Новые направления развития химии индолов
Видное место среди биологически активных гетероциклов природного и синтетического происхождения занимают конденсированные индолы, в которых индольный фрагмент сочленен ребром [a] или [b] с другим карбо- или гетероциклом. Многочисленные представители индологетероциклов стали прототипами синтетических лекарственных препаратов.
В частности известно о противотуберкулезной активности спироиндолинов, спироиндолинонов и спиропирролотиазолов. Физостигмин, имеющий пирролиндольную структуру, является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. Митомицин, также имеющий пирролиндольную основу, - цитостатический препарат из группы противоопухолевых антибиотиков, угнетающий синтез ДНК, а также снижающий количество РНК в клетке и ингибирующий синтез белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.
В настоящее время химия индола активно изучается, в том числе и в России, в частности в лаборатории синтеза биологически активных гетероциклических соединений (СБАГС) ИНЭОС РАН. Основная работа направлена на получение:
5-гидроксииндолов по модифицированной реакции Неницеску, позволяющей получать высокие или даже препаративные выходы;
функционально замещенных 3-аминоиндол/анилин–3-индолил/арил-(2Z)-метилиденмалонаты или (2E)-акрилаты. Продукты реакции нашли применение в синтезе биологически активных производных δ-карболинов – аналогов противотуберкулезного алкалоида криптолепина;
индогенидов.Установлено, что реакции индогенидов в зависимости от условий их проведения, а также природы реагентов и заместителей сопровождаются процессами раскрытия или расширения индолинонового цикла, самоконденсации, замещения винильного атома водорода, внутримолекулярной циклизации или окисления промежуточных аддуктов.
Кроме того, в лаборатории СБАГС проводится получение пирролиндолов путем конденсации индогенидов с эфирами -аминокротоновой кислоты. Предполагаются испытания биологической активности полученных соединений.
В дальнейшем планируется получение и изучение нового поколения гибридных молекул на основе индолинонового скаффолда, модифицированного порфириновыми фрагментами. Порфирины, как и индолы, уже длительное время успешно используются в терапии онкологических заболеваний. Кроме того, известны примеры применения природных порфиринов для лечения инфекционных заболеваний. Важно, что комплексообразующая способность порфириновой части гибридной молекулы может вмешаться в систему бактериального транспорта железа и способствовать созданию его дефицита, между тем, при отсутствии железа жизнедеятельность бактерий становится невозможной.
Для получения целевых гибридных структур предполагается использовать доступные исходные соединения индольного и порфиринового рядов – замещенные фармакофорными группами индоксилы, формилпорфирины и формилхлорины. Данные метиленактивные соединения, как правило, легко вступают в реакцию кротоновой конденсации с альдегидами, в том числе, нет никаких противопоказаний против протекания подобных реакций с альдегидами порфиринового и хлоринового рядов. Таким образом, планируется синтез целевых гибридных халконов всего в одну лабораторную стадию. Далее предполагается изучение таких свойств целевых соединений, как реакции электрофильного и нуклеофильного присоединения и замещения, гетероциклизации, а также испытания биологической активности полученных соединений.