Билет 12

1. Комбинированное действие лекарств: антагонизм, синергизм их виды.Комбинированное действие лекарственных веществ. При введении в организм двух или более лекарственных веществ можно наблюдать усиление их действия или ослабление..Комбинированное действие лекарственных веществ, дающих сходный терапевтический эффект, называется синергизмом (syn - вместе, ergo - работаю). Различают потенцированный и суммированный синергизм. Потенцированный синергизм проявляется в усилении действия одного препарата другим. Например, действие болеутоляющих и снотворных веществ усиливается нейролептическими средствами. Суммированный синергизм проявляется как сумма действия двух и более лекарственных веществ.Примером может служить комбинированное болеутоляющее действие анальгина и амидопирина.

Комбинированное действие лекарственных веществ, оказывающих прямо противоположное влияние на организм, называется антагонизмом (anti - против, agon - борьба). Антагонизм лекарственных веществ используется при оказании помощи в случаях отравления. Например, при отравлении наркотическими и снотворными веществами применяются коразол и другие антагонисты этих веществ.

2. Снотворные средства. Принципы назначения снотворных.

К снотворным относятся средства, способствующие развитию и нормализации сна (вызывающие желание спать). 2 группы, наиболее часто используемых в клинической практике. 1-ая группа - это производные барбитуровой кислоты (барбитураты). К ним относят фенобарбитал (люминал), барбитал, барбитал-натрий, барбамил, этаминал-натрий. Наиболее широко из указанных препаратов используется фенобарбитал (Phenobarbitalum). 2-ая группа снотворных средств - это производные БЕНЗОДИАЗЕПИНА. Из этих производных разберем только один препарат - НИТРАЗЕПАМ (Nitrazepamum).

Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в частности, фенобарбитала: 1) Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжается 8-10 часов. Это длительно действующий препарат. 2) В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фенобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект. 3) Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Надо сказать, что все барбитураты оказывают противосудорожное действие. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализованных судорожных эпилептических припадков (Grand mal). Практически неактивен при малых эпилептических припадках (Petit mal).

Исходя из фармакологических эффектов формулируются и ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ барбитуратов (фенобарбитала). 1) Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью используют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуществами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план. 2) Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессоницы. Однако здесь есть одно но, о котором нужно всегда помнить. Выписывая рецепт фенобарбитала в качестве снотворного, врач обязан в сигнатуре указать, что прием таблетки больной должен осуществить за 40-50 минут до сна. Более того, следует четко пояснить больному, что это значит. Дело в том, что характер сна очень индивидуален, варьирует у разных лиц. У одних сон глубокий, у других поверхностный и чуткий. В последнем случае человек засыпает с турдом, спит меньше, чаще просыпается. Продолжительность сна у такого человека уменьшается, либо сон тяжелый, со сновидениями и кошмарами. 3) Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глюкуронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БАРБИТУРАТОВ (ФЕНОБАРБИТАЛА) Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По английски это называется удачным термином "Hang over" эффект, то есть дословно "похмелье". Последствие обусловлено 2-мя причинами. 1) Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит дли тельно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (t 1/2 - полупериод выведения) происходит примерно через 3, 5 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено. В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участи разные процессы. Один из путей элиминации фенобарбитала заключается в энзиматической инактивации микросомальными ферментами печени. Биотрансформации фенобарбитала в печени подвергается только его часть, составляющая 50-80 процентов введенной дозы, а 20-30 процентов выводится с мочой в неизменном виде. Выведение с мочой зависит от pH мочи и ее количества. Учитывая сказанное становится понятным, что при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ферментных систем, длительность действия бабитуратов увеличивается. При этом следует учитывать, что барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомальных ферментов, то есть он стимулирует собственную биотрансформацию в печени и многих других лекарств ( ральные антикоагулянты, бутадион и др. ). По-видимому, это является одной из основных причин развития привыкания к барбитуратам. При нарушении функции почек действие барбитуратов также прологируется (20-30 процентов элиминируется через почки). Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы. 2) Второй причиной последствия, наиболее важной, чем отмеченная выше, является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна. 2-ой побочный эффект - отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом "отдачи", выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность "быстрого" сна определенное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения. В этой связи поиск идеальных снотворных средств весьма актуален. 3-ий эффект - при неоднократном применении барбитуратов быстро развивается толерантность, что связывается со способностью барбитуратов индуцировать активность микросомальных ферментов гепатоцитов. Последнее ускоряет метаболизм антикоагулянтов для приема внутрь, глюкокортикоидов, бутадиона. 4) Фенобарбитал может взаимодействовать и усиливать (потенцировать) действие алкоголя, антигистаминных средств (гистамина), транквилизаторов. 5) К барбитуратам развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая).Кроме того, к побочным эффектам относят также возбуждение, головную боль, рвоту, мышечные боли, аллергические реакции, анемию.

Следующая группа снотворных средств - это снотворные из группы транквилизаторов. Прежде всего НИТРАЗЕПАМ (Nitrazepamum - таблетки по 0, 005 и 0, 01), являющийся производным бензодиазепина. Многие транквилизаторы, относящиеся к группе бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразелам, сибазон, или диазепам, феназепам). Но у нитразепама это свойство является доминирующим, поэтому последний и находит в настоящее время широкое применение как снотворное средство. Несмотря на то, что это один из препаратов современных транквилизаторов, по основному фармакологическому эффекту нитразпам относят к снотворным. В нашей стране препарат выпускается под названием нитразепам, в Венгрии - эуноктин, в Германии выпускается как радедорм.Нитразепам является одним из лучших снотворных препаратов. Обладает: 1) снотворной, 2) седативной (транквилизирующей), 3) противосудорожной,4) миорелаксирующей (мышечно-расслабляющей) активностью. Обладает целым рядом преимуществ как снотворное перед барбитуратами. 1) Действует через 20-30 минут после принятия таблетки. 2) Снотворный эффект длится 6-8 часов.3) Обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому практически исключает возможность отравления; нитразепам менее токсичен. 4) Главное преимущество то, что нитроозепам в меньшей степени, чем барбитураты, подавляет REM-фазу сна, то есть в меньшей степени изменяет структуру сна. Клинически сон, вызыванный нитрозепамом, более освежающий, с менее выраженным по сравнению с барбитуратами эффектом последействия (T 1/2 = 18-34 часа). 5) Нитразепам почти не индуцирует активность микросомальной ферментной системы печени. 6) Меньше взаимодействует с другими препаратами, хотя может как и барбитураты, усиливать и пролонгировать действие средств для наркоза, спирта этилового, наркотических анальгетиков.7) К нитразепаму реже развивается наркомания.

3. Антитромботические средства

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ, ИЛИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА:

1. Антикоагулянты : а) прямого действия (гепарин и его препараты, гирудин, цитрат натрия, антитромбин III); б) непрямого действия (неодикумарин, синкумар, фенилин, фепромарон).

2. Фибринолитики :а) прямого действия (фибринолизин или плазмин); б) непрямого (активаторы плазминогена) действия (стрептолиаза, стрептокиназа, урокиназа, актилизе).

3. Антиагреганты : а) тромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, пентоксифиллин, тиклопидин, индобуфен);б) эритроцитарные (пентоксифиллин, реополиглюкин, реоглюман, рондекс).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

1. Антикоагулянты (средства, нарушающие образование фибринных тромбов) :

а) прямые антикоагулянты (гепарин и его препараты, гирудин, гидроцитрат натрия, концентрат антитромбина III) - вызывают эффект in vitro и in vivo;

б) антикоагулянты непрямого действия (производные оксикумарина: неодикумарин, синкумар, пелентан и др.; производные индандиона - фенилин и др. ) - вызывают эффект только in vivo.

ГЕПАРИН (Heparinum; во флак. по 5 мл, содержащих 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл, "Гедеон Рихтер", Венгрия) - естественный противосвертывающий фактор, вырабатываемый мастоцитами. Гепарин - объединенное название для группы линейных анионных полиэлектролитов, отличающихся числом остатков серной кислоты. Существуют высоко- и низкомолекулярные гепарины (средняя молекулярная масса - Гепарин - новогаленовый лекарственный препарат, получаемый из легких и печени крупного рогатого скота. Он является сильнейшей органической кислотой из-за остатков входящей в его состав серной кислоты и наличия карбоксильной групп, что придает ему очень сильный отрицательный заряд. Поэтому он, собственно, и относится к анионным полиэлектролитам. Благодаря отрицательному заряду, в крови гепарин соединяется с положительно заряженными комплексами, сорбируется на поверхности мембран эндотелиальных клеток, макрофагов, ограничивая, тем самым, агрегацию и адгезию тромбоцитов. Действие гепарина во многом зависит от концентрации в плазме антитромбина III.Фармакологические эффекты гепарина : 1) гепарин обладает антикоагуляционным эффектом, так как он активирует антитромбин III и необратимо угнетает IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывающей системы; 2) умеренно снижает агрегацию тромбоцитов; 3) гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию); 4) снижает содержание сахара, липидов и хиломикронов в крови, обладает антисклеротическим эффектом, связывает некоторые компоненты комплимента, угне тает синтез иммуноглобулинов, АКТГ, альдостерона, а также связывает гистамин, серотонин, проявляя, тем самым, противоаллергический эффект; 5) гепарин обладает калийсберегающим, противовоспалительным, анальгезирующим эффектами. Кроме того, гепарин способствует повышению диуреза и снижает сосудистое сопротивление за счет расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий.

Показания к применению : 1) при острых тромбозах, тромбоэмболиях (острый инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, почечных вен, илеоцекальных сосудов), тромбоэмболия у беременных; 2) при работе с аппаратами искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца; 3) в лабораторной практике; 4) при ожогах и обморожениях (улучшение микроциркуляции); 5) при лечении больных в начальных стадиях ДВС-синдрома (при молниеносной пурпуре, тяжелом гастроэнтерите); 6) при лечении больных бронхиальной астмой, ревматизмом, а также в комплексной терапии больных гломерулонефритом; 7) при проведении экстракорпорального гемодиализа, гемосорбции и форсированного диуреза; 8) при гиперальдостеронизме9) как противоаллергическое средство (бронхиальная астма); 10) в комплексе лечебных мероприятий у больных атеросклерозом.

Побочные эффекты: 1) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30%); 2) головокружение, тошнота, рвота, анорексия, понос; 3) аллергические реакции, гипертермия.