОСК; 2-й обед – 10 % ОСК; полдник – 10 % ОСК; ужин – 20 % ОСК; перед сном – 5 % ОСК.

–Базис – болюсный метод 3+2: перед завтраком, обедом и ужином вводится ИКД; ИПД действия вводится перед завтраком и ужином.

–Базис – болюсный метод 4+1: ИКД вводится 4 раза в сутки: перед завтраком, обедом, полдником и ужином (расчет дозы по уровню гликемии), ИПД – пе-

ред сном, соотношение доз 3,5:2,5:3:1.

Уровень гликемии проверяют перед каждым приемом пищи и введением инсулина, для более тщательного контроля подобранной дозы инсулина уровень гликемии целесообразно проверять и через 1–1,5 ч. после еды.

Начальная доза инсулина у взрослых пациентов обычно составляет от 8 до 24 ЕД/сут. У детей доза в начале инсулинотерапии составляет менее 8 ЕД/сут. Однако эти цифры могут широко варьировать в зависимости от чувствительности пациен-