Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!			291
гликолипидовнаприм( ,наслганглиозидозыедственныер
— болТеязнь	-СаксаиболезньЗандхоффа,наследственный
галактоцереброзидоз — болезньКр,наслббедственный				аридозы
сфинголипидоз	—	болезньНиманна	-Пика),мукополисах
(например,болезниСан		-ФилА.В,СиппоD		—
гепарансульфатозы,болезньМоркио			—кератансул,болезньфатоз
Марото-Лами—дерматансульфатоз),гликогенозтипа2болезнь(
Помпеилидефициткислоймальтазы).
Клиническиесим,какправитомы,касаются,гло				вным
образом,техтка,гдевнормеейдолженидтина болеентенсивный
лизосомагидротогоилииногосубстратаьныйиз.
Общейчертойтакихзаболенередкоявляетсянарушениеаний
психомоторразвитияимму,потомучтонсредиитетаго		клетококазываютсянейроныи
загрсуженныхбстратами
макр.ПоЦНСражениефагинаибохарактернодлееипидозовя
гликомуко()липид,таккаккомпонентызовмиеклинаеточных
рецепторов — цереброзиды,сфингихк мплексылиниды
углеводами — наиболедставленышипроконе			рвнойткани.
Втожевремя,гликПпротекаетмпегенозбзадержки
психическогора,звитияатопоражаютсяклетки,образующие
гли,икогместомиокардиодистрофиян,миопатия
нарушфункцийпе.чениние
Цитологидосихпордискут,явлиперояютсяруют				ксисомы
разновидностьюлизосомилижесамостоятельнымидревними
домитокислительнхондриаорганелла. ыми
Пероксисомывыполняютклеткерядважныхфункций,
включаяобразованиеинактивацперекисиводорода,ок юсление			аА,окислениемочевойкислоты.
жирныхкислотдоаце илкоэнзим
Наслде,дствесвязафекто нныйсутствиемпероксисом,
абсолюсмериприводиткноеленгибелиноворожденныхчерез
несколькомесяцевприявленияхиммунодефгипокс.		ицита
Пероксисомыобеспечиваюткислородзависимыйбакт			ерицидный
эфприфектагоцитозе.Вовремяповрежденияклеткиальтерация

!

292

пероксисспособствуетпр цебразмвободныхсамвания радикалов.Нарушенутилжикрныхзациипозволяетслотэтим субстфорвцитоплазмеатаммироватьдетергенты,что способствуетом ылениюклеткиразрушениюеемембран.

Примассовомразрушенииклетокихядер,напри, мер
синдромедлительногораздавл,изпуриосванияновыханий
организмеобразузначительноеколичествотсямочевойкислоты.	ксисомахприводит
Интенсиработауратоксидазывпероная
освобождениюзначительногоколичестваакткислвныхродных

радикалвторичному,чтоспос бстпо клеток.ждению Применение [167] вэтихусловияхблокаторовобразованиямочевой кислоты,например,алл,опуринолаблтегчаетчение травматси.ндромаческого

Повреждениемитохондрий

Существуютклассическрылфраз,известныетыкаждомуие студенту-медику.Всвязисосвоейобще,ихзвестностью содержаниеслужитбольшимподспорьнаэкзам.Такемнах

например,дажепочтиполномотсутстви	изнанийпоцитологии,
банальныйвопросЧто«такоемитохондрии?»студент,как	— это
правдаетяркийобразныйлоответ:Митохондрии«
энергетическиестанцииклетки!».
Органоиды,которе,замечательнычьхвомногих	субстратыбиологического
отношениях.Используяразличные
окисления,митохондрфосфорилированиеведутокисл тельное
вырабатываютАТФ.Это	— заключительныйэт птаболизма.
Катаболизм — трехступпроц,каждыйизеэтаповнчатыйсс
приводиткосвобожопредэн,котораяеленнойргииниюча	стично
рассеиваетсявидетепласразу.Дкомпонентаннаяноситназвание	инепосредственноидетнагревела
перассвичнотеплаянного
и,следосразу, входиттепльноотериорганизмавые.

