Онкогены, протоонкогены и гены-супрессоры опухолей

В опытах по гибридизации вирусной ДНК с ДНК из клеток животных установили, что онкогены не присущи вирусам исходно, но получены ими из генома тех клеток, в которых они обитают. За время существования в составе вирусного генома соответствующие гены млекопитающих, включая человека, подверглись многочисленным мутациям и приобрели онкогенные свойства. В некоторых случаях опухолеродные вирусы не содержат онкогенов, но случайное внедрение в геном человека их генетического материала, содержащего промоторы в регуляторных участках, может менять экспрессию соседних хозяйских генов и вызвать трансформацию.

Чтобы отличать нормальные гены от вирусных онкогенов, для первых было введено название протоонкогены. В группу протоонкогенов вошли гены, кодирующие белки, которые играют центральную роль в регуляции процессов роста и развития организма, такие как факторы роста, рецепторы ФР, транскрипционные факторы и белки, вовлеченные в трансдукцию сигналов.

Большинство опухолей возникает из соматических клеток, а так как соматические клетки диплоидны, то они несут два аллеля каждого гена. Если мутация в одном из аллелей ведет к нарушению функции клеток, то говорят о доминантном типе наследования. Именно такой тип наследования характерен для онкогенов.

Если мутация в одном аллеле не проявляется функционально, то говорят о рецессивном типе наследования. В этом случае биологический эффект достигается только при повреждении обоих аллелей. По рецессивному механизму проявляются мутации в генах-супрессорах опухолей. Когда вслед за первым аллелем в молекуле ДНК второй аллель также изменяется, то клетка переходит от гетерозиготного к гомозиготному наследованию информации о данном белке, то есть наблюдается потеря гетерозиготности. Результатом повреждений генома такого типа является синтез измененного и функционально неактивного белка.

При слиянии нормальных клеток с опухолевыми возникают гибридные клетки, которые, как правило, не обладают злокачественностью. Из этого был сделан вывод о том, что в нормальных клетках присутствуют гены, белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и предотвращают развитие опухоли. Эти гены получили название генов-супрессоров опухолей, или антионкогенов. Установлено, что в ходе злокачественной трансформации функции этих генов часто утрачиваются, что влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации.

В настоящее время установлено, что в регуляции роста и дифференцировке клеток принимает участие более 100 различных генов и около 10 генов-супрессоров опухолей. Злокачественная трансформация не является результатом единичного события. Прежде чем возникает малигнизированная клетка, проходит 5-7 стадий, вызывающих изменение в генетическом аппарате клетки (гипотеза многоступенчатого канцерогенеза).

К числу наиболее распространенных типов злокачественных опухолей относят рак прямой кишки. Большинство заболеваний этой этиологии начинается с возникновения доброкачественных опухолей, называемых аденомами. На основании сравнения характерных хромосомных кариотипов, онкогенов, генов-супрессоров опухолей и уровня метилирования ДНК в образцах неизмененной ткани прямой кишки, аденом разного размера, карцином и метастазов рака прямой кишки была предложена модель, устанавливающая последовательность процессов в ходе образования карцином прямой кишки.

Итак, развитию рака предшествует 5-7 мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, гипометилирование ДНК и нарушения в работе ДНК-репарирующих систем. К ранним изменениям этого процесса относят мутации в гене-супрессоре опухоли, локализованном в хромосоме 5. Они обнаружены у пациентов с семейным аденоматозным полипозом FAP (от англ. familial adenomatous polyposis), в результате чего заболевание дало соответствующее название гену (fap-ген).