I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракок-цидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)

Антибиотики — амфотерицин В, микогептин

Производные имидазола — миконазол, кетоконазол

Производные триазола — итраконазол, флуконазол

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах)

Антибиотики — гризеофульвин

Производные N-метилнафталина — тербинафин (ламизил, тербизил)

Производные нитрофенола — нитрофунгин

Препараты йода — раствор йода спиртовой, калия йодид

П. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-пато­генными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В

Производные имидазола — миконазол, клотримазол

Бис-четвертичные аммониевые соли — декамин

При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кок-цидиоидомикозе) один из основных лечебных препаратов — амфотерицин В (ам-фостатин, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает пре­имущественно фунгистатическим¹ эффектом, который связан с нарушением про­ницаемости клеточной мембраны грибов и ее транспортных функций. Избира­тельность противогрибкового действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в клет­ках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки моз­га. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень мед­ленно (за неделю 20—40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них до­вольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эф­фекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, раз­нообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регуляр­ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium tnycoheptinicutn. Назначают препарат внутрь и наружно.

Синтетические соединения — производные имидазола и триазола, применяе­мые для лечения системных микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает реп­ликацию грибов.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко — под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально ми­коназол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидио-микозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Мико­назол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффек­тов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, ред­ко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты мико-назола ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфо-терицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеваритель­ного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит пло­хо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кето­коназол в печени. Выделяется почками и с желчью. t_l/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при по­ражении ряда слизистых оболочке Candida. Характеризуется значительной ток­сичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуко-назол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, t ₂ ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при ме­нингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиои­домикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угне­тение функций печени, кожные высыпания и др.

Кэтой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтераль­но. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t_l/2 ~ 36 ч. Выделяется почка­ми. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, канди­дамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, го­ловокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов\ включают антибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцируется Penicilliutn griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибко­вых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устой­чивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис­ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизиру­ется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризео­фульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно используют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рацио­нально комбинировать лечение гризеофульвином с местным применением дру­гих противогрибковых средств (см. ниже).

Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил, тербизил). Он ингибирует синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь. На­капливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболи­зируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматоми­козах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, ред­ко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и на­ружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарствен­ных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундеииленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитро-фунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов¹ особенно часто применяют антибиотик ниста­тин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фун­гистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением прони­цаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистати­ну при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин на­значают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также местно.

При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концен­трации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализован­ном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эф­фектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эф­фекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотри-мазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное со­единение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эф­фектами. Переносится хорошо.

Билет 18

1. Фармакодинамика лекарственных средств. Понятие о лекарственной рецепции, эндогенных лигандах рецепторов. Первичная фармакологическая реакция, способы взаимодействия лекарственного вещества с рецептором. Типовые механизмы действия. Примеры.

Фармакодинамика-раздел фармакологии, изучающийсовокупность эффектов ЛС (желаемых и побочных), локализацию и механизмы их развития - т.е., изменения, происходящие в организме под действием ЛС.

Лекарственная рецепция-взаимодействие какого-либо лекарственного вещества (природного или синтетического происхождения) с рецептором, что приводит к развитию определённых эффектов в организме.

Вещество, взаимодействующее с циторецептором — называется лигандом.

Эндогенныйлиганд-природное вещество, которое вырабатывается в организме и участвует в образовании лиганд-рецепторных связей.

Взаимодействие ЛС с рецептором является причиной возникающих фармакологических эффектов

Первичная фармакологическая реакция-это молекулярные взаимодействия ЛС с циторецепторами – компоненты клеток или организма, которые специфично узнают ЛС и опосредуют развитие фармакологических эффектов.

Что писать по способам взаимодействия ЛС и рецептора и типовым механизмам действия не знаю.

2. Седативные средства. Основные группы. Сравнительная характеристика. Фармакодинамика бромидов. Бромизм, меры предупреждения и коррекции.

Седативные средства (от лат. sedatio — успокоение) — лекарственные средства, оказывающие общее успокаивающее действие на ЦНС. Седативный (успокаивающий) эффект проявляется в снижении реакции на различные внешние раздражители и некотором уменьшении дневной активности.

Седативные препараты регулируют функции ЦНС, усиливая процессы торможения или понижая процессы возбуждения. Как правило, они облегчают наступление и углубляют естественный сон, усиливают действие снотворных, анальгетиков и других средств, угнетающих ЦНС.

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника.

Из солей брома чаще применяют натрия бромид и калия бромид. Они усиливают процессы торможения в коре головного мозга. Людям со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы бромидов, чем при сильном типе.

Всасываются хорошо, распределяются экстрацеллюлярно, выделяются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания в плазме на 50% происходит через 12 дней. Также выводятся кишечником, потовыми и молочными железами.

Применяют при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. Очень редко используются как противоэпилептические (при неэффективности основных препаратов или при комбинированном лечении).

Бромизм-хроническое отравление препаратами брома. Проявления-общая заторможенность, апатия, нарушения памяти, кожные поражения. Раздражают слизистые – кашель, насморк, диарея, конъюктивит. Лечение бромизма-прекращение приёма солей брома, назначение больших количеств натрия хлорида (увеличит их экскрецию), обильное питьё, мочегонные средства (салуретики).

3. Антигипертензивные средства, артериолярные вазодилататоры, артериолярные и венозные вазодилататоры (нифедипин, верапамил, диазоксид, апрессин, натрия нитропруссид). Механизм действия, Показания к назначению. Побочное действие.

Антигипертензивные средства (гипотензивные средства)-лекарственные вещества, снижающие системного артериальное давление. Применяются в основном при артериальной гипертензии.

Артериолярные вазодилататоры (гидралазин, диазоксид, мино-ксидил, фентоламин, тропафен и ряд новых (пинацидил *, эндралазин *))—понижают общее периферическое сопротивление прямым действием на артериолы. Емкость венозных сосудов при этом не изменяется.

Артериолярные и венозные вазодилататоры-соответственно расширяют артериальные, так и венозные сосуды.

•Нифедипин-вазодилататорный эффект (в основном в отношении артериол), сильное гипотензивное действие, которое сопровождается рефлекторной тахикардией и увеличением сердечного выброса. Оказывает отрицательное инотропное действие. Улучшает кровоснабжение сердца и головного мозга. Уменьшает потребность миокарда в кислороде. Угнетает агрегацию тромбоцитов. Снижает тонус миометрия. В отличие от верапамила не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца, обладает слабой антиаритмической активностью; в большей степени, чем верапамил уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и снижает системное артериальное давление.

Механизм действия-блокадакальцивых каналов.

Показания: артериальные гипертензии (в т.ч. почечная), купирование гипертонических кризов; как антиангинальное средство используется при лечении стабильной стенокардии напряжения, стенокардии напряжения и покоя у больных ИБС и с артериальными гипертензиями, при вазоспастической стенокардии, а также для купирования приступов стенокардии; имеются данные об эффективности препарата при болезни Рейно.

Поб. действие: через 2-3 мес. развивается толерантность; покраснение лица и кожи верхней части туловища, отки ног, тахикардия, головная боль.

•Верапамил-антиадренергическое действие, блокада кальциевых каналов, что приводит к подавлению силы и частоты серд. сокращений, снижению скорости проведения возбуждения через АВУ и расслаблению гладких мышц коронарных и периферических сосудов. Уменьшается постнагрузка и потребление кислорода миокардом. Антиаритмическоедействи (антиаритмикIV класса).

Мезанизмдействия-блокада кальциевых каналов.

Показания: профилактика приступов стенокардии напряжения, постинфарктной стенокардии и стенокардии Принцметалла при хрон. ИБС. Предсердные аритмии (суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолии, мерцанияя и трепетания предсердий). Применяют при артериальных гипертензиях (но более эффективеннифедипин).

Поб. действие: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, гиперемия кожи лица, периферические отёки, атонические запоры.

•Диазоксид-антигипертензивная активность, расширяет артериолы и снижает перифер. сосудистое сопротивление.

Механизм: периферический вазодилататор.

Показания: применяется в/в для быстрого снижения АД при злокач. Гипертензии, связанной с заболеваниями почек, и при гипертонических кризах. Гипотенз. действие через 1 мин (мах-2-5 мин).

Поб. действие: задержка натрия с развитием отёков, гипергликемия, жажда, сонливость, тахикардия. Раздражение ткани при п/к и в/м введении (не вводится так).

•Апрессин-уменьшает сопротиление артериол, снижает АД и нагрузку на миокард, усиливает сердечный выброс, улучшает кровоснабжение головного мозга и почек.

Механизм: прямое спазмолитическое действие на миофибриллы артериол, частично с понижением центрального симпатического тонуса. Спазмолитический эффект из-за наличия гидразиновой группы (задерживает инактивациюNOв тканях).

Показания: артериальные гипертензии, купирование кризов. Эклампсия. Иногда при застойной серд. недостаточности.

Поб. действие: усиление серд. выброса, тахикардия (поэтому сочетают с В-адреноблокаторами), головная боль, боли в облаасти сердца, потливость, тошнота, отёки, повышение температуры тела, ортостатический коллапс.

•Натрия нитропруссид-расширяет артериолы и венулы.

Механизм: донатор NO-группы.

Показания: ОСН, купирование серд. астмы и угрожающего отёка лёгких, купирование гиперт. Кризов, управляемая гипотензия, феохромоцитома

Поб. действие: при больших концентрациях возможно падение АД, тахикардия, рвота, головокружение, потеря сознания.

Билет 20

1. Виды действия лекарственных веществ. Первичные (рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены) и вторичные фармакологические реакции. Примеры.

Фармакологическое действие лекарственных веществ может быть разнообразным, но механизм этого действия можно условно разделить на местные и резорбтивные виды.

Местное действие вещества возникает непосредственно на месте его применения. Истинно местное действие наблюдается довольно редко.

Резорбтивное действие вещества основано на том, что его эффект развивается только после и по причине его всасывания в кровоток и затем поступления в ткани. В основе взаимодействия лекарственного вещества с организмом лежит взаимодействие с каким-либо субстратом. Данное взаимодействие может носить двоякий характер: рецепторный и нерецепторный (например, нейтрализация содой соляной кислоты в желудке, взаимодействие лекарственного вещества (антибиотика) со структурами микроорганизма).

Резорбтивное действие бывает: прямое (первичное) на месте непосредственного контакта; косвенное (вторичное) – изменение фенкции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (напр. сердечные гликозиды); и рефлекторное – развивается в резултате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов.

Первичная фармакологическая реакция (механизм действия) - это молекулярные взаимодействия ЛС с циторецепторами – компоненты клеток или организма, которые специфично узнают ЛС и опосредуют развитие фармакологических эффектов.В её развитии участвуют рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Вторичная фармакологическая реакция (возникает в результате взаимодействия вещества и рецептора)- а именно, под влиянием ЛС в организме изменяется скорость и/или выраженность протекания различных естественных процессов (торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей, органов, систем организма).

Пример: взаимодействие стероидного гормона с внутриклеточными рецепторами (первичная фармакологическая реакция) привело к повышению всасывания воды, усиленному катаболизму белка и т.д. (вторичная фармакологическая реакция).

2. Противоэпилептические средства. Классификация, фармакодинамика, сравнительная характеристика препаратов фенитоин (дифенин), вальпроевая кислота (депакин), диазепам (седуксен), фенобарбитал, карбамазепин (финлепсин), этосуксимид (суксилеп). Средства, купирующие эпилептический статус.

Противоэпилептические (противосудорожные) средства – это лекарственные препараты, предупреждающие или прекращающие развитие судорог разного генеза и разной степени выраженности. Их действие основано на подавлении возбудимости нейронов эпилептического очага или на торможении иррадиации патологической импульсации с эпилептогенного очага на другие отделы мозга. Противоэпилептические средства уменьшают частоту и силу припадков, замедляют процесс деградации психики. Наиболее распространённым средством является фенобарбитал.

•Фенобарбитал-назначается в субснотворных дозах. Оказывает успокаивающее, снотворное и выраженное противосудорожное действие. Применяется при больших судорожных припадках.

Показания: эпилепсия, нарушения сна, хорея, повышенная возбудимость нервной системы.

Поб. действие: головная боль, атаксия, привыкание при длительном применении.

•Дифенин (фенитоин)-оказывает выраженное противосудорожное действие. Применяется при больших судорожных припадках.

Показания: эпилепсия, в основном большие судорожные припадки.

Поб. действие: атаксия, тремор, дизартрия, нистагм, боль в глазах, раздражительность, кожные высыпания, желудочно-кишечные расстройства.

•Этосуксимид (суксилеп)-противосудорожное средство, применяется при малых приступах эпилепсии.

Показания: малые формы эпилепсии, миоклонические припадки.

Поб. действие: диспепсия, головная боль, головокружение, лейкопения.

•Вальпроевая кислота (депакаин)

Показания: малые эпилептические припадки.

Поб. действие: тошнота, рвота, диарея, нарушение функций печени и поджелудочной железы, анемия, атаксия, лейкопения, тремор, аллергические реакции.

3. Мочегонные средства. Классификация по локализации, силе и характеру мочегонного действия. Сравнительная характеристика основных групп препаратов - фуросемид (лазикс), гидрохлортиазид (гипотиазид), индапамид (арифон), спиронолактон (верошпирон), маннитол (манит), ацетазоламид (диакарб). Показания к назначению, побочное действие.

Диуретики предназначены для выведения из организма избытка воды и устранения отёков различного происхождения. Также их применяют для снижения АД, ускорения выведения химических веществ при отравлениях.