6 курс / Эндокринология / Эндокринология_подростков_Строев_Ю_И_,_Чурилов

Классификация. Существуют первичная хроническая недостаточность надпочечников (класси-

ческий вариант) и вторичная (при первичной патологии гипоталамуса или гипофиза) с течением легкой, средней и тяжелой степеней. Может (у девушек — чаще) наблюдаться синдром Шмидта (аутоиммунное поражение сразу нескольких эндокринных желез). Диагностика. В анализах крови наблюдается гипоили нормохромная анемия (особенно — при гипопитуитарном, вторичном аддисонизме), эозинофилия с лимфоцитозом, увеличение СОЭ (особенно при активном туберкулезе). Вследствие сгущения крови нарастает гематокрит.

Всегда выявляютсягипонатриемия и гиперкалиемия (величина Na/K—не более 20 и ниже). Возникает тенденциякгипогликемии.Уровникортизолаикортикостерона в крови падают, содержание I7-OKC в моче снижается,ноприпервичнойнадпочечниковой недостаточности в крови возрастает (в 5-10раз!) уровень АКТГ, вплотьдоразвитиякрайней степенигиперплазии корти-

колипотрофов гипофиза—адренокортикотропиномы.

В крови падает также уровень минералокортикоидов. Гипонатриемияигипохлоремияопределяютразвитие гипоацидногои дажеанацидногогастрита с инфицированиемжелчныхпутей (нередкоразвиваетсялямблиоз). Сердцепри рентгеноскопии маленькое(почти патогномоничный признакболезни). На ЭКГ—низкий вольтаж, депрессия сегмента S-T, уплощенный или отрицательный Т, укорочение сегмента Q-T, комлекс ORS может сливаться с зубцом Т («синус-стоп»-феномен), имеются синусовая брадикардия, экстрасистолия и дажеидиовентрикулярный ритм. Из-за бурой атрофии и очаговых некрозов миокарда развивается фазовый синдром гиподинамии (Левина Л.И., 1989).

Падение минутного объема и гиповолемия всегда приводят к падению артериального давления при небольшом снижении периферического сосудистого сопротивления.

На ЭЭГ регистрируются медленные волны дезорганизации а-ритма.

В легких можно выявить петрификаты, которые иногда выявляют и в надпочечниках, и в головном мозге как отражение туберкулезной инфекции.

Критерии диагноза. Для хронической недостаточности надпочечников типична триада из трех «гипо-»: «гипотония — гипонатриемия — гипо-

гликемия». При характерной «грязной» пигментации кожи, похудании, резкой общей слабости эта триада в высокой степени определяет диагноз.

Все ослабленные и худые подростки подозрительны на гипокортицизм.

Падение уровня кортизола и альдостерона в

кро-ви с нарушением циркадного ритма, снижение экскре-ции 17-ОКС с мочой, падение показателей натрия в кро-ви с соотношением Na/K ниже 20 уточняютдиагноз.

Проводят пробу Торна (уздоровых после введения АКТГвдозе25MEабсолютноечислоэозинофиловкровипадает в 2и болеераза,а приболезниАддисонаэтот феномен отсутствует).Можнопровестианалогичную пробусопределениемуровнякортизоладоипослевве-

денияАКТГ:при аддисоновойболезниуровенькорти-

золаповышаетсянеболее, чем на50%отисходногою Отрицательная проба с метирапоном в сочетании с положительнойпробойсАКТГговорятовторичной недостаточности надпочечников.

Обнаружение аутоантител к коре надпочечников или стероид-продуцирующим органам (например, реакции ей непрямой иммунофлюоресценции) уточняет этиоло-гию болезни.

В диагностику должны включаться УЗИ, КТ- и МРТ-методы исследования надпочечников и гипота- ламо-гипофизарной области.

Каждый случай заболевания требует тщательногосртизиатричсскогоисследованиявплоть доиммунологической диагностики туберкулеза, что важно для выработки оптимальной комплексной терапии.

Пример диагноза. Хроническая надпочечниковая недостаточность туберкулезной этиологии. Тяжелое течение. Стадия декомпенсации. Аддисонов криз от числа. Хронический гипоацидный гастрит. Лямблиоз Туберкулезверхушки правоголегкогов фазеуплотнения.

Дифференциальный диагноз. Заболевание дифференцируют с различными пигментозами, с болезнями, протекающими с истощением, артериальной гипотонией, а при кризе— с другими комамии ины-

ми причинами «острого живота».