Первый,гидролиэткаптабприческийовходитлизма желудочно-кишечномтрактевлизосомахбезучастиякислорода освобождаетдовсей1%энергиисубс.Ээнергиятратов

!			293
полнвхвопестьюдитрвичассеянноетеплоизапасается.
Второйэтап	— бескислцитоплазматическогородногорасщепления			Бюхнер, 1907,
— представленкле			ткахгликолизомЭ. (
O. Мейергоф, 1923)ианалогичнымипроцессамираспадалипидов,				— активного
привкполучениюдящимиуниверсальногокатаболита			-коэнзимаАФ(.
двууглеродфрацетилгменогота				А. Липман, 1953).
Этоприводиткосвобождениюнеме			нее30%всеготеплосодержания
субстратов,приэтомзапасоколо45%,аостальнаяетсячастьтоже
первичноассеивается.
Всеклеткиорганизма,заисключеэритроцпочт(ниемтов
имеющихмитохондр)некоторыхдругихклеток,описанныхй			мепроявляютеспос давлятьбность
ниже,втойилииной
анаэробныйраспглюиакдтивироватьозыаэробное
митохондриальноеокислениевусл стувияхкислп родасти			эффектПастера	)Продукты. второго
исправныхмитохондриях(
этапакатабо,воввмлекаясьизматохондриальн				оеокисление,
освобождаютдо70%воейхимическойэнергиираспадаются			— дляуглевлипидовипростыхэто
доконечныхметаболитов
буглекислыйдутгазвода(X.			А. Кребс, 1937)Данный,наиболее.
эффекэтатп,ивныйможетаболизма,зависимости				от
регулируемойстепенисопряженияок фосфорилированиясления,
приводкзапасаниюмакроэргическихтьдесоединений			— до55%калорийэнергии(686 000
значительнойастиэнергии
освобождаемыхприполномокислениимо1глюкозыдаютя		роватьдомолей38АТФ),однакоиздесь
возможностьсинтези
значительнаяастьэнерассеиазугии,прямовходяается
основнойобмен.
Некотонкорыебелки			— продуктынкогенов,могутподавлять
эффектПастера,снижаяактивностьглицерофосфокиназы
малигнизированныхклетках			испособностьглицерофосфатного
челнокапереноситьвмитохондриивосстановительные
эквиваленты.Приэтомметаболизмзлокачкл токственных
станбогливееколитическимтся,а,какследствие,снижа тся				дукты
эффектрасходаглюкозыигенеривнкислыестьпроуются
гликолиза.Надоотметить,чтовб льшинствеслучаеваэробные
процессывнутриопухолевыхклетокприэтомнепрекращаются.В
митохондлейкозныбластовприаномальнаясутствуетяхРНК

!			294
видеоткольцеобразныхрытыхилицепочечныхструктур					—
катенанов.
Схособенднымиобладаетэ остяергетмиенческий
эмбриональныхклеток,гдетакжеспрессируютсяонкогены.
Внормальныхусл,п впадмитохондрииия, яцетилкоэнзим
А,скелеткоторого		[168] состоитизатомовуглерода,кислорода
водо,тевсеродаяет		своидородныеатомыврезультате
вовлрециклаакцчентр якислотарбоновых.Оставшиеся					— СО2
углеродикислородформизпродуктовнруютдыхания
Водоратомыдолжныокидныеисформироватьлитьсявторой
продукт — воду.
Пространствомеждунар жн			йивнутреннеймембраной		-
митохондрийпредставляетсобойсамыйкислый« »отсекклеткииз
закрайневысконценкойпро.Внутренняярациионов			-завысд(о75%)кого
митохондмембуниркизанаальная
содержангидрофобныхбелковяглицерофосфатида					—
кардиолипина.Онанаиболеегидрофоизвсмембранхклеткина
относительнонепроницаемадлягидрвеществфиль,ан оновых
катзаи(оновсключкальция,понекоторымниемданным,
железа)Этамембр. ,поцелакн,непреодолимана,втомчисле,
длякатионовво		дор,которыенедамогутфорсироватьиначе,как
спомощьюспециальныхперен.Ноеслипротонысчиковвеликипо
размеигидр,тамэлектроныфизсосльныатомводородаава
слегкфостьюрсируютвнутримембрануитохондриальную					-
попадаютвдыхательную			цепь — ансамбокислительно
восстановитефе,рментовасповнутрильныхоженных			-40-егодынашеговекаО.(		Варбург,
мит,открытыххондрийв 20
1931,А.	Сент-Дьёрдьи, 1937).
Этиферменты(HADH			-дегидрогеназныйкомп,включающийекс
флавопротеиновыедегидрогеназ			ыиубихинон,цитохромный
комплексв(		-cl),словноэстафпередаютаяк ,мандаэлектроны			-а3)
другу,авконцецепицитохромоксидазацитохромы(
снабжаетлишнимэлекислородтроном.Таккакнаправленный			— этоэлектричество,мы	приходимк
потокзаряженныхчастиц
парадоксальзаключению, тканевоедыхомушихние

!

295

клетках — нечтоиное,какслабыйэлектроток!

Вследстнакоплпротоновмиенияжмембранном
пространмитохондрии,помересжигантвесубстратовциклея				сторонамивнутренней
трикислотарбоновыхмеждудвумя
митохондмембпоявляетсяриальнойазнныпр стьтоновых
потенциалов.Этопозволяетуподобитьмитохондриюконденсатору,
заряжаемомуспомощьюокислениясубстримеющемузатовряд				Д. Митчелл1961 -
порядка180	мВсознакомминусвматриксеП.(
1966,В.	П. Скулачёв,Е.	С. Либерман, 1975).
Чембольшеацетилкоэнзимавовлецитрикарбоновыхается
кислот,темвышепротоновыйпотенциалмитохондриального
«конденсатора».
Трансмеферкомплексбранныйентативный				—	протон-
транслоцирующаяАТФ		-аза илиН	+АТФ-синтаза,состоящийиздвух
компонентов — F1 (факторРэкера			,локализвголовкаханный
грибовидныхтелецобладающийАТФ			-азнойакт)ивностьюF		0
(имеющиймембраннуюлокалипридающийкомплексузациюАТФ		1-F0	комплексформи		-
синтазнуюактивность). F				руетпротоновые
ворота,прот, черезонходя,ыпередаютихсвоюэнергию
АТФ-синтазе,вырабатывающейАТФ.
ЕслиустрфРэкеракторнитьилиразобщитьF				1 сF 0,окисление
будетпрод,нпотоклжапротоновнебудетгенерироватььсяАТФ.
Разокислениябщение		ифосфорилированияприкувеличениюдет
свободногопервичногорасст пливаэнергииснивойяжению
коэффициентаполд зногойствиямитох.Срондрийчная
мобилизациятеплоты,сопровождаемаяповышинтенсивностиием				температурутела,что
свободногоокисления,можетувеличить
используетсяприадаптациикгипотермии,пробуждзимнениий
спячкит.д.контролгормонамищитовиднойруже,лезытся
отч,надпочечниксти.Напротив,инсулинэндопиоидыгенныев,				-эндорфин — при
вчастностидинорфпризимнейспячкеβны
выходеизстрспосуменьшениюобствуютапервичного

расстеимаксплив эффективномуямально фосфорилированию.

Рядтоксинспосразобщатьокбенвисление

!		296
фосфорилирование,вызываяэндогеннуюгипертермию,		ефицит.Таковы,например
относительнуюгипоксиюэнергод
динитрофенол [169] идициклогексилкарбодиимид.Первый
производитсвоегорода« »митохбойконд, енсаторариального
таккак,будучилипофильнымсоединен,встраво ваетсяем			ви
внутримембрануитсоутечкуздаетхондриальнуюпротоно
снижениепротоновградиента,такжеодавляетэффектго
Пастера.Мишеньюдействиявторогослужитспециальный		0-компонентаАТФ	-синтазы,Под
проте,вховсоставдящлипF идй
воздействиемэтоготоксинапереноспротоновсинтезАТФ	рующаяактивнмитохондриальнойсть
прекращаются.Фосфорили
АТФ-синтазыингибируетсятакжеантибол отиком.гомицином
Такимобр,чэнергиистьзомкатаболизмазапасается			— разности
митохондриямиввидеухзаимопфоревращаемых
потенциаловна(прот, имертенциалановоговнут			ренней
митохондмемб)макроэргическихиальнойаныфосфатных
связей.Этаэнергияможетпередавать,частности,при я			-участников
фосфоракттехилирующейвациииныхбелков
метаболизмаилипраспр тенциаловстранениивдоль
проводящихструктур.

Помимоокислительнфосфорилирования,мит гохондрии участвуютокислежиринвсыхинтезелотстероидов. Рабомитохондриафермтребуетзннтовачительных концентркальция,которыйкапливаетсяциймитохондриях

благодаряфункцииэнергозависимого альциевоготранспортера. Митохондриальноенакоплениекальциясуществдляпроцессовнно обызвествлениятканей,включаяокостенениехр. ща

Данныеорганоидыспособнынакапливатьнекоторыедругие веще,част,лецитваностияйцеклетке( )токсиныв( гепатоцитахэпителииканальцевпочек).

Затратыэнергии,резервируемоймитох,не ндриябходимиы клеткедляподдержанияжизнедеяте,тоестьвыполненияьности всехвидовполезнойработы,именно:

а) Механической — какэтопроисходитприсокращениимышц или цитоскелетаА(. В. Хилл, 1922)

!

297

б) Осмотической,какэтопроисходитприсоздании поддержаградиеионов,скажем:избыткаиитовкальцияв митохондриях

в) Электрической — какэтод стигаетсяпригенерации				1963)
потенциаловдействияА(.		Л. Ходжкин,А.	С. Хаксли,
Несмотрянаотносительновысокуюэффективностьбиосистем				-
(так,.п.д.здоровогосердцаприближаетсяк43%посравнению3
6%упаровоймашины),организмподчиняетсяначалам
термодиннесозднегэаизетмнитр.Пкичего,приэтомупию
любомвидер	аботыбольшаячастьосвобождаемойэнергии
преввторичнуюращаетепл.Эдаетещеосяоднутуважную
составляющуютепотерьорганизмевых.
Рассмотрим,вначале,приобретенныеповреждениямитохондрий.				вания
Выужешлареоразчьокбщениифосфорилиросленя
поддействиемряд.Фаров дозыакологическиегормонов
щитовиднойжелезытакжеспособныразобщатьокисление
фосфорили/Новорганизме,дажеприт ованиереотоксических
кризах,такиедозынедост.Гигаюпериотносительнаяермияся
гиптоксиярир		еотоксикозесвязанаактивирующимдействием
гормоновщитовиднойжелезынаработуоснпотребителявного
АТФ,присутствующегокаждойкле илизующегоке,какуже			— калий-натриевого
отмечалосьвыше,немен30%энергии
насоса.
Примногихклеточныхпо		врежденияхокисление
митохондртормоз. итсяях
Еслипрекратитсяокислениевциклетрикислотарбоновых,
отсутствиевозобновленияпротоновогоградиентаприведетк
прекращениювыработкиАТФ.
Есливцепибиологическогоокисленобразуютсяразрывы				-
занехв	аткикаких	-либокофермеилиингибированияэнзимовтов		—

этакжеоостановитрабоми охондриальногоугенератора.В

обоихслучаяхвозникаетневозможнутилизациикислорода, сть	— тоестьтканеваягипокс.Всвязия
несмнаегоп тряставку
большойважностью	этогопроцессаприлюбыхповреждениях

!	298
клетки,нижеонбудетрассмотрендетально.	[170]

Примеромостановциклатрикарбоновыхимогутслот служтканеваягитьпоритравленииксияаконитом,также экзогенномилиэндотравлениигенномаммиаком.

Нейтрализацияамвмиакаемаксимстегообразованияльного (ней)пропутемнахисвязыванходиткетоки ислотамия образоваминокГлутаминоваяихамидов. кислотаее амид — глуттраминнспортируютсядалпеченьв ,гдеаммиак

переходитвмочевину,аα -кетоглутароваякислотаосвобождается рециркулирует.Нарушениявырабомочпечепрвикинводятыи ксвязываниюаммиатрикисларбомпроновыхгрессирующейт тканевойгипоксииЦНС,котораяпроявляетсякомой.

Разрывыцепибиологическогоокислениямогу		2,РР, входящимQ,	тбытьвызваны
авитаминозами	повитаминамВ
митохондрокислительноальные		-восстановительныекомплексы.К
такимжепослеприводитствефм кроэлементовцитям(
первуюочередь,желимеди)Не.случайноза,авитаминозыпо
витаминам-коферментамбиоокислениядефицитуказанных
микроэлеменимеютрядобщихсимп,напримерто, мов
генерализованнпоражениеслизистыхкожи,эпителийоторых
являетнормевысоятк.оаэробнойанью
Отравлениямочевин,фтор,сероводородомтаномйи
сульфитами такжепротекаютсингибиротканевогодых. аниемя			— эффективно
Классическийяддетективов	— цианистыйкалий
блокируетсистемуцитохр,вызываякартинуостроймовтканевой
гипрежде, оквс,вмегоииокардечтовызывает( синдром		роявляетсяпотерейсознания
стенокардии)мозгечтоп(
остановкойдыхания).

Активныйгликозащищаетклеткуприизгипоксии, тяг вая наступленфатальндефАТФ.иПцитаео,кгоэткгдаомуварные преступникииспользуютдлядостцианидоворганизмвкижертв

слад,этснижаетоэфсти фективностьяда.Хрестоматийным судебно-медицпрсчитаетсямеронскимнеудачнаяпопытка заговорщотравГ. итьков А. Распомощьюутинасладких пир,сожныхдержцианистыйк.вшихлий

!	Ксож,каэтобудетлениюкпокаврлеезазделено		299
«Механизмыгипоксиче		скогонекроб»,однизфакторови,моза
нарушающихнормальнуюрабомит,можетохондрслужитьсам й
дефициткислорода.Этопроисходит,есликислороднепоступаетв				-5минут
клеткувтеченбоменееилидлительноговремени(3			миокардаилимногочас в
длянейронов, 20		-180минутдля		— для
фибробластнехватка)Таккак. кислородамитохондриимает,				—
всевидыгипоксииимеютпарадокопатеснальдеуюнциюую			фор.Гипмоуначксияжет, атьсяк
переходитьв		тканевую		аров)Однако. ,через
циркуляторная( при, тромбмеркоронзе
нескольдесятмистановитсякоуттканевой.
	Припрогрессирующтканегипввремяойксииповрейждения
иразрушенияклеткимитохондриипретерпеваюткоторые
стадийныетиповыеизменения.Придостатглубокой, чно
обратимойгипо		ксиионабухаютивакуолиз·Про. исходитруются
увеличенэтихорганоидов,кристысглаживаютсяе,мембранах
появляютсяскл.Замитоходкитемгутбндарияхуживаться
неботельца,являющишиескоплениямиденатурированныхся
липоп.Принеотеидовб			ратиизмвсосененияхыхэтихелавец
накап,лвозиваетсяьцийихрастаетплотностьзмер.
Прогресснабуханиепрмитохондриямрующеедаетгигантский
размеристраннуюформу.Процессзаканчиваетсяразрывом				атковэтих
митохондмембранкальцификациейиальныхост
орган,чтужеотноситсяидкп всмертномунекротическому
распадуклетки.Митохондриинабухаютпридлительнойгипоксии
вследствиетого,чтопридефицитеэнергиио еспособны
удержатькальций,онобмениваетсянакал,фосфатводуй.
	Набуханиемитохондрий можетпроизсходить			-запассивного
увеличепроницаутреннейиямемдлявсехбраостиио овы				[171] на
приотсутствиитканевогодых.Тдействуютния
митохондрииядовитыетяж .Вэтомталлылыеслучаевода			едзакатионамикалнатря я
входитматриксмитохондрийвсл
аниономхлора.Активноенабуханиемитохондрийнаблюдаетсяпри
частичноохтрансмембранномпотенциалемповреждении
внутреннеймембраныгипоксактивация{, тохондриальной				Приэтомкалий
фосф,сволибоднпразы)о.цессырадикальные
входитматриксмитохондрии,уравниваяразностьпотенциалов.

!				300
Вследзанимпереноситсяфосфатпоосмотическомуградиенту					—
вода.Ю.(	А.	Владимиров, 1994).
Набухшиемитохондрииуженебудутнормальноусваивать				странилопервичнуюпричину
кислород,дажееслиучение
гипокснапример( ,ц ркулятнарушениявмиокардеп ые
инфаркте)Если. непринятьэтвовнгонеманлечлюбуюитье
длительнуюгипо,каксиюаневую,топоустранениялепричины				а)некробиотический
гипоксиинапример( ,спазмасосудилитромбв
процессвпораженныхклеткахбудетпродолжаться.
Такимобр,н буханзоммитохондрийпрглубокойегипоксии
вноситсущественныйвкладприданиекислголоданиюному
необратимогохаракте.Другаяважнаяп ,делающаяичина				эндогенныйдетергентный
глубокуюгип		оксиюнеобратимой,это
эффект,вызванныйотсутилствиемж кислотрныхзации
поврежденмитохо.Нарушениемитохондриальнойыхдриях
утилжкислотрныхзациивкардиомиоцитахтипичнодля					дифтерии
дифтерийногомиок.Кардиопритамиоциты
претерпетрансформацжировунакоплениемю вклеткахю					—
липосом.Житрансформацияоваямиокардапридифтерии
особаяразновиднонекробиоза.Онаобудействиемтьловлена
дифтерийногоэкзотоксина,которыйблокируетфункции				транспортирующегоацилы
карнитиновогочелнока,
длинноцепочечныхжирныхкислотвмитохон.Всле ствиерии
этоговмиимеетсякардеэнергодефицит,чтопроявляе ся
задержкегопровиснижениемойдимостисократимости.
Неиспользованныеацилы				жирныхкислот	оказывают
мылоподобныйэффект			,способствуяразрушениюклетки.

Освобождениекальцияизповрежденмитохотакженыхдрий запускмехданизмыльнейшейетдеструкцклетки,посколькуи избытцитоплазматическогоальцияускоряетпровоцирует

апоптозинек.Пронекробиозацесспригипоксии клетки рассматриваетсятакжедал,сп разделециальном.Важным агентом,повреждающиммитохондрии,могутбытьактивные кислородныерадикалы,образуемыепринекоторыхусловиях самихмитохондриях.Они,вчастности,спосблокироватьбны