3.2. Особенности иммунной системы в период беременности, иммунологические взаимоотношения в системе мать-плод

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности Зародыши млекопитающих уже на самых ранних стадиях развития содержат антигены, контролируемые отцовским геномом, чужеродные для материнского организма. В связи с этим можно было бы ожидать проявлений специфического иммунного ответа со стороны иммуной системы матери. Наиболее опасной для плода формой иммунного ответа матери является клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором после распознавания чужеродных антигенов плода материнские Т-лимфоциты (Th1) активируются и начинают продуцировать цитокины (гамма-интерферон, туморнекротизирующий фактор), активирующие цитотоксические клетки - эффекторы (естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты CD8⁺). В случае развития такой формы клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных антигенов плода активированные клетки-эффекторы могли бы проникнуть в организм плода через плаценту и вызвать прерывание беременности. Однако при нормальном течении беременности этого не происходит. Главными факторами, обеспечивающими сохранение беременности, являются изменения гормонального фона в сторону усиленной продукции стероидного гормона - прогестерона, анатомо-физиологические особенности плаценты, продукция фето-плацентарным комплексом биологически активных регуляторных молекул, в том числе - цитокинов, обеспечивающих превалирование механизмов гуморального иммунного ответа иммунной системы матери над клеточно-опосредованным ответом, что приводит к угнетению механизмов клеточно-опосредованного ответа антагонистическими цитокинами.

Беременность женщины протекает на фоне существенных изменений гормонального фона. Начиная с момента оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в эндометрий, активизируется продукция гипоталамического люлиберина - рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, контролирующего секрецию лютропина - лютеинизирующего гормона гипофиза, который, в свою очередь, инициирует продукцию желтым телом яичника стероидного гормона - прогестерона. Функции гонадотропного лютеинизирующего гормона гипофиза дублирует хорионический гонадотропин, также активирующий продукцию прогестерона желтым телом яичника, причем в организме беременной женщины даже мононуклеары крови продуцируют хорионический гонадотропин (Рис.3-4).

Прогестерон, как и другие половые стероидные гормоны, угнетает многие функции иммунной системы, чем частично обеспечивается торможение иммунного ответа на чужеродные (унаследованные от отца) антигены плода и сохранение беременности. В частности, под влиянием прогестерона лимфоциты беременной женщины начинают продуцировать вместо цитокинов, активирующих иммунный ответ, молекулы, угнетающие пролиферацию лимфоцитов и продукцию активирующих цитокинов естественными киллерами. Прогестерон избирательно активирует продукцию Т-лимфоцитами (Тh2) интерлейкина-4, угнетающего механизмы клеточного иммунного ответа, который мог бы привести к отторжению плода как источника чужеродных антигенов. Прогестерон индуцирует продукцию фактора, блокирующего активность естественных киллеров в синергизме с цитокинами Th2-типа (Рис.3-4).

Препятствием для эффективного иммунного ответа на месте имплантации в матке служит то, что лимфоциты эндометрия отличаются от циркулирующих лимфоцитов крови: их рецепторы не способны распознавать так называемые трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Ограничение иммунного ответа иммунной системы матери на чужеродные антигены плода обеспечивается сниженным количеством антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта и усиленной продукцией молекул, угнетающих активацию лимфоцитов. На ворсинах клеток трофобласта находятся особые антигены гистосовместимости (HLA-G), защищающие плод от литического действия естественных киллеров материнской крови. Даже в геноме эмбриона имеются гены, ответственные за синтез специального белка - фактора ранней беременности, основной функцией которого является снижение активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров материнского организма. В период имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и в последующий период клетками эндометрия и плаценты (трофобласта) и клетками региональных лимфатических узлов синтезируются разные молекулы, сходные по способности так или иначе препятствовать запуску иммунного ответа на чужеродные антигены плода. Нелимфоидными клетками эндометрия и трофобласта продуцируются и цитокины, среди которых особого внимания заслуживают интерлейкин-10 и трансформирующий ростовой фактор бета, которые дублируют функции друг друга в угнетении клеточно-опосредованного иммунного ответа. В эксперименте удавалось предотвратить самопроизвольный выкидыш у мышей путем введения им интерлейкина-10. Все эти молекулы угнетают процессы пролиферации Т-лимфоцитов, функциональную активность лимфоцитов, продукцию активирующих цитокинов, активность цитотоксических Т-лимфоцитов. В циркулирующей крови беременной женщины уменьшена доля активированных Т-лимфоцитов, способных участвовать в клеточном иммунном ответе.