Гиперпигментация наблюдается при:

•естественной и искусственной гиперинсоляция (слизистые не вовлечены, защищенные участки кожи не загорают!);

•синдроме Пейтц-Эгерса (множественный поли-

поз желудочно-кишечного тракта с инвагинация ми и кровотечениями; наследуется);

•гемохроматозе Реклингхаузена-Труссо — пиг-

ментный цирроз печени с высоким уровнем сывороточногожелеза, часто— сахарный диабет (Kid лесникова Л.Я., Строев Ю.И., 1968);

•пеллагре (в анамнезе — бродяжничество, голодание; характерны дерматит, деменция, диарея)

•нейрофиброматозе Реклингхаузена (пигмента-

ция кожи над невриномами);

146

•профессиональных интоксикациях вследствие работы с цветными металлами (профессиональный анамнез);

•педикулезе (расчесы, обнаружение паразитов);

•неспецифическом язвенном колите (подтверж-

дается колоноскопией);

•при порфириях (гиперпорфиринурия).

При спонтаннойпотеревеса уподростков исключают

сахарный диабет, особенно диабет 1 типа, тиротоксикоз, нервную анорексию, глистные инвазии (особенно инвазия широкого лентеца — дифиллоботриоз!).

Важно исключить или подтвердить наличие тубер-

кулеза.

В последнюю очередь подразумевают возможность онкологической патологии (чаще— метастазы

внадпочечники), амилоидоза внутренних органов. Следует иметь в виду, что в годы распада советско-

го и кризиса постсоветского общества в нашей стране прогрессивнонарастало количествоподростков с тро-

фологической недостаточностью, которая обуслов-

лена разными причинами, в частности, недоеданием (Строев Ю.И. с соавт., 2003).

Низкое артериальное давление может быть при ней-

роциркуляторной дистонии, при хронической симпатоадреналовой недостаточности {«гипотонической болезни», синдромах Шая-Дрегера и Райли-Дэя), при врожденных и приобретенных пороках сердца и сосудов, миокардитах, язвенной болезни, при активных занятиях спортом, тяжелых интоксикациях и инфекциях, передозировке наркотиков и нейролептиков, при неврастении и анорексии.

Уточняет патологию исследование уровней кортикостероидов и электролитов крови.

СП. Боткин говорил, что врач не ставит диагнозов техболезней, осуществовании которыхнезнаетили забыл.

С этой точки зрения, не будет лишним напомнить в данном разделе о существовании у человека псевдоги-

покортицизма {синдром Виндерхёдса-Крусоса),

связанного с пониженной чувствительностью тканевых рецепторов к кортизолу. Синдром характеризуется высоким уровнем общего, свободного кортизола крови, АКТГ в крови и дериватов кортизола в моче при клинике умеренного гипокортицизма или же без кли-

нических признаков. Могут быть умеренная артериальная гипертензия и гипокалиемический алкалоз, так как

АКТГ повышает уровень кортизола и дезоксикортикостерона. Полная резистентность тканей к кортизолу летальна (Шрейбер В., 1987).

Исходы заболеванияи прогноз. В большинстве слу-

чаев хроническая недостаточность надпочечников неизлечима.

Прогноз зависит от ранней диагностики.

При активном лечении туберкулеза может наступить выздоровление.

Все больные нуждаются в пожизненном лечении кортикостероидами.

Исходы аддисонова криза в каждом случае непредсказуемы с летальностью до 50 %. Криз развивается постепенно (чаще—ранней весной и поздней осенью), начиная с предвестников — с ортостатических обмороков, болей в животе («солнечные кризы»), бессонницы.

Внезапноебурное усилениепигментации кожи и слизистых, похудание с нарастающей слабостью, диспепсия (тошнота, рвота, поносы) с болями в животе—гроз- ные признаки начинающегося аддисонова криза.

Прогноз в высокой степени зависит от возникающих интеркуррентных инфекционных заболеваний, от вредных привычек (алкоголь, наркотики, токсикомании), от оперативных вмешательств, даже от случайных событий, например, от удаления зубов (стрессорные ситуации, которые тяжелопереносятся больными).

Лечение. Больным запрещаются продукты с избыточным содержанием калия (курага, финики, чернослив, изюм), ограничиваются мясо, картофель, капуста, бобовые. При легкой форме болезни бывает достаточной добавка к диете поваренной соли при ограничении источников калия.

Лечение заключается в заместительной терапии кортикостероидами (на первом месте — глюкокортикоиды, на втором —минералокортикоиды).

Больным предпочтительнее назначать кортизонацетат (12,5-50 мг в сутки в 2 приема), который обладает как глюкокортикоидным, так и минералокортикоидным действием. Дозы гормонов — всегда индивидуальные, и их необходимо подбирать в условиях стационара. В соответствии с циркадным ритмом целесообразно больным утром давать 2/3, а вечером — 1/3 суточной дозы. Максимальная поддерживающая доза редко превышает 62 мг (2,5 таблетки кортизона.) В начале лечения — дозы большие.

Двухсторонняя адреналэктомия требует ежедневного приема 50-62 мг кортизона-ацетата в сутки. При признаках дефицита минералокортикоидов или при систематической терапии только синтетическими глю-кокортикоидами, не обладающими минералокортико-идными эффектами {преднизон, преднизолон), нужно периодически вводить внутримышечно по 5-10 мг де-зоксикортикостерона ацетата (ДОКСА). При вторичной надпочечниковой недостаточности компенсации ми-нералокортикоидами обычнонетребуется.

Повышение потребности в глюкокортикои-дах

— признак возможного развития аддисонова

147

криза, что требует срочного направления больного подростка в эндокринологический стационар. При лечении только глюкокортикоидами дополнительно дают 8-10 г поваренной соли в день.

Показаны витамин С (200-500 мг в сутки), анти-

гипоксанты (рибоксин, инозин, цитохром-С), поли-

витамины, а при половых нарушениях — анаболические стероиды, особенно у девушек, у которых надпочечники — единственный их источник.

Больным противопоказаны гипотензивные, наркотические и снотворные средства, транквилиза-

торы (они их плохо переносят).

Весьма рискованно применять инсулин, что иногда практикуют у истощенных подростков («для аппетита»).

Нежелательны слабительные (обезвоживание!).

При доказанной туберкулезной этиологии заболе-

вания проводят активную терапию туберкулеза.

Практика показывает, что противотуберкулезные препараты у больных с хроническим гипокортицизмом всегда улучшают их общее состояние, даже при недоказанном туберкулезе. В таких случаях чаще пользуются фтивазидом в средних дозах. При выявлении сифилиса проводят соответствующее его лечение.

Неотложная помощь при аддисоновом кризе оказывается по принципам терапий острой надпочечниковой недостаточности (см. выше — Острая надпочечниковая недостаточность).

Критерием эффективности лечения являются прибавка веса, устранение слабости и пигментации, стабилизация нормального уровня артериального давления. Профилактика. У подростков необходимо своевременно выявлять и лечить любые формы туберкулеза и сифилиса.

Важна профилактика алкоголизма, наркомании, токсикомании и ВИЧ-инфекции.

Скрупулезное лечение глюкокортикоидами существенно для профилактики острой недостаточности надпочечников (самовольное снижение доз глюкокортикоидов или их неразумная отмена смертельно опасны).

Перед любыми стрессорными ситуациями: при инфекциях, перед операциями, перед экстракцией и лече-

нием зубов доза глюкокортикоидов должна увеличиваться в 2-3 раза.

При хроническом гипокортицизме запрещено загорать на солнце и в соляриях (обостряются возможный туберкулез и гипокортицизм!).

Диспансеризация. Диспансерная группа — Д-3. Наблюдение эндокринологом и фтизиатром — постоянные, а другими специалистами — по показани-

ям. С диспансерного учета у эндокринолога и фтизиатра больные практически никогда не снимаются. Неукоснителен принцип систематического активного наблюдения.

Наблюдениепротивотуберкулёзным диспансером дает в России правобольным схронической недостаточностьюнадпочечников на бесплатностьвсех видов медицинской помощи.

Все случаи впервые выявленного заболевания, а также его обострений требуют немедленной госпитализациивэндокринологическоеилиреанимационное(по показаниям) отделения.

Показано систематическое направление в санатории туберкулезного профиля.

Все больные с такой патологией рассматриваются как инвалиды с пониженной приспособляемостью, живущие на грани безопасности. Им подходит легкая paбота, желательно — на дому, где подростки с хронической недостаточностью надпочечников также требуют неусыпного наблюдения.

Однако скрупулезная рациональная комплексная терапия и постоянная подчеркнутая забота медиков и окружающих о больном аддисоновой болезнью может позволить ему заниматься ответственной мыслительной деятельностью. Примером может быть Джон Кеннеди, который страдал первичной недостаточностью коры надпочечников. На протяжении последних лет жизни, получая пероральные глюкокортикоиды и тестостерон в инъекциях, он стал прославленным президентомСША,ведяприэтомактивнуюличнуюжизньс частыми зарубежными визитами и подвергаясь колоссальным нервно-психическим и умственным перегрузкам.

Вопросы экспертизы. Группа здоровья — 5.

Подростки с хроническим гипокортицизмом осво-

бождаются от всех видов физкультуры и от экзаменов.

Профилактические прививки проводятся лишь при крайней в них нуждаемости и с предварительным повышением дозпринимаемыхбольнымподросткомглю-

кокортикоидов в 2-3 раза.

Больные должны постоянно носить с собой специальную личную карточку (бирку), как и боль-

ные сахарным диабетом, с указанием диагноза заболевания и получаемой дозы глюкокортикоидов. Это помогает в диагностике и в оказании помощи при аддисоновых кризах с коматозными состояниями, ког-да анамнез собрать бывает невозможно.

Призывув армию они неподлежат, а заболев, с военного учета снимаются. Поступление в военные учебные заведения при всех формах гипокортицизма абсолютно противопоказано.

148

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Определение. Феохромоцитома — неопластическое заболевание, обусловленное избыточной секрецией катехоламинов опухолью мозгового вещества надпочечников иливненадпочечниковой локализации.

Синонимы: хромаффинома (доброкачественная или злокачественная), феохромобластома (при злокачественномхарактереопухоли),параганглиома.

Распространенность. Частота феохромоцитомы достигает 0,3-3 % от общей заболеваемости среди больных с артериальной гипертензией, делая эту опухоль важной причиной вторичной гипертензии. Феохромоцитома имеет среднепопуляционную частоту не менее2:1000000 населения и наиболеетипична для лиц зрелого возраста (30-50 лет), хотя нередка и у подростков. Дети и подростки среди больных с феохромоцитомой составляют около 10 %. Впервые в мировой практикезаболеваниеописаноименноуподростка — у 18-летней девушки (Френкель, 1886). Так как они зачастую могут оставаться при жизни нераспознанными, некоторые авторы оценивают их частоту намного выше — до 20 на 1 млн населения (Казеев К.Н., Ан-

тонов А.Н., 1991).

Этиология и патогенез. Хромаффинома — со-

бирательный термин, которым называют как доброкачественные, так и злокачественные опухоли мозго-

вого вещества надпочечников, параганглиев или симпатических ганглиев. Доброкачественная хро-

маффинома (90 % случаев) именуется феохромоцитомой, а злокачественная (остальные 10% случаев) — феохромобластомой.Следует иметь в виду возможность гиперпродукции катехоламинов и в ганглионевромах. Нефункционирующие образования того жегенеза в параганглиях иногда называют хемо-

дектомами.

Первым в России прижизненно распознал феохромоцитому выдающийся отечественный кардиолог Г.Ф. Ланг,а подтвердил этот исторический диагнозна операции не менее выдающийся отечественный хирург СИ. Спасокукоцкий. С развитием современных лабораторных методов определения катехоламинов и способов прижизненной визуализации опухолей качество диагностикихромаффиномулучшилось.

Мозговое вещество составляет около 10% веса надпочечников. Онозаключенов голове и теле каждогонадпочечника и отсутствует в егохвостовой части.

Мозговое вещество надпочечников представлено хромаффинной тканью, названной Н. Вюльпианом (1856) по способности окрашиваться в зеленовато-ко- ричневый цвет солями железа. Хромаффинныеклет-

ки так названы за своё сродство и к солям хрома, обусловленное присутствием катехоламинов.

Хромаффинная ткань — часть функционально единой и эмбриогенетически родственной симпатохромаффинной системы организма, включающей, помимо неё, симпатическую нервную систему (КрайерФ.Э., 1987). Симпатохромаффинная система участвует в патогенезе многих заболеваний и синдромов у человека (гипертонической болезни, некоторых вторичных гипертензий, гипо- и гипергликемий, аритмий, ортостатического коллапса и так называемой «гипотонической болезни»). Ряд этих заболеваний и синдромов поражают лиц подросткового возраста.

Хромаффинная ткань мозгового вещества организована в балки и гнездоподобные скопления вокруг богатой сосудистой сети, анастомозирующей с сосудами коры надпочечников.

По этим сосудам часть артериальной крови, поступающей от ветвей почечных и диафрагмальных артерий и аорты в капилляры коркового вещества, переходит затем в мозговое, но большая её доля проходит по перфорирующим сосудам от капсулы надпочечника — прямо в мозговое вещество. Побывав в его синусоидах и приняв продукты секреции мозгового вещества, часть венозной крови может поступать обратно в синусоиды коркового вещества через анастомозы.

Предполагается, что это создает дополнительные возможности для координации продукции катехоламинов и кортикостероидов, а градиент гормональных начал, аутокоидов и цитокинов, создаваемый в сосудах, участвует в дифференцировке зон коры надпочечника

(Хорнсби П., Кривелло А., 1983).

Кроме мозгового слоя надпочечников, хромаффиноциты содержатся у человека и в других параганг-

лиях.

Параганглии — небольшие органы, происходящие из нервного гребня и расположенные паравертебрально — от основания черепа до крестца, а также в стенках мочевого пузыря. Они находятся вблизи симпатических стволов и в стенке крупных сосудов (примерами являются крупнейшиеизних —каротидныетельца, подключичные тельца, яремные клубочки и аорто-лёгочные тельца). В виде отдельных клеток хромаффиноциты лежат походу вегетативных нервов и в автономных ганглиях. Хромаффинная ткань на протяжении раннего постнатального периода подвергается бурным онтогенетическим изменениям. У плода и детей первых 3-4 месяцев жизни хромаффинная ткань особенно развита и образует самыекрупныепарааортальныеганглии—

149

органы Цукеркандля, локализованные в буром жире близ места ответвления нижней брыжеечной артерии.

Секреторные функции хромаффинной ткани надпочечников характеризуются следующим.

За пределами мозгового вещества надпочечников синаптическими передатчиками симпатических нейронов служат норадреналин (норэпинефрин) и дофамин. Мозговое вещество надпочечников спо-

собно их вырабатывать, особенно у плода, у которо-

го норадреналин — основной катехоламин стресса.

Но резко преобладающим катехоламином в секрете этого отдела надпочечных железу взрослых является

адреналин, он же — эпинефрин (фон Эйлер У.С.,

1946).

У новорожденных крыс адреналиновые клетки в мозговом веществе надпочечников составляют 75%. Это происходит из-за большой активности в мозговом веществе надпочечников (но не в других параганглиях) фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансфе-

разы, превращающей норадреналин в адреналин.

Пути биосинтеза и деградации катехоламинов в хромаффиноцитах надпочечников представлены на рис. 50.

Ключевым ферментом при продукции катехоламинов является тирозингидроксилаза. Интересно, что обнаружены антитела против этогоэнзима, значительноактивирующиеегофункцию (Хэйкок Дж., УэймурДж.,

1982). Этопозволяет ставитьвопрос овозможности возникновения аутоиммунной гиперфункции хромаффиноцитов.

Мозговое вещество надпочечников продуцирует не

только катехоламины, но и нейропептиды — нейротензин, мет-энкефалин и $-эндорфин (Ливетт Б. с соавт., 1981). Проопиомеланокортин экспрессирует-

ся в самих хромаффинных клетках и может поступать сюда из гипофиза для протеолитической обработки. В хромаффинных клетках можно выявить также при-

сутствие нонапептидов, вещества Р, нейропептида Y, динорфина, вазоактивного интестиналъного полипептида и бомбезина.

Регуляция деятельности мозгового вещества надпочечников (в отличие от коркового) главным образом нервная, и опосредована она холинергическим симпатическим сигналом. Нервный путь, активирующий хромаффиноциты, начинается в гипоталамусе и проходит через ретикулярную формацию, спинной мозг, солнечное сплетение. Секреторные ветви малого чревного нерва иннервируют хромаффиноциты и стимулируют их секрецию, причём доходящие до мозгового вещества волокна являются постганглионарными, так как само мозговое вещество — не симпатический ганглий, как неверно указано в некоторых старых источниках, а именно параганглий, Нейронывторогопорядкавэтомсимпатическомпути

Рис.50.Биосинтезкатехоламиноввмозговомвещественадпочечников.AAD—декарбоксилазаароматическихаминокислот,PNMT- фенил-этаноламин-М-трансфераза

150

несконцентрированы в отдельном узле, а согласнонаправлению их эмбриональной миграции, рассеяны по всей его протяжённости — от пограничного ствола и досамого мозгового вещества (ИльинаВ.И.,1946).

Достигающие надпочечников парасимпатические ветви блуждающего и диафрагмального нервов передают, по-видимому, вазомоторныеимпульсы и неявляются секреторными. Гуморальные факторы имеют для секреции катехоламинов вспомогательное значение.

Кортикостероиды при их длительно повышенном уровнев оттекающей откоры надпочечников крови могут усиливать синтез фермента тирозингидроксилазы и тем самым стимулировать продукцию катехоламинов. Стимулирующим действием на катехоламиногенез обладает и пептид нейротензин, выделяемый в мозговое вещество надпочечников нервными окончаниями.

До момента секреции адреналин хранится в особых гранулах вместе с упаковочным белком хромогранином и АТФ. Ацетилхолиновый сигнал обусловливает входной ток кальция в цитоплазмухромаффиноцитов, активацию сократительных белков цитоскелета и экзоцитоз содержимого гранул в кровь.

Открытые в мозговом веществе надпочечников К.Эронке (1960) адреналинпродуцирующие и норадреналинпродуцирующие клетки различаются диаметромгранул.У последнихдиаметргранулменьше, плотностьихвыше, и они могут быть отдифференцированы при окраске йодатом (положительная — у норадреноцитов) и по флюоресценции (положительная—у норадреналина). Эти два клеточных типа получают раздельную иннервацию, что создает основу для раздельной секреции разных катехоламинов (Шрейбер В., 1987). Отдельных дофаминоцитов в мозговом веществе не найдено.

Во время сна секреция катехоламинов надпочечниками минимальна. Содержание их в крови невелико и при обычной жизнедеятельности. Однако любая активация симпатической нервной системы, особенно при стрессе (травмы, опасность, гипоксия, гипогликемия, боль, физическая нагрузка, гипертермия), ведет к массированному катехоламиновому секреторному ответу.

При сильном стрессе уровень катехоламинов в крови возрастает в 4-5 раз. Родовой стресс приводит к абсолютно максимальным значениям концентрации катехоламинов. При максимальной стимуляции в условиях тяжёлого стресса в крови зарегистрированы концентрации адреналина в 50, а норадреналина — в 20 раз выше нормы (Хокер Ф., 1988).

Катаболизм гормонов происходит в основном в ходе их окисления и метилирования при обратном захвате хромаффинными клетками, а также путем образования парных соединений в печени. С мочой выводится только 5 % дериватов катехоламинов. Время полувыведения катехоламинов из крови — 1-2 мин. Основными продуктами распада этих гормонов вне центральной нервной системы являются ванилил-миндальная и го-

мованилиновая кислоты.

В клетках-мишенях имеется 3 подтипа в-адренало- вых рецепторов и 2 подтипа — а-адренорецепторов (последние, в свою очередь, представлены семью разновидностями). Ни одно природное вещество не действует строго избирательно на какой-либо один вид адренорецепторов (Шрейбер В., 1987). Рассмотрение вопросов адренорецепции выходит за рамки данной книги и представлено в современных фармакологических руководствах (см. Хоффман Б.Б., 1998).

Ниже приводятся лишь данные, необходимые для понимания контролируемых гормонами мозгового вещества надпочечников эффектов и симптомов соответствующих болезней.

Адреналин — главный агонист в2-адренергических рецепторов, а норадреналин влияет в основном на в1адренорецепторы, которые, впрочем, примерно с равной силой стимулируются и адреналином.

На а-адренорецепторы влияют оба главных кате-

холамина, причём норадреналин — чуть сильнее адреналина — на а1-рецептор, а адреналин — за-

метно активнее норадреналина — на а2-рецептор (Шрейбер В., 1987). В связи с этим действие главных продуктов хромаффинных клеток на органы и ткани не идентично (табл.5). Катехоламины действуют на типичные G-протеин-ассоциированные рецепторы. В передаче их эффектов в клетках большую роль играют в случае в-рецепторов — аденилатциклазнопротеинкиназный посредник, а в случае а-рецепто- ров — фосфатидил-инозитоловый мессенджер. В последнем случае активность аденилатциклазных механизмов не стимулируется, а тормозится. Каль- модулин-кальциевые модуляторы участвуют в передаче сигнала от обоих типов рецепторов.

Дофамин влияет на D-рецепторы, которых обнаружено не менее 4 подтипов (D1, D2, D4, D5). Эти рецепторы — из того же семейства, что и адренорецепторы. Стимуляция D1-рецепторов усиливает, a D2-peцeпто- ров — ослабляет работу аденилатциклазы и соответствующих протеинкиназ А. Более слабо этот катехоламин действует на р-адренорецепторы, а еще слабее

— на а-адренорецепторы.

151

Таблица 5

Распределение и результаты стимуляции основных подтипов катехоламиновых рецепторов

	Под-	Ткани и органы	Эффекты
	тип
	а1	Гладкиемышцы	Сокращение
		иннервируемых	Вазоконстрикция (в коже -
		сосудов	норадреналин)
		Мышцымочеполо-	Эякуляция, сокращениематки и
		вого тракта	мочевого пузыря Сокращение,
		Дилататорзрачка	дилатация, адаптация к зрению
		Пиломоторные	вдаль Пилоэрекция
		мышцы	Положительныйинотропный,
		Сердце	хронотропный Увеличение
		Желудочно-	тонуса сфинктеров
		кишечный тракт	Торможениеперистальтики
		Слюнные и потовые	Секреция амилазы Экскреция
		апокринные	пота
		аксиллярные,
		ладонныеиподош-
		венные железы
	а2	Гладкие мышцы	Расслабление
		желудочно-	Различные, в зависимостиот
		кишечноготракта	отдела
		Постсинаптическиев	Бодрость, тревога, страх
		центральной	Агрегация
		нервнойсистеме	Хоуминг
		Тромбоциты	Подавлениеосвобождения
		Лимфоциты	медиаторов
		Адренергическиеи	Сокращение, вазоконстрикция
		холинергические	Подавление липолиза (в
		нервныеокончания	буром жире - липолиз,
		Гладкиемышцы	калоригенез) Подавление
		некоторыхсосудов	секреции инсулина, глюкагона,
		Липоциты	ренина, стимуляция
		Эндокриноциты	соматостатина
	в1	Сердце	Положительный инотропный,
		Эндокриноциты	дромотропный, хроно-
		Липоциты	тропный, аритмогенный
			Снижениепродукции ренина
			Липолиз
	в2	Гладкие мышцы	Расслабление, бронхо-и
		дыхательныхпутей,	вазодилатация (в том числе -
		матки, мочевого	здоровых коронаров-
		пузыря, сосудов	адреналин) Усиление захвата
		Скелетныемышцы	К+ и гликогенолиза. Увеличение
		Печень	производства лактата,
		Эндокриноциты	вазодилатация Стимуляция
		Гладкиемышцы	гликогенолиза, глюконеогенеза,
		желудочно-	выхода в кровь катионов
		кишечноготракта	калия Активация секреции
			ренина, инсулина, глюкагона,
			соматостатина, эритропоэтина
			Расслабление

Под-	Ткани и органы	Эффекты
тип
в3	Липоциты	Стимуляция липолиза,
		калоригенез
	Гладкиемышцы	Расширение сосудов почек и
		брыжейки, вазоконстрикция
		других бассейнов
	Нервные	Модуляция освобождения
	окончания	медиаторов. В ЦНС - про-
		лактостатическийэффект

Следует обратить внимание на то, что адреналин повышает работу сердца и расширяет артериолы сердца, мозга и мышц, сужая сосуды кожи и кишок. Нор-адреналин незначительно влияет на сердце, но выра-женно повышает общее периферическое сопротивление за счет общего вазоконстрикторного эффекта. Таким образом, оба гормона способствуют систолической, а норадреналин - еще и диастолической артериальной ги-пертензии (подробнее - см.: В. Шрейбер, 1987).

Регуляция выделения катехоламинов мозгового вещества надпочечников и их биологическиеэффекты как основа проявлений патологии ихмозговоговещества представлены на рис. 51.

У подростков возможна и гипофункция мозгового вещества надпочечников, для которой типичны прежде всего гипотензивный синдром и так называемая

«автономная нейропатия».

Носпектр нарушений функций мозгового вещества

надпочечников включает прежде всего состояние гиперфункции этогонейроэндокринногооргана.

Среди них выделяются рассматриваемые в данном разделе подробно гормонообразующие опухоли — фео-хромоцитома и другие, приводящие к злокачественной гипертензии и к тяжелому нарушениюобменавеществ.

Этиология феохромоцитомы в конкретных случаях часто не известна. Но поскольку это заболевание неопластическое, то не подлежит сомнению причинная роль мутагенов и соматических, а нередко — и генеративных мутаций. Не менее 1/10 случаев являются наследственно-семейными, аутосомно-доминантными.

По образному выражению Р. Де Лилли (1989),

«фе-охромоцитома — зверюшка общительная и любит компанию».

Дело в том, что феохромоцитома входит в структуру пяти разных наследственных плюригландулярных синдромов — по 40 % всех семейных случаев относят-

ся к синдромам MEN 11а и MEN 11b (см. выше), а 1 % приходится на болезнь фон Реклингхаузена {семейный нейрофиброматоз с феохромоцитомой).

Остальные наблюдаются в структуре следующих заболеваний: — синдрома фон Гиппеля-Линдау

(частота 1:36000), аутосомно-рецессивный дефект—в хро-

152

мосоме 3. Проявления — гемангиобластома цен-	ческий дефект неизвестен. Проявления — ангио-
тральной нервной системы (чаще—мозжечка), фе-	матоз мозговых оболочек и кожи — в области
охромоцитома, ангиомы сетчатки, карцинома поч-	иннервации	VII	черепно-мозгового		нерва,
ки, кисты поджелудочной железы и почек,	кальцификация		участков	мозга,	задержка
цистаденомы придатка яичка; - синдрома	умственного развития, судороги, хромаффиномы. В
Штруге-Краббе-Вебера (частота — 1:10000),	случае MEN-синдромов этиология опухоли связана с
носит спорадический характер, генети-	экспрессией мутаций протоонкогена RET,

Рис. 51. Регуляцияадреномедуллярной секреции и биологические эффекты катехоламинов (поФ. Неттеру, США)

153

локализованного в хромосоме 10qll.2 и кодирующего рецептор-ассоциированную тирозинкиназу. Мутации бывают различными — либо мутирует экстрацеллюлярный цистеинсодержащий домен белка RET (при синдроме MEN На), либо меняется треонин на метионин во внутриклеточном домене того же белка (при MEN 11b). Изредка при этом наблюдается не опухоль, а лишь диффузная гиперплазия мозгового слоя надпочечников.

	Остальные случаи хромаффином — спорадичес-
	кие. С. Дж. МакФи (1997) остроумно называет хро-
	маффиному «десятичной» опухолью, имея в виду, что
	1/10 случаев имеет вненадпочечниковую природу (эк-
	топические феохромоцитомы чаще находят около
	почек, но они могут быть и в грудной клетке, и даже в
	головном мозге — рис. 52). Десятичный принцип про-
	стирается и на другие особенности феохромоцитомы:
	1/10 — расположена вне брюшной полости, в 1/10 на-
	блюдений — опухоль множественная, в 1/10—имеет
	двусторонний характер, и в довершение к этому — по
	10 % случаев возникают у детей или подростков, 10%		Рис. 52. Типичная и возможные эктопические локализации хро-
	не сопровождаются гипертензией, 10 % — злокаче-		маффином (по С. Зографски, 1973)
	ственные.
	Доброкачественные феохромоцитомы	чаще	чисто адреналиновая секреция. Редкие злокачествен-
	всего невелики по размерам — весом до 300 г, но зло-
	качественные феохромобластомы могут достигать		ные хромаффинобластомы способны вырабатывать
	громадной величины (более 2 кг). Описан вес и в 3,6		преимущественно дофамин, что сопровождается экс-
	кг!		крецией больших количеств гомованилиновой кисло-
	Феохромоцитомы, особенно в наследственных		ты. Как апудоцитарные клетки хромаффиноциты
	случаях, как правило, одиночные, с типичным разме-		способны и к продукции других гормонов. Опухоли-хро-
	ром — от 1 до 5 см. На разрезе они красно-кофейного		маффиномы могут вырабатывать существенные коли-
	цвета (рис. 53). Они не прорастают в ткани. Тип стро-		чества энкефалинов, АКТГ, ВИП, серотонина, эрит-
			ропоэтина, интерлейкина-6 — это вносит вклад в
	ения феохромоцитом ближе к ткани мозгового ве-
	щества надпочечников и может быть трабекулярным		патогенез и симптоматику. Маркерами хромаффином
			служат хромогранин и нейронспецифическая енолаза,
	или альвеолярным. У некоторых феохромоцитом и
			Именно последнее обстоятельство позволяет отнести
	многих феохромобластом он — хаотический.
			их к апудомам.
	В отличие от феохромоцитом, феохромоблас-
			Кроме хромаффином, в мозговом веществе над-
	томы прорастают в окружающие ткани и метастази-
			почечников и в параганглиях нередко бывают ней-
	руют в региональные лимфоузлы, лёгкие, печень и		робластомы. Это — весьма злокачественные опу-
	кости. Злокачественность не мешает феохромоб-
	ластоме вырабатывать гормоны, как зрелой ткани.		холи из нейробластов нервного гребня. Они являются
			самыми частыми солидными экстракраниальными
	Это — яркое свидетельство того, что ни в	коем	опухолями у детей до 5 лет, а у подростков практичес-
	случае не правомочно отождествлять в онкологии по-
			ки не встречаются. Причиной опухоли служит ампли-
	нятия «злокачественность» и «дедифференцировка»		фикация онкогена N-myc. Этот онкоген в норме пред-
	(Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2002).		ставлен одной копией в коротком плече хромосомы
	Большинство хромаффином секретируют в основ-
			2. В результате его амплификации появляется
	ном норадреналин. Экстраадреналовые опухоли адре-		множество копий данного онкогена, которые могут
	налина вообще не вырабатывают. Некоторые адрена-		располагаться	в	ядрах	клеток	опухоли
	ловые образуют поровну адреналин и норадреналин:		экстрахромосомно в виде характерных сателлитов —
	Реже (обыкновеннопри MEN-синдромах) встречается		малых двойных	хро-матиновых		телец. Копии гена

переносятся и в хромо-

154