ГЛАВА 3

ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ

В этом разделе рассматриваются циркадианные ритмы основных гормонов гипофиза и периферических эндокрин­ ных желез у здорового человека в зависимости от возрас­ та, пола, приема пищи и других синхронизирующих фак­ торов.

В процессе индивидуального развития происходит ста­ новление временной организации различных систем и функ­ ций организма. Основная масса имеющихся данных каса­ ется сроков возникновения и динамики отдельных цирка­ дианных ритмов, их синхронизации и параметров (период, фаза, амплитуда) или только одного из них. Наблюдаемые циркадианные ритмы характерны в основном для постнатального периода развития. Возможность же выявления суточных ритмов какой-либо железы очень часто зависит от того, с какой частотой производятся измерения. В боль­ шинстве случаев циркадианный ритм какой-либо функции может быть обнаружен после завершения развития самой

функции, т. е. разные ритмы	появляются в разное	время
и большинство этих ритмов	проходят некоторую	стадию

«созревания». Например, суточные ритмы сна и бодрство­ вания появляются на 2-м месяце после рождения, в то время как ритм кортикостероидов в крови иногда отсут­ ствует до 2-летнего возраста. Возможно, что появление

циркадианных ритмов, в том	числе и гормонов,	у человека
в большей степени зависит	от уровня зрелости	младенца,

чем от его возраста. Например, у недоношенных детей циркадианные ритмы многих функций развиваются после рождения [Hellbrugge Т., 1974]. По мере созревания рит­ ма его амплитуда обычно возрастает.

3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса

В последние годы значительный успех в изучении гипо- таламо-гипофизарных отношений у плода человека был обусловлен широким использованием чувствительного и

3 Зякаа Ni 1604

33

специфического метода радиоиммунологического определе­ ния уровня гормонов в различных биологических жидко­ стях и тканях. Немалая доля успеха в этих исследованиях связана с развитием и использованием метода культиви­ рования клеток гипофиза плодов человека; позволившего

изучать	механизмы секреции тропных гормонов гипофиза
и, что	особенно важно, исследовать влияние гипоталамуса

на функциональную активность гипофиза на самых ранних этапах эмбрионального развития.

Известно, что		гипофиз	развивается из кармана Ратке.
В течение	первых	месяцев	эмбрионального развития	кар­
ман Ратке	подрастает под		воронку и образует с ней	тес­

ные контакты. При этом клетки передней стенки, кармана Ратке начинают пролиферировать, что в последующем при­

водит	к образованию передней (pars anterior) и тубераль-
ной	(pars tuberalis) долей гипофиза, а клетки задней

стенки, расположенные напротив стенки воронки, из кото­ рой будет развиваться нервная доля (pars nervosa), дают начало промежуточной доле (pars intermedia). К концу 3-го месяца беременности в передней доле гипофиза, со­ стоящей из большого количества клеток, оформленных в эпителиальные фолликулы или тяжи, погруженные в ме­ зенхиму, с помощью РИА-методов обнаружены ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, МСГ и СТГ [Кобозева Н. В., Чурки­ на Ю. А., 1986; Kaplan S. et al., 1976]. Тщательное изуче­ ние ткани эмбрионального гипофиза и сыворотки крови эмбрионов показало, что уже на 10—14-й неделе беремен­ ности гипофиз способен не только синтезировать тропные гормоны, но и секретировать их в кровь в количестве, до­ статочном для их выявления.

Одновременно с развитием передней доли гипофиза происходит дифференцировка базального гипоталамуса. Специфические скопления клеток отчетливо выявляются на 8-й неделе беременности. И именно на этот срок с помощью иммунофлюоресцентного метода были впервые выявлены ЛГ-РГ и ТРГ [Kaplan S. et al.., 1976; Paulin С. et al., 1977],. Соматостатин обнаружен на 10-й неделе [Aubert М. et al., 1977], а дофамин, норадреналин, серо­

тонин на	11-й неделе	беременности [Нуурра		М., 1972].
К концу I триместра беременности			происходит	интенсив­
ное развитие кровоснабжения этой			области гипоталамуса,
а также	передней доли	гипофиза и	срединного	возвыше­

ния. Однако капилляры первичного портального сплетения срединного возвышения впервые выявляются лишь на 18—20-й неделе беременности, и, вероятно, этот срок мож­

34

но определить как начало функционирования прямых ги- поталамо-гипофизарных связей в эмбриогенезе.

Нервная доля гипофиза впервые определяется как ло­ кальное утолщение дна диэнцефалона на 6-й неделе бе­ ременности. Разрастаясь, нейроэктодермальная ткань спу­ скается вниз, подрастает к карману Ратке и дает начало стеблю, нервной доле гипофиза и срединному возвыше­ нию. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) и супраоптическое ядро (СОЯ) Переднего гипоталамуса на 3-м месяце бере­ менности хорошо дифференцированы, а аксоны нейроцитов этих ядер проходят вдоль области срединного возвышения в зачаток задней доли гипофиза, которая к этому сроку представляет собой короткое широкое углубление с тол­ стыми стенками и широким просветом, выстланное эпен­ димными клетками. Начальным сроком проявления актив­ ности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, по-видимому, является 12—17-я неделя развития, так как вазопрессин с помощью иммуноцитохимического метода

впервые начинает	выявляться у 12-недельного, а окситоцин
у 14-недельного	плода [Khan-Dawood F. et al., 1984].

К концу II триместра беременности аксоны нейроцитов сформированных СОЯ и ПВЯ транзиторно проходят через срединное возвышение и стебель в нервную долю гипофи­ за. При этом нейросекреторный материал, хорошо окраши­ вающийся альдегид-фуксином, обнаруживается как в клет­ ках ПВЯ и СОЯ, так и в нервной доле гипофиза. Таким образом, есть основания говорить о том, что формирование анатомической связи между передним гипоталамусом и нервной долей гипофиза заканчивается в течение I и II триместров беременности.

Развитие анатомических связей между гипоталамусом и гипофизом завершается к середине беременности. Впол­ не вероятно, что к этому сроку происходит и функцио­ нальное объединение всех звеньев^ в единый гипоталамогипофизарный комплекс, функционирующий по принципу нисходящих влияний ЦНС на гормонопоэз в аденогипофи­ зе. Следовательно, в развитии гипоталамо-гипофизарного комплекса можно условно выделить две фазы (стадии): в течение первой половины беременности их структурное и функциональное развитие является относительно автоном­ ным процессом; с развитием портальной системы капил­ ляров срединного возвышения устанавливается анатомиче­ ская связь и гипоталамические регуляторные механизмы могут принимать непосредственное участие в контроле тропных функций передней доли гипофиза.

3*

35

3.2.Гипофиз — надпочечники

Вгипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-не­ дельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарас­ тает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона

становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно вы­ соких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения.

Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гор­ мона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в кон­ це беременности, а функционировать уже в раннем пост-

натальном периоде [Reiter	Е. et al., 1977]. Это и приводит
к быстрому увеличению	концентрации кортикостероидов

в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свиде­ тельствует высокое содержание гормона в гипофизе в по­ следние недели беременности. Именно в этот период раз­ вития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГфункцию гипофиза, являются необходимым звеном в син­ тезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в

гипофизе очень	низкий	или	не определяется	[Cavallo L.
et al., 1980].	АКТГ	в	крови у детей	в возрасте
Концентрация

1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных разли­ чий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на

уровне,	свойственном взрослому организму [Gennazzani А.
et al.,	1983]. Продукция АКТГ гипофизом существенно

не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона.

Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриоге­ неза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференци­

руется наружная	и внутренняя, или фетальная, зоны.
У новорожденных	фетальная зона составляет около 60%

всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой

36

атрофии, что приводит к значительным изменениям гор­ мональной функции надпочечников. Это прежде всего от­ носится к продукции андрогенов, так как в плодном пе­ риоде именно в фетальной зоне коры надпочечника обра­ зуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфа­ та), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кор­ тизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у 1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубер­

татного	возраста. Не	было	отмечено и	половых различий
в содержании кортизола в			крови [Gennazzani		A. et al.,
1983].	Альдостерон в	крови	эмбриона	впервые	выявляется

с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентра­ ция гормона существенно не меняется. После рождения

содержание	альдостерона в крови прогрессивно нараста­
ет, достигая	уровня, характерного для взрослого человека,

к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте сни­

жается	не	только содержание альдостерона в крови [Heg-
stad R.	et	al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой.

В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболиче­ ского клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967].

Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает об­ наруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что корре­ лирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-днев- ных детей был достоверно выше, чем у детей более стар­ шего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего воз­ раста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом име­ ет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпо­ чечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-лет­ него возраста, сопровождающийся значительным увеличе­ нием в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,

37

1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Выло сде­ лано несколько предположений: а) существует неидентифицированный гипофизарный или парагипофизарный фак­ тор, который избирательно стимулирует секрецию андро­ генов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринадпочечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались

эстрогены	[Warne G. et al., 1978], гонадотропины	[Al­
bright F.,	1947], пролактин [Vermeulen A. et ah,	1977].

Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствитель­ ность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет ме­ сто при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет дей­ ствовать непосредственно как стимулятор секреции андро­ генов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернатив­ ной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочеч­

никовых стероидов	с возрастом [Swerdloff R., Odell W.,
1975; Rich В. et al.,	1981]. Эта гипотеза получила развитие

в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что

экскреция ДГЭА возрастала, особенно	с 7—7,5 до 11 лет.
В период адренархе обнаружены	снижение активности

Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, сла­ бое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит

.угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увели­ чением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гид- роксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении

активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы	и увеличе­
нии активности 17,20-лиазы [Rich В. et al.,	1981]. Следо­

38

вательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чув­ ствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником.

Впервые циркадианный характер секреции кортизола

появляется у	детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J.
et al., 1975;	Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень

17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в воз­ расте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем 17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрос­ лых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, со­ ставляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0 % У доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет.

Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются не­ изменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значи­ тельным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небере­ менных фактически идентичен. Циркадианный ритм уров­ ней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесу­ точной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний кон­ центрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.

В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уров­

ню в плазме крови и	моче) с минимальной концентрацией
в поздние вечерние	и максимальной в ранние утренние

часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этниче­ ских групп, живущих в различных географических регио­ нах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и 11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин и

женщин через каждые 30 мин в течение 24-часового пе­ риода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кор­ тизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сни-

39

Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б).

По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971].

женной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, сов­ падающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у

40

Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна

[Weitzman Е., Heilman L., 1983].

мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма сек­ реции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минималь­ ной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начина­ ется за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет

предшествующий ночной эпизод	секреторной	активности
(1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза		максималь­
ной секреции охватывает последние	3 ч сна и 1-й час бодр­

ствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся сек­ реторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важ­ но отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракционироиаппое (через каждые 20 мин) определение кортизола

41

обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная законо­ мерность секреции кортизола: его концентрация уменьша­ ется до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличи­ вающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрство­ вания. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками,, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо- ла не зависит, как было показано выше, от пола и универ­

сален	для	всех возрастных групп людей [Nakamura J.,
Yakata	М.,	1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция

в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возрас­ та, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная

Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей раз­ личного возраста:

а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ор­ динат—.концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711.

42

концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех об­ следуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых лю­ дей в течение суток.

Т а б л и ц а 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей

Г ормон	Акрофаза	Литература
ДГЭА	07.30—10.00	Н. Guignard и соавт.
		(1979)
ДГЭА-сульфат	10.00—18.00	R. Hermida и соавт.
		(1985)
Андростендион	09.00—11.00	J. Goldman и соавт.
		(1985)
	05.30—09.30

Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство.

Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило под­ тверждение в многочисленных экспериментальных и кли­ нических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточ­ но устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при по­ селении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации.

Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пре­ бывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) прихо­ дит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов ко­ ры надпочечников не зависит от возраста, пола и продол­ жительности пребывания в стационаре.

Важно проследить суточную ритмичность секреции кор­ тикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла

43

сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях

нарушения привычного распорядка сон —	бодрствование.
С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968,	1970) провели

( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инвер­ сии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в тече­ ние 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Дру­ гая группа обследуемых находилась в идентичном режи­ ме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо вид­ но, что циркадианная ритмичность секреции кортикосте­ роидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжитель­ ность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершен­ но очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естест­ венным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высо­ кую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нор­ мальный циркадианный ритм секреции гормонов коры над­ почечников.

Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В те­ чение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с 8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитали-

Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в тече­ ние ночного сна:

а— до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после ре­ версии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983].

44

450 г-

Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3 (а, б, в) мужчин в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл.

зации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликли­ нических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака при­ ступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишен­ ных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с пере­ ездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совер­ шенно очевидна значительная разница между первой груп­ пой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, ве­ роятно, самое главное, выдерживающих режим сон — бодр­ ствование, отдыха и питания.. Студенты же лишены воз­ можности сохранить эти ключевые параметры распорядка

45

дня, которые играют важную роль в поддержании харак­ терной циркадианной ритмичности секреции гормонов ко­ ры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм сек­ реции кортизола — основного глюкокортикоида, можно

предположить вероятные причины развития		у них	болез­
ней	желудочно-кишечного тракта, артериальной гиперто­
нии,	нарушений менструального цикла и др.	Наши	данные

о влиянии режима питания и действия физических и эмо­ циональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов,

втом числе и кортикостероидов, согласуются с результа­ тами других авторов [Vance М., Thorner М., 1989]. Раз­ личные внешние факторы неоднозначно влияют на цирка­ дианный ритм гормонов надпочечников.

Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая —

вобед. На рис. 8 показана реакция на такой режим пи­ тания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина,

как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на жи­ вотных обнаружена зависимость уровня кортизола от прие­ ма пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует допол­ нительно изучения.

Разумеется, не только режим питания, но огромное мно­ жество других, часто непредвиденных факторов и собы­ тий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют

46.

Рис. 8. Динамика секреции инсулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при раз­ личных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной кон-

центрации	гормонов	[Haus	Е.,
	1976].

02 00 08 00 14 00 20 00

Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у сле­ пых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна

[Weitzman Е.( Heilman L., 1983].

на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адре­ наловой системы тесно связан с режимом сон — бодрство­ вание и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изу­ чить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обсле­ довали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоро­ вых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы

бодрствования	и минимальной секрецией в ночные часы
(рис. 9). D.	Orth и соавт. (1979), исследуя в течение

50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма: основной биоритм длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительно­ стью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на 06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго

ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют при­ близительную «настройку» на суточный период, а синхро­ низатором, обеспечивающим точную суточную периодич­ ность таких ритмов, является чередование света и тем­ ноты.

48

Следует отметить, что циркадианная ритмичность дея­ тельности гипофизарно-адреналовой системы может про­ являться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что перио­ дичность секреции кортикостерона есть следствие эндоген­ ного ритма самого надпочечника. В пользу этого предполо­ жения свидетельствует снижение реактивности надпочеч­ ников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндо­ генного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувстви­ тельности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды оказывают при их введении вечернее время. В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочеч­ ники, как это, например, имеет место у больных с врож­ денной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикосте­ роидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности

данной системы у	больных, получавших	длительное	время
с лечебной целью	кортикостероиды, в	большинстве	слу­

чаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функ­ ции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем цирка­ дианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yolow R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, ука­ зывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочеч­ никами обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-эн- кефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и

4 Заказ № 1604

49

кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989]. F. Petroglia и

соавт. (1983) провели тщательное исследование циркади­ анного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липо- тропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гор­ монов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на

08.00.Представленные данные дают достаточно оснований

для заключения об автономности (эндогенности) проявле­ ния циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Выше мы отмечали, что суточная ритмичность секреции АКТГ у пожилых людей в возрасте от 74 до 84 лет не изменена [Rolandi Е\ et al., 1987]. Между тем циркади­ анный ритм секреции кортикостероидов у людей пожилого возраста претерпевает существенные изменения. Y. Touitou и соавт. (1982) провели сравнительное исследование адре­ наловой циркадианной системы у молодых и пожилых здо­ ровых людей. Обследуемые были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 8 молодых мужчин (средний возраст 24±3,9 года); во вторую — 6 пожилых людей, страдающих старческим слабоумием (2 мужчин и 4 женщины, 79,7±8,6 года); в третью — 6 пожилых муж­ чин (71,7±5,5 года); четвертую группу составили 6 пожи­ лых женщин (74,7±10,4 года). Все наблюдаемые находи­ лись в идентичных условиях с трехразовым питанием. В плазме крови определяли концентрации 18-гидрокси-11- деоксикортикостерона (18-ОН-ДОК), кортизола (общую и свободную фракцию), а в моче—18-ОН-ДОК и свобод­ ную фракцию кортизола, 17-ОН-ОКС и 17-КС. Были по­ лучены следующие результаты: среднесуточный уровень общего кортизола оказался выше у пожилых женщин, чем у мужчин; уровень свободной фракции кортизола у пожи­ лых был выше, чем у молодых людей, хотя достоверных различий в уровне общего кортизола между группами мо­ лодых и пожилых людей не обнаружено; содержание об­ щего кортизола и его свободной фракции не зависело от возраста, пола и наличия старческого слабоумия; акрофа­ за секреции 18-ОН-ДОК наступала раньше у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Между тем амплитуда

18-ОН-ДОК	у	пожилых не зависела от пола, но всегда
была ниже	у	больных, страдающих старческим слабоуми­

ем; циркадианный ритм экскреции 18-ОН-ДОК, свободного кортизола, 17-ОН-ОКС был идентичным во всех обследуе­ мых группах; было отмечено небольшое запаздывание

50