Таким образом предотвращается возможность развития специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа со стороны иммунной системы организма матери на чужеродные антигены плода, который мог бы привести к отторжению плода, т.е. к прерыванию беременности. Нормальная беременность характеризуется отсутствием выраженного материнского клеточно-опосредованного иммунитета против чужеродных (отцовских) антигенов плода, что является условием успешного вынашивания плода. При этом гуморальный (антительный) иммунный ответ на инфекционные антигены в организме беременных сохраняется на нормальном уровне. При беременности фетоплацентарные ткани спонтанно секретируют цитокины, угнетающие клеточный иммунный ответ и способствующие гуморальному ответу: интерлейкины 4, 5, 10 и трнсформирующий ростовой фактор бета. Клетки трофобласта на всех стадиях беременности активно продуцируют интерлейкин-10, биологическая активность которого проявляется угнетением клеточного иммунного ответа. Во втором и третьем триместрах беременности в крови у женщин существенно повышено количество лимфоцитов, отвечающих секрецией интерлейкина-4 на контакт с отцовскими лейкоцитами, которые содержат чужеродные антигены, унаследованные плодом. В третьем триместре беременности снижается способность мононуклеаров крови продуцировать интерлейкин-2. Это говорит о развитии в организме беременной специфического иммунного ответа на чужеродные антигены плода, но с перевесом гуморальной формы ответа над клеточной, чем обеспечивается отсутствие материнского клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных (отцовских) антигенов плода (Рис.3-5).

Прогрессирование беременности сопровождается также снижением функциональной активности естественных киллеров организма матери, что способствует сохранению плода, поскольку именно этим клеткам отводится роль основных клеток-эффекторов в отторжении плода. Способность угнетать функциональную активность естественных киллеров приписывают молекулам, секретируемым трофобластом. Естественные киллеры, продуцирующие гамма-интерферон, играют роль пусковых клеток при развитиии клеточно-опосредованного иммунного ответа. Угнетение естественных киллеров и снижение продукции гамма-интерферона способствует превалированию дифференцировки Th2, продуцирующих интерлейкин-10, угнетающий клеточно-опосредованный иммунный ответ (Рис.3-5).

Особенностью гуморального иммунного ответа в организме беременной женщины является переключение с продукции цитотоксических иммуноглобулинов подкласса G2 на продукцию нецитотоксических иммуноглобулинов подкласса G1. Тем самым предотвращается возможность развития реакций антитело-зависимой цитотоксичности, направленных на отторжение плода. В защите плода от цитотоксических антител матери имеет значение механизм связывания этих антител на антигенах гистосовместимости трофобласта. При этом трофобласт выполняет роль своеобразного иммуносорбента, защищающего плод от гуморальных факторов агрессии со стороны организма матери. Гистонесовместимость организмов матери и плода может привести к выработке в организме матери так называемых “блокирующих” антител, которые могут способствовать благоприятному развитию беременности, препятствуя созреванию цитотоксических лимфоцитов за счет блокирования антигенов на поверхности клеток.

Трофобласт устойчив к иммуноагрессии со стороны иммунной системы организма матери за счет присутствия на поверхности клеток трофобласта ингибиторов системы комплемента. Такие молекулы ингибируют активность любых компонентов комплемента, откладывающихся на мембранах плода. Этим исключается возможность цитотоксических последствий активации системы комплемента под влиянием комплексов антител с антигенами и комплемент - опосредованного повреждения трофобласта. Клетки трофобласта отличаются от всех других клеток организма пониженным содержанием антигенов гистосовместимости. Трофобласт дополнительно защищает плод от проникновения активированных материнских лейкоцитов благодаря способности связывать активированные лимфоциты и индуцировать в этих клетках программированную гибель - апоптоз.

Надежность иммунологической системы поддержания беременности обеспечивается дублированием факторов и воздействий, ограничивающих возможности развития клеточно-опосредованного иммунного ответа иммунной системы организма матери на чужеродные (отцовские) антигены плода (Табл.3-1). К числу внутренних резервов фето-плацентарного комплекса можно отнести способность вырабатывать регулирующие иммунный ответ молекулы, в том числе цитокины, присущая многим клеткам: нелимфоидным клеткам плода, трофобласта, эндометрия, и иммунокомпетентным клеткам региональных лимфоузлов. В гормональной цепочке, способствующей сохранности плода, также прослеживается принцип функционального дублирования: функция инициации синтеза прогестерона дублируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном гипофиза и хорионическим гонадотропином.

Вместе с тем, защитные функции иммунной системы беременной женщины, обусловленные синтезом антител, не только не снижаются, но даже активизируются в отношении патогенных бактерий. Физиологическая беременность сопровождается компенсаторным увеличением количества активированных моноцитов в периферической крови, что в сочетании с продукцией специфических антител обеспечивает высокий уровень антибактериальной защиты. Хуже обстоит дело с противовирусной и противогрибковой защитой организма беременной, т.к. для защиты от вирусов и грибов необходимы механизмы клеточно-опосредованного иммунного ответа, которые при беременности резко ослаблены.

Плацента выполняет роль своеобразного фильтра, с одной стороны, препятствующего свободному транспорту антигенов, антител, клеток, а, с другой стороны , обеспечивающего прохождение из кровотока матери в кровоток плода специфических антител класса IgG, т.е. создание пассивного иммунитета плода, призванного защищать новорожденного ребенка в течение первых 3 - 4 месцев жизни.

Таблица3-1.

Иммунологические механизмы, влияющие на сохранение беременности

Иммунологические сдвиги, способствующие сохранению беременности	Иммунологические сдвиги, способствующие прерыванию беременности
Сниженное количество анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта	Повышение количества анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта под влиянием интерферонов
Усиленная продукция клетками фетоплацентарного комплекса молекул, ингибирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ	Избыточная продукция в организме беременной провоспалительных цитокинов, активирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ
Преимущественная дифференцировка Тh2 и угнетение функций Тh1	Преимущественная дифференцировка Тh1, индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа
Снижение функциональной активности естественных киллеров	Повышение количества и функциональной активности естественных киллеров
Преключение синтеза иммуноглобулинов с подкласса G2 на подкласс G1, синтез “блокирующих” антител
Повышенное количество ингибиторов системы комплемента на клетках трофобласта

С началом функционирования кровообращения в фетоплацентарном комплексе у плода создается пассивный иммунитет за счет прямого трансплацентарного перехода материнских антител иммуноглобулинов G в кровоток плода. Проникновение иммуноглобулинов G через трофобласт связано с их способностью соединяться с Fc - рецепторами на внешней мембране трофобласта, что защищает молекулы IgG от разрушения лизосомальными ферментами в процессе пиноцитоза.

Факторы риска. К нарушению нормальных иммунологических взаимоотношений организма матери и плода и к прерыванию (невынашиванию) беременности приводят различные эндогенные и экзогенные факторы, которые рассматриваются как факторы риска: генетические дефекты, нейроэндокринная патология, различные заболевания матери, травмы, осложнения беременности и, в особенности, инфекционные заболевания матери. В большинстве случаев прерывания беременности (31%) оно наступает вскоре после имплантации. Причинами могут быть генетические дефекты (3 - 7% случаев), анатомические аномалии репродуктивного тракта, эндокринные нарушения, инфекции и др. Но в подавляющем большинстве случаев (60 - 70%) “необъяснимых” самопроизвольных абортов выявляется роль иммунологических факторов в их патогенезе.

Действие многих из перечисленных факторов риска (Табл.3-2) реализуется с участием иммунологических механизмов, включающихся под влиянием этих факторов и приводящих в конечном итоге к прерыванию беременности. Те же факторы риска могут привести к перинатальной патологии ребенка в случае благополучного завершения беременности родами.

Таблица.3-2

Факторы риска, влияющие на иммунную систему женщины и плода

в период беременности

Факторы риска прерывания беременности и перинатальной патологии ребенка

Инфекции, вызванные внутриклеточными паразитами, особенно - вирусами

Стресс

Курение

Алкоголизм

Прием наркотиков

Неблагоприятные экологические воздействия

Недостаточность питания беременной

Инфекции, перенесенные в период беременности, являются факторами риска для здоровья матери и ребенка. У беременных женщин повышена чувствительность к вирусным инфекциям в связи с угнетением клеточных механизмов защиты. Инфекция, вызванная во время беременности внутриклеточно паразитирующими вирусами, может нарушить установившееся превалирование Th2 в иммунной системе беременной женщины и послужить сигналом переключения на защитный против вирусов клеточно-опосредованный иммунный ответ. Усиление механизмов клеточно-опосредованного иммунного ответа в организме беременной опасно тем, что клеточно-опосредованный ответ на чужеродные антигены плода приводит к цитотоксическим эффектам и прерыванию беременности. В связи с этим для беременной женщины инфекции, вызванные внутриклеточными паразитами ( вирусами, простейшими, туберкулезными микобактериями), являются факторами риска, способными нарушить цитокиновый баланс в иммунной системе беременной женщины, благоприятный для сохранения беременности. Сохранению беременности способствует преобладание цитокинов типа Th2, а цитокины противоположного типа (Th1) оказывают прямое эмбриотоксическое действие и повреждают трофобласт. Цитокины Th1 - типа повреждают плаценту непосредственно или опосредованно через активацию цитотоксических клеток (естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов). Накопление туморнекротизирующего фактора альфа вызывает некроз эмбриона после имплантации оплодотворенной яйцеклетки за счет присущего ему цитотоксического действия, нарушает кровоснабжение эмбриона за счет индуцированного им тромбоза сосудов. Избыточная продукция гамма-интерферона угнетает секрецию эпителием матки ростовых факторов, необходимых для роста и дифференцировки трофобласта. Таким образом, цитокины типа Th1 опосредуют повреждающее действие на плаценту и эмбрион.

Вирусные инфекции вызывают у беременных женщин активацию естественных киллеров, которая способствует самопроизвольному прерыванию беременности. У женщин, в анамнезе которых повторяются невынашивания беременности, в крови повышено количество естественных киллеров, проявляющих повышенную цитотоксическую активность.

Бактериальные инфекции нарушают характерные для беременных женщин свойства макрофагов. Под влиянием бактериального липополисахарида макрофаги начинают усиленно продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор-альфа), усиливающие синтез простагландина Е2 амниотическими клетками, клетками хориона. В случаях избыточного синтеза простагландин Е2 вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки, являясь одним из важных звеньев в развитии преждевременных родов. В пользу этого свидетельствует тот факт, что у беременных с клиническими признаками невынашивания и инфекции уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови существенно повышен.

В случаях самопроизвольного аборта в тканях плаценты существенно повышено содержание гамма-интерферона, туморнекротизирующего фактора, интерлейкина-2 по сравнению с их содержанием в плаценте при нормальной беременности. Мононуклеары периферической крови женщин, имеющих в анамнезе самопроизвольные аборты, реагируют усиленной пролиферацией и продукцией цитотоксических цитокинов на контакт с экстрагированными из трофобласта антигенами. У подавляющего большинства этих женщин в культурах мононуклеаров крови выявлена продукция цитокинов Th1 - типа(гамма-интерферона и туморнекротизирующего фактора), в то время как у здоровых женщин контрольной группы мононуклеары в тех же условиях продуцировали преимущественно цитокин типа Th2 - интерлейкин-10. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что иммуный ответ Th2 - типа является естественным ответом на антигены трофобласта, а развитие иммунного ответа Th1 - типа представляет собой отклонение от нормы и может вести к прерывнию беременности.

Среди факторов риска, влияющих на иммунную систему беременной женщины, важное место занимают осложнения беременности, а среди них - преэклампсия, которая ассоциирована с нарушениями плацентации и дисфункциями эндотелиальных клеток, с активацией Т-клеток, естественных киллеров, нейтрофилов, с усилением продукции цитокинов Th1-типа. Нарушение иммунорегуляции в организме беременной женщины предшествует клиническим признакам преэклампсии: уровни интерлейкина-2 и туморнекротизирующего фактора альфа повышены в первом триместре в сыворотке крови беременных женщин, у которых через 28 недель развивается преэклампсия. У женщин с клиническими признаками преэклампсии уровень интерлейкина-4 в крови повышен в большей степени, чем при физиологическом течении беременности.

Фактором риска, влияющим на иммунную систему, является для беременной женщины любой стресс, который влияет не только на ее иммунную систему, но и на иммунную систему плода. Рождение недоношенного, маловесного ребенка после стресса, перенесенного матерью, служит причиной дополнительного стресса для матери, у которой в этом случае проявляются признаки иммунодефицита. Стресс связан с повышением уровня эндогенных кортикостероидов, которые в организме беременной могут выступить в качестве антагонистов половых стероидов и нарушать гормональное равновесие, благоприятное для сохранения беременности.. Стресс может быть одной из причин повышения количества естественных киллеров и их активации., что ведет к прерыванию беременности. В результате длительного воздействия очень громких звуков в период беременности у новорожденных развивается иммунодефицитное состояние с клеточными и гуморальными дефектами, с неспособностью к антительному ответу на инфекцию.

Факторами риска для беременных женщин являются вредные привычки: курение и алкоголизм, которые влияют на их иммунную систему, на качество грудного молока и на иммунную систему плода. В частности, прием алкоголя во время беременности приводит к накоплению в крови и в грудном молоке провоспалительного цитокина интерлейкина-8, что способствует развитию мастита. Пренатальное воздействие алкоголя отражается на гормональном и иммунном статусе новорожденных, меняется характер ответа на стресс, снижается продукция АКТГ в ответ на провоспалительные цитокины, снижается способность отвечать лихорадкой на повышение уровня интерлейкина-1, параллельно снижается резистентность новорожденного к инфекциям.

Прием наркотиков в период беременности чреват развитием иммунодефицитов у новорожденных. В частности, прием кокаина во время беременности снижает продукцию иммуноглобулина G и продукцию цитокинов лимфоцитами новорожденного. Соответственно у такого новорожденного ребенка снижен и гуморальный и клеточный иммунный ответ и снижена противоинфекционная защита.

Пренатальный контакт плода с аллергенами, вдыхаемыми матерью, приводит к соответствующей перестройке его иммунной системы.. При наличии генетической предрасположенности к аллергии, т.е. при наличии аллергии хотя бы у одного из родителей, пренатальный контакт плода, начиная с 22 недель, с вдыхаемыми матерью аллергенами может привести к раннему развитию у него аллергического заболевания, например, бронхиальной астмы. В течение первых 6 месяцев жизни в крови ребенка обнаруживаются материнские иммуноглобулины G против пыльцовых аллергенов, а позднее в организме ребенка вырабатываются собственные антитела, относящиеся преимущественно к иммуноглобулинам G1 субкласса. Таким образом, вдыхаемые аллергены становятся факторами риска не только для матери, но и для ребенка во внутриутробном периоде его развития.

Недостаточность питания представляет наибольшую опасность для незрелой иммунной системы плода на ранних стадиях онтогенеза. Белково-энергетическое голодание беременной женщины приводит к развитию иммунодефицитов как у матери, так и у плода. У недоношенных маловесных новорожденных детей с гипотрофией, у которых вес не соответствует сроку беременности, стойко снижено количество Т-лимфоцитов, длительно сохраняются дефекты клеточного иммунитета и отставание в синтезе собственных иммуноглобулинов. В отличие от них, преждевременно родившиеся дети (нормотрофики) с весом, соответствующим сроку беременности, имели слабо выраженные и нестойкие иммунологические дефекты только в течение первых трех месяцев жизни.

Рекомендации для предупреждения нарушений.

Предупреждение невынашивания беременности направлено на нормализацию иммунологических взаимоотношений в системе мать - плод. Поскольку ведущим этиологическим фактором невынашивания являются инфекции, перенесенные в период беременности, предупреждение невынашивания включает профилактику и эффективное лечением таких инфекций. В качестве меры профилактики вирусных инфекций у беременных женщин (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес и др.) используется предварительная вакцинация соответствующими вакцинами до беременности в случаях выявления среди женщин детородного возраста серонегативных лиц, не имеющих соответствующих специфических антител.

При лечении бактериальных инфекций, выявленных в половой сфере женщины, рекомендуется использовать не только антибактериальные, но и антипростагландиновые препараты для подавления воспаления, сопряженного с повышением уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии, что может препятствовать имплантации.

При лечении бесплодия введение женщинам препарата хорионического гонадотропина для гормональной коррекции влечет за собой и иммунокоррекцию, т.к. половые гормоны непосредственно контролируют основные иммунологические механизмы, ответственные за поддержание беременности.

При иммунотерапии невынашивания беременности применяется иммунизация женщины лейкоцитами мужа, содержащими его антигены, часть из которых наследует ребенок. Такая иммунизация вызывает в организме беременной женщины преимущественно гуморальный иммунный ответ с дифференцировкой Th2, что благоприятствует сохранению беременности.

К числу эффективных мер профилактики невынашивания относится диспансерное наблюдение за беременными, всестороннее, в том числе и иммунологическое их обследование для своевременного принятия медицинских мер профилактики, разъяснительная работа с беременными женщинами о вреде курения, алкоголя, наркотиков, неконтролируемого приема лекарственных препаратов, о рациональном питании и образе жизни в период беременности, о том, как сказываются на иммунной системе ребенка любые неблагоприятные пренатальные воздействия.

Поскольку широкое распространение получил метод экстракорпорального оплодотворения для решения проблем бесплодия, профилактика невынашивания в этом случае осложняется необходимостью предшествующей высокой гормональной нагрузки организма женщины. При этом особое значение приобретает предварительная специфическая иммунопрофилактика и иммунотерапия вирусных инфекций ( герпеса, цитомегаловирусной инфекции) путем вакцинации обоих потенциальных родителей или путем введения им препаратов противовирусных иммуноглобулинов.

Среди различных подходов к решению задачи контрацепции разрабатываются методы антифертильной вакцинации женщин, преследующей цель вызвать в организме женщины иммунный ответ, препятствующий имплантации или способствующий отторжению нежелательного плода. С этой целью возможна вакцинация против антигенов: спермы, яйцеклетки, зиготы или гормонов беременности. Иммунизация женщины антигенами спермы приводит к накоплению в организме женщины антител, иммобилизирующих сперматозоиды. Перспективными кандидатами в антигены для создания контрацептивных вакцин считаются: релизинг-фактор лютеинизирующего гормона, так как антитела против него будут блокировать секрецию лютеинизирующего гормона, который необходим для созревания яйцеклеток из ооцитов. В случае вакцинации против прогестерона, блокирующие его антитела будут препятствовать поддержанию зрелых яйцеклеток в матке. В случае вакцинации против хорионического гонадотропина, блокирующие его антитела будут ингибировать секрецию прогестерона желтым телом, необходимую для поддержания зрелых яйцеклеток в матке. В любом из вариантов вакцинация должна вызвать иммунный ответ, подавляющий функции гормонов, необходимых для поддержания беременности.