bio_kollok_2_1_1

Коллоквиум

1) Понятиеокариотипеиидиограммечеловека: ДенверскаяиПарижскаяклассификациихромосом.

Кариотип- этосовокупностьхромосомдиплоиднойклеткиданногобиологическоговида.

Характеристикакариотипа:число,размер,форма.

46 хромосом:22 парыаутосомыи 1 парагоносом.

Исследуемаяфаза:метафаза

исследуемыеклетки:лимфоцитыпериферическойкрови.

Этапыкариотипирования:

Цитогенетическийметод.

1 )лимфоциты+фитогемаглютинин->увеличколичесвоклеток,вступившихвмитоз;

2) Добавляемколхицин->разрушениеверетенаделения->остановкаклетоквметафазе;

3) +гипотоническийраствор->хромосомыотделяютсядруготдруга

4) фиксацияэтанол-уксуснымраствором

5) окрашиваниехромосом:

а)красительромановского-Гимзы-хромосомыокрашивравномерно

6) красительГимзыдр. Хромосомыокрашивдифференцированно.

Спектральноекариотипирование-окрашиваниефлюурисцентнымикрасителямиспецифдлякаждойпарыгомологичныххромосом. Методобличаетвыявлениепархромосомимежхромосомныхтранслокаций.

Изучениепрометафазныххромосом.исследфаза-прометафаза, хромосболеерасплетенные->выявлениеболеемелкиххромосомныхнарушений.

ИспользованиеДнк-зондов(FISH).исследфаза-интерфазаилиметафаза.

Идиограмма-этосистематизированныйкариотип,вкоторомхромосомырапсолагаютсяпомереубываниявеличины. Нормидиограммчеловека,согласноденверскойипарижскойклассифвключ 7 грхромосом(отАдоG)

Денверская(1960):

• рутинная(равномерная) окраскахромосом

• размерыиформыхромосом,положениецентромер,наличиевторичныхперетяжекиспутников.

Методпозволяетвыявитьчисловыемутацииикрупныехромосоммутации.уcтановитьпол,однаконепозволяетдифференциироватьхромосомывнутри 1-группы.

Парижская (1971)

• Дифференциированнаяокраска

• Поперечнаяисчерченность-чередованиегетеро-хроматиновыхрайоновкаждойхромосомыодинаковыугомологичхромосом->точнаяидентификацияхромосом.

Позволяетвыявитьчисленныенарушения,пол,атакжебольшинствомелкихикрупныххроммутаций.

ГруппаА-1-3 пары.1 и 3-крупныеметацентрические,2-крупныесубметацентрические

ГруппаВ-4 и 5.крупныесубметацентрические

группаС - 6-12,X. Средниесубметацентрические

Группа D- 13-15.Средниеакроцентрические

ГруппаЕ-16-18.Мелкиесубметацентрические

Группа F - 19,20. Мелкиеметацентрические.

Группа G-21,22 иУ. Мелкиеакроцентрические.

2).РаботыТ.Морганапоизучениюсцеплениягенов. Хромосомнаятеория.

ЗаконМоргана. Сцепленныегены, локализованныеводнойхромосоменаследуютсясовместно.

Сцепленноенаследованиеможетбытьнарушеновпроцессекроссинговера, чтоприводиткпоявлениюособейсновойкомбинациейпризнаков. Числорекомбинантныхособейзависитотрасстояниямеждугенами. Этотзакондействуетвтомслучае, когдааллельныегены, контролирующиеразныепризнаки, располагаютсяводнойпарехромосомиобразуютгруппусцепления.

Хромосомнаятеориянаследственности. Основныеположения:

1. Генынаходятсявхромосомах. Каждаяхромосомапредставляетсобойгруппусцеплениягенов. Числогруппсцепленияравногаплоидномунаборухромосом.

2. Каждыйгенвхромосомезанимаетопределенноеместо - локус. Генывхромосомахрасположенылинейно.

3. Расстояниемеждугенамивхромосомепрямопропорциональнопроцентукроссинговерамеждуними.

3).Принципыкартированияхромосом (генетические, цитологическиеи-рфизическиекартыхромосом).

Картирование - этополучениеграфическогоизображенияхромосомысточнойлокализацгеновнаданнойграфичкарте.

Генетическаякарта-этоