10.Регуляция липидного обмена. Роль печени в нарушении липидного обмена. Жировая дистрофия печени и факторы ее вызывающие.

Обмен (метаболизм) липидов состоит из процессов их синтеза и распада, которые регулируются на 3 уровнях: 1) центральном; 2) межорганном; 3) клеточном (метаболическом).

1. Центральный уровень регуляции липидного обмена

Центральный уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием нервной и эндокринной системы:

1. Кора мозга → эндокринные железы → органы и ткани

2. Кора мозга → симпатическая НС (нервные окончания) → норадреналин → β₃ рецепторы жировой ткани

Основным гормоном, стимулирующим синтез липидов, является инсулин.

Катаболизм липидов стимулируют в основном глюкагон и адреналин, в меньшей степени глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, СТГ, АКТГ.

Механизм действия гормонов осуществляется через регуляцию количества и активности ключевых ферментов липолиза и липогенеза. Количество ферментов регулируется индукцией или репрессией их генов. Активность ферментов регулируется их фосфорилированием и дефосфорилированием.

Инсулин

Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты.

Инсулин стимулирует образование необходимых для синтеза липидов субстратов: глицерофосфата, АцетилКоА, НАДФН₂.

В печени и жировой ткани инсулин индуцирует синтез ключевых ферментов липогенеза цитратлиазы, Ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, глицерофосфатацилтрансферазу и препятствует синтезу ключевого фермента липолиза ТАГ-липазы.

В жировой ткани инсулин индуцирует синтез ЛПЛ, что обеспечивает транспорт ЖК в адипоциты.

​ Инсулин в гепатоцитах и адипоцитах активирует фосфопротеинфосфатазу. ФПФ дефосфорилирует и активирует ключевой фермент синтеза ЖК Ацетил-КоА-карбоксилазу,ключевой фермент синтеза ХС ГМГ-КоА-редуктазу.

​ ФПФ дефосфорилирует и инактивирует ключевой фермент липолиза ТАГ-липазу.

​ Инсулин активирует ФДЭ, которая снижает концентра​цию цАМФ, прерывает эффекты контринсулярных гормонов: в печени и жировой ткани тормозит липолиз.

Контринсулярные гормоны

Контринсулярные гормоны: глюкагон, высокая концентрация адреналина (через β-рецепторы: β₁, β₂,β₃), АКТГ, ТТГ, нейропептид Y через аденилатциклазную систему активируют ПК А, которая фосфорилирует и активирует ТАГ-липазу, что инициирует липолиз ТГ.

Низкая концентрация адреналина действует на α₂-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную систему, блокируя липолиз ТГ.

Глюкокортикоиды (кортизол) стимулируют синтез ТАГ-липазы. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице. Глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и СТГ.

Тиреоидные гормоны ингибируют ФДЭ, блокируя эффекты инсулина, стимулируют липолиз в жировой ткани.

СТГ стимулирует синтез аденилатциклазы, активирует липолиз.

2. Межорганный уровень регуляции липидного обмена (Глюкозожирнокислотный цикл - цикл Рендла).

Какой процесс будет преобладать в организме — синтез липидов (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. В абсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит липогенез, в постабсорбтивном состоянии — липолиз, активируемый глюкагоном. Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз.

Абсорбтивный период

Абсорбтивным называют период пищеварения. В абсорбтивный период происходит поступление с пищей глюкозы, аминокислот и ТГ. Процесс пищеварения и высокая концентрации в крови глюкозы и аминокислот активирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

​ Инсулин стимулирует использования метаболитов для запасания энергоносителей. Он активирует синтез гликогена в мышцах и печени, ТГ - в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

​ Инсулин подавляет глюконеогенез в печени, липолиз в жировой ткани, катаболизм белков в мышцах и печени.

Главный потребитель глюкозы - печень, она фиксирует до 60% всей поступившей глюкозы. Синтезированные в печени и жировой ткани ТГ запасаются в основном в жировой ткани. Биосинтез ЖК de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания.

Постабсорбтивным называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи.Голодание - это состояние, когда пища не принимается в течение суток и более.

Постабсорбтивный период

Снижение в постабсорбтивный период концентрации в крови глюкозы подавляет секрецию инсулина и стимулирует секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

​ Глюкагон ускоряет процессы мобилизации депонированных энергоносителей. Он стимулирует липолиз в жировой ткани, гликогенолиз (гликоген расходуется за 18—24 ч), глюконеогенез (активируется через 4—6 ч после приема пищи), β-окисление ЖК в печени, катаболизм белков в мышцах и печени, запускает в печени синтез КТ из ЖК.

​ Глюкагон подавляет синтез гликогена в мышцах и печени, ЖК и ТГ - в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

Метаболизм направлен, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным для эритроцитов.

В результате в крови повышается количество ЖК (в 2 раза), которые становятся важными источниками энергии для печени, мышц, сердца, почек, и жировой ткани. Т_1/2 ЖК в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока ЖК из жировой ткани к другим органам.

Период голодания

Голодание может быть кратковременным, в течение суток (I фаза), продолжаться в течение недели (II фаза) или нескольких недель (III фаза).

В отсутствие пищи в крови снижается уровень глюкозы, АК и ТГ. При низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона, повышается концентрация кортизола.

Кортизол стимулирует катаболизм белков, аминокислот в тканях и анаболизм белков, аминокислот, глюконеогенез и синтез гликогена в печени, тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице, подавляют воспалительные и иммунные реакции, ингибируют фосфолипазу А₂, вызывая гибель лейкоцитов.

На фоне преобладания процессов катаболизма липидов и белков происходит снижение общего метаболизма. Основным источником глюкозы при длительном голодании служит глюконеогенез. Глюкоза используется только инсулиннезависимыми тканями, в основном мозгом, эритроцитами. Обеспечение энергетических потребностей других тканей происходит за счёт ЖК и КТ.