3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 31

1.4.4. ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Притом, что конкретные лекарственные препараты предназначаются для лечения ограниченного числа состояний (заболеваний или синдромов), ниодин из них не обладает абсолютной избирательностью и может помимо ожидаемого положительного действия оказывать нежелательные побочные реакции.

Чем выше избирательность действия лекарственного препарата, тем он лучше, и наоборот. Избирательность зависит от дозы лекарственного препарата и, начиная с некоторой величины, с ее повышением падает.

В избирательности и, значит, безопасности применения лекарственного препарата ориентируются на широту его терапевтического действия.

За меру широты терапевтического действия лекарственного препарата используется терапевтический индекс, который определяется как соотношение его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты и оказывающих терапевтическое действие. На практике за терапевтический индекс принимается отношение доз лекарственного препарата, при которых, соответственно, вызываются нежелательное и терапевтическое действие.

Один лекарственный препарат может иметь несколько терапевтических индексов соответственно оцениваемым и используемым его терапевтическим эффектам (клиническим назначениям).

Принимая во внимание существование в полуляции лиц с повышенной чувствительностью к лекарственному препарату, для предупреждения его токсического действия необходимо не только учитывать особенности организма пациента, но и когда лекарственный препарат нельзя заменить другим, назначать его в возможно низких терапевтических дозах.

1.4.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА В КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОГЕНЕТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Индивидуальность реакций на один и тот же лекарственный препарат определяется генетическими факторами, детерминирующими конституцию, метаболические пути, иммунитет, физиологические и, даже, психические особенности человека.

Осознание генетической природы чувствительности организма к лекарственным препаратам послужило становлению и развитию целого направления клинической фармакологии – клинической фармакогенетики. Термин этот предложен Фогелем еще в 1959 г. Именно на клиническую фармакогенетику положены задачи разработки методов диагностики, лечения и профилактики неадекватных реакций организма на действие лекарственных препаратов, в том числе, что касается лекарственной безопасности.

32 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Ключевая роль ферментов и ферментных систем в метаболических путях, генный контроль синтеза ферментов и метаболических путей, и, как следствие, детерминированные мутациями генов нарушения структуры и свойств ферментов и метаболических путей, объединяемых понятиями ферментопатий и нарушений обмена веществ, объясняют генетическую природу неадекватных реакций человека и на лекарственных препаратов.

В соответствии с генетически детерминированными особенностями ферментов, ферментных систем и метаболических путей в целом выделяют быстрый, промежуточный и медленный типы метаболизма лекарственных средств. Так, метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) определяется вариабельностью гена CYP2C19 – одного из основных окислителей изоформа цитохрома Р450. Большинство европейцев – «быстрые метаболизаторы» (мутация в гене CYP2C19 отсутствует) и «промежуточные метаболизаторы» (мутация в одном аллелей гена CYP2C19). Меньшинство метаболизаторов – «медленные метаболизаторы» (мутация в обоих аллелях гена CYP2C19).

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двухкратно более высокими концентрацией и периодом полувыведения ИПП в крови. Отсюда вытекает более высокая вероятность неблагоприятных реакций лекарственных препаратов у медленных метаболизаторов, и этому фактору необходимо уделять первостепенное внимание.

Выделяемые ферментопатии и нарушения обмена веществ, частично представляемые ниже, в своем большинстве и представлены генетически детерминированными «медленными метаболизаторами».

Атипичная псевдохолинэстераза – наследуемое по рецессивному признаку детерминированное мутациями одного или нескольких генов изменение аминокислотного состава фермента со снижением его активности. У лиц с атипичной псевдохолинэстеразой на введение миорелаксанта сукцинилхолина может развиваться длительное апноэ, которое удается купировать лишь вунтривенным введением свежей донорской крови с нормальной активностью фермента, либо же внутривенным введением растворов псевдохолинэстеразы псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проявляется массивным разрушением эритроцитов с гемолитическими кризами после приема некоторых лекарственных препаратов, как противомалярийного препарата примахина, а также употребления в пищу некоторых продуктов (конские бобы, крыжовник, красна смородина).

Недостаточность ацетилтрансферазы, как один из генетических вариантов медленных метаболизаторов, проявляется плохой переносимостью препаратов гидразида изоникотиновой кислоты, используемых в лечении туберкулеза, а также, возможно, сульфадимезина, гидралазина и празозина.

Общая терапевтическая фармакология 33

Недостаточность каталазы передается по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в наиболее тяжелом случае (акаталазии) развитием рецидивирующих изъязвлений десен, альвеолярной гангреной, атрофией десен, выпадением зубов. В особо редких случаях гангрена распространяется на мягкие ткани и кости челюстей. Один из признаков недостаточности каталазы, не считая лабораторных данных, – отсутствие образования пузырьков кислорода при обработке раны раствором перекиси водорода с изменением цвета крови в коричнево-черный цвет. Лица с недостаточностбю каталазы отличаются высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Специфическое лечение отсутствует, в лечении воспалительных очагов используются противомикробные средства.

Врожденная метгемоглобинемия развивается при наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы и проявляется повышенной чувствительностью к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При развитии метгемоглобинемии внутривенно вводится метиленовый синий в дозе 1–2 мг/кг и назначаются препараты аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 г.

Порфирии развиваются вследствие генетически детерминированного повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты. Проявляются как увелением активности последней в крови, так и усиленным выделением порфобилиногена с мочой. Провоцируются барбитуратами, сульфаниламидами, эстрогенами, гризеофульвином, некоторыми транквилизирующими и противосудорожными препаратами.

Наследственные негемолитические желтухи имеют следствием нарушения биотрансформации ряда лекарственных препаратов (кортизон, хлормицетин), не превращающихся в глюкурониды и кумулирующихся в организме, что на практике требует использования их в низких дозах. Фенобарбитал, зиксорин, др. через повышение активности глюкуронилтрансферазы используются в их лечении.

Беременность и лактация

Втрети случаев плод реагирует на прием лекарственных препаратов беременной, то же касается новорожденных в период грудного вскармливания.

Впериод беременности результатом приема лекарственного препарата может быть токсическое действие, результат которого – выкидыши, смерть плода и новорожденного, недо- и переношенность, внутриутробная гипотрофия, пороки развития, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, нарушения дыхания и кровообращения, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, нарушение функций щитовидной железы, надпочечников, опухолевые процессы, др.

Токсическое действие лекарственных препаратов четко связано с возрастом плода. На первой неделе беременности наиболее часто наблюдается гибель зародыша и

беременность прерывается. Конец первой недели, когда чувствительность зародыша к лекарственным препаратам особенно высока, получил название первого критического периода.

34 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

На протяжении трех-четырех месяцев после имплантации зародыша основным в эмбриогенезе является органогенез. В нем наиболее чувствительными являются третья-восьмая недели, названные вторым критическим периодом, когда лекарственные препараты могут оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, соответственно, с формированием пороков развития и/или гибелью плода. Поражаются органы, которые находятся на этапе дифференциации. Разные препараты показывают разное (специфическое) тератогенное действие.

Воставшийся промежуток времени, вплоть до рождения плода, начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. В нем обычно не наблюдается эмбриотоксического и тератогенного действия, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия. Восемнаядцатая-вадцатая недели, когда происходит интенсивное разитие мозга, гемопоэза и эндокриногенеза, получила название

третьего критического периода.

Необходимо учитывать, что при определенных условиях любой лекарственный препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и поэтому принятие решения на его назначение у беременной должны быть четко обосновано.

Категории лекарственных препаратов по степени тератогенности (США)

А с невыявленным тератогенным действием в клинике и эксперименте (риск тератогенного действия никогда ни для какого лекарственного препарата не исключается),

Вс отсутствовавшей тератогенностью в эксперименте, клинические данные в отношении тератогенности отсутствуют,

С оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, адекватные клинические данные отсутствуют,

D оказывающие тератогенное действие, но необходимость назначения превышает потенциальный риск поражения плода, используются по жизненным показаниям, женщина информируется о возможных последствиях для плода,

Х с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике, при беременности противопоказаны.

Пожилой и старческий возраст

В пожилом и старческом возрасте происходит инволюция организма, замедляются метаболические пути, нарушаются функции всех без исключения органов и систем, в первую очередь, сердечной нервной, мочевыделительной, пищеварительной, др., накапливаются болезни, понижается общий уровень здоровья, резко возрастает риск фатальных нарушений. Как следствие, замедляется метаболизм лекарственных препаратов, повышается их кумуляция и возрастает риск побочных реакций.

Из-за секреторных нарушений и при сердечной недостаточности снижается биодоступность пеорральных лекарственных препаратов. Важное место принадлежит

Общая терапевтическая фармакология 35

связанным с возрастом изменениям (замедление) процессов биотрансформации лекарственных препаратов в печени, и, как следствие, их метаболизм может не просто быть замедленным, но и извращаться с повышением риска побочных реакций.

Так возникают проблемы как недопоступления, так и передозиовки лекарственных препаратов с вытекающими последствиями.

Все это означает настоятельную необходимость индивидуализации терапии у лиц старческого возраста, что касается подбора лекарственных препаратов, их дозировок, частоты приема, схем назначения и т.д.

1.4.6. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные препараты взаимодействуют на уровне рецепторов или медиаторов, при этом их биодоступность не изменяется. Эти взаимодействия называют фармакодинамическими.

Конкуренция за специфические рецепторы

Конкурировать могут агонисты и антагонисты. Результаты конкуренции могут быть как положительными, так и отрицательными. Конкуренция блокаторов со стимуляторами холинергических рецепторов используется при передозировке стимуляторов или отравлении ими, и наоборот. Конкуренция же у пациента с глаукомой опасна для пациента, если только ему будут назначены на фоне стимуляторов блокаторы холинергических рецепторов. С конкуренцией всегда связано снижение фармакодинамического и фармакотерапевтического эффектов лекарственных препаратов, недоучет которых имеет своим следствием недостижение клинического результата.

Изменение чувствительности (сенсибилизация) рецепторов

Этот механизм до конца не ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза приводит к нарушениям ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретиков повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Конкуренция за медиаторы

Те же результаты могут быть получены не из-за конкуренции за специфические рецепторы, но в силу влияния на одни медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на одни медиаторы.

Физиологическое взаимодействие

Лекарственные препараты через влияние на состояние отличных органов и систем, или через влияние на отличные механизмы могут усиливать и ослабевать действие друг друга. Так, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы альдостерона, мочегонные препараты позволяют повысить эффективности терапии сердечной недостаточности.

36 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов на этапе элиминации

Так как большинство лекарственных препаратов слабые электролиты, растворимость которых зависит от степени ионизации, определяемой рН мочи, которую можно изменять, например, через прием бикарбоната натрия (ощелачивание) или аскорбиновой кислоты (закисление), возможно влияние на их элиминацию с мочей.

Другие лекарственные препараты, такие как органические кислоты, попадают из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта, и этим процессом можно также управлять через использование других лекарственных препаратов с тем же (конкурентным) путем элиминации.

Взаимодействие лекарственных препаратов при выведении из организма может приводить к побочным реакциям. Например, фенилбутазон, через подавление выведения оксиацетогексамидина вызывает гипогликемию. Хлорид аммония снижает рН мочи у принимающих сульфадиазин. Образующийся ацетилсульфадиазин осаждается в кислой среде и приводит к поражению почек.

Алкоголь

Алкоголь существенным образом влияет на метаболизм и фармакодинамику лекарственных препаратов, ускоряя процессы биотрансформации и элиминации одних и замедляя других. Одни препараты потенцируют действие алкоголя, другие ослабляют его.

Улиц, страдающих алкоголизмом развиваются серьезные структурные нарушения со стороны печени и других органов, принимающих участие в биотрансформации лекарственных препаратов, в связи с чем побочные реакции могут развиваться при их назначении в обычных фармакотерапевтических дозах.

Курение

Ухронических курильщиков развивается хроническое обструктивное заболевание легких, развиваются серьезные нарушения со стороны артериальных сосудов, прогрессирует атеросклероз, чем создаются условия нарушению биотрасформации лекарственных препаратов.

Общая терапевтическая фармакология 37

1.5.ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

Втерапии имеет значение абсолютно все, сам пациент в целостности его психических и соматических структур, их изменениях в соответствии с заболеванием, социальная среда, и, не менее важное, взаимодействие врача с пациентом.

Приступая к лечению, врач должен оценить, насколько болезнь у его пациента по времени, тяжести его течения, организации системных и местных пато-, саногенетических механизмов отвечает благоприятному варианту и насколько отличается от него, чтобы принять затем правильные решения на объем, качество и последовательность терапевтических вмешательств.

Все же терапевтические мероприятия каждый раз должны соотноситься с состоянием пациента, его изменениями, степенью неоптимальности и/или оптимальности в течении болезни.

Основные принципы, на которых должна основываться терапия, хорошо известны. Они используются если не всегда с полным осознанием, что вообще невозможно, то, по крайней мере, интуитивно.

Впервую очередь врач должен доверять пациенту, природе человека, неисчерпаемости его жизненной энергии, исключительной целесообразности саногенетических механизмов болезни.

Эволюция человека есть еще и разработка с генетическим закреплением механизмов противостояния болезненным факторам, механизмов выведения организма из больного в здоровое состояние. Земские врачи говорили, что врач должен провести больного через болезнь. Не лечить, а именно провести. В этом суть познания природы болезней и философии их лечения.

Прежде чем приступить к лечению, врач должен осознать болезнь у пациента, внутренние силы этой болезни, разобраться, где движущие силы выздоровления.

Болезнь едина в зеркале пато- и саногенетических механизмов. Будучи внутренними проявлениями болезни, ее признаки, если они отвечают ей в пространственновременных координатах (по интенсивности изменений и времени их наступления), точнее соответствуют норме развития болезни (наиболее оптимальное выздоровление при острой болезни, наиболее оптимальный выход в ремиссию при хронической болезни), настолько же саногенетичны, насколько и патогенетичны.

Увидеть признаки болезни еще не означает, что нужно тотчас же воздействовать на них. Здесь должны работать и душа, и рассудительность врача.

Любая болезнь имеет фазовое течение. Соответственно этому существуют свои, строго индивидуализированные и не до конца доступные еще пониманию нормы его развития, приводящие к в случае острых болезней к выздоровлению, а хронических – рецидиву с минимальными структурно-функциональными последствиями.

38 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Цель врача – обеспечение не скорейшего выздоровления пациента или скорейшей ремиссии болезни, а наименьшие для его состояния здоровья последствия переносимой им болезни, как можно меньшая плата за болезнь.

1.5.1. ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Различают этиотропную, патогенетическую, симптоматическую или синдромную, заместительную и профилактическую терапию.

Этиотропная терапия направлена на устранение, если возможно, или снижение влияния причины, патогенетическая – на оптимизацию механизмов, синдромная – на соответствующее изменение клинических синдромов болезни, и заместительная – на замещение или восполнение синтезируемых организмом больного в недостаточном объеме жизненно важных факторов.

Профилактическая терапия направлена на предупреждение болезней. Примерами средств этой терапии являются некоторые противовирусные и дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки, др.

1.5.2. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Современная лекарственная терапия построена на принципах доказательной медицины, когда в ведении пациента приоритет отдается лекарственным средствам с доказанной эффективностью в рандомизированных многоцентровых контролируемых испытаниях с достаточной продолжительностью.

Этими же или подобными им исследованиями обычно доказываются и рекомендуемые дозы и схемы использования лекарственных препаратов.

Рекомендации по медикаментозной терапии формируются специальными комиссиями международных и национальных профессиональных обществ, представленными видными специалистами в соответствующих областях терапии.

Эти принципы имплементируются путем издания методических документов, получивших название guidelines (руководящие принципы). На европейском континенте эти документы создаются европейскими обществами. На их базе национальные общества или ассоциации готовят национальные рекомендации.

Современные рекомендации являются не директивным, но именно рекомендательным документом. Они представляют врачу в обобщенном виде самые последние достижения в диагностике и терапии болезни, но право выбора стратегии и тактики ведения пациента полностью остается за врачом коллегиально с самим пациентом.

Причин тому много, и самая важная среди них, которая сегодня существенным образом трансформирует саму доказательную медицину, состоит в осознании врачебным сословием как исключительной индивидуальности каждого пациента, так и протекания любой болезни или клинического синдрома у него на уровне всего организма, от тонких местных реакций до осознания изменений в собственном «Я».

Общая терапевтическая фармакология 39

В соответствии с принципами доказательной медицины все используемые в ведении пациента лекарственные средства условно классифицируются на три основ-

ных категории:

–основные, с доказанной эффективностью и рекомендуемые в лечении данной болезни (уровень доказательности А);

–дополнительные, с показанной эффективностью и (или) безопасностью в отдельных крупных исследованиях, требующей уточнения (уровень доказательности В);

–вспомогательные, эффективность которых при данной болезни не доказана, и они используются только по определенным клиническим ситуациям (уровень доказательности С).

1.5.3. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ТЕРАПИИ

Врач лечит не болезнь, а тем более не клинический синдром, но самого пациента.

Цель лечения всегда одна и определяется как достижение наилучшего клинического результата с максимально возможным повышением качества и удлинением продолжительности жизни пациента.

Лечение преследует задачи:

–профилактику прогрессирования и возможное обратное развитие болезни;

–устранение или облегчение проявлений (симптомов) болезни;

–замедление структурных (функциональных и морфологических) изменений в заинтересованных системах;

–понижение функционального класса нарушений вовлеченных в болезнь органов и систем;

–стабилизация острых эпизодов декомпенсации;

–улучшение клинического отклика;

–снижение числа госпитализаций, заболеваемости и смертности;

–повышение качества жизни пациента;

–увеличение физической активности пациента;

–улучшение прогноза с продлением жизни пациента;

–уменьшение финансовых потерь на лечение за счет снижения потребности в госпитализациях и комплайнсной рациональной фармакотерапии.

1.5.4.ПОДХОД К ПАЦИЕНТУ

–Сотрудничество с пациентом.

–Сотрудничество со службами и специалистами (социальный сервис, кардиолог, диетолог, психолог, физиотерапевт, фармацевт, гериатрист, медицинская сестра).

40Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Образование пациента и семьи.

–Диета.

–Стиль жизни.

–Наблюдение медицинской сестры (не реже 2 раз по 30 мин.).

–Ведение на дому.

–Амбулаторное ведение (outpatient clinic).

–Оптимизация расходов на лечение – сost effective treatment.

1.5.5. СОТРУДНИЧЕСТВО С ПАЦИЕНТОМ И МИКРООКРУЖЕНИЕМ

Достижение цели и задач лечения невозможно при неустановленном или недостаточном контакте со всем микроокружением, создания вокруг пациента доброжелательной конструктивной ауры.

Необходимо, чтобы врач всесторонне обсуждал с пациентом при каждом визите состояние и изменения в состоянии его здоровья; совместно с пациентом планировал вмешательства, вплоть до выбора конкретных лекарственных препаратов и схем их назначения с учетом всего комплекса фармакотерапевтических, экономических и иных факторов, включая хирургические методы лечения.

В лечебный процесс вовлекается все микроокружение, иначе рекомендации могут оказаться простым добрым пожеланием. Так, в семье могут продолжать готовить продукты с избыточным содержанием соли.

Следует оказывать помощь пациенту и его микроокружению в доступе к информации по особенностям его состояния и существующим на настоящем этапе развития клиники подходам и методам лечения болезни. Желательно предоставлять пациенту обучающий материал.

Важно оказывать содействие пациенту в выборе режима физических нагрузок, организовывать его физическую активность, осуществлять психологическое консультирование, проводить совместно с другими специалистами школы.

Важными являются консультирование по правам пациента на получение медикосоциальной помощи, включая выплату пенсий, пособий и льгот, получение различных видов помощи, правовая помощь.

Нуждающимся должно быть обеспечено социальное обслуживание на дому, трудовое обучение и трудовая занятость, помощь в реадаптации в семье и обществе с адекватными стереотипами поведения.

Пациент является собственником своего здоровья, как бы оно не оценивалось и какие бы перспективы его изменений не были. Он равноправный партнер в лечебном процессе и рассчитывает не на директивные указания, но коллегиальное принятие решений с врачом по каждому своему шагу.

Успех в значительной мере определяется приверженностью пациента к лечению, и она не создается директивными методами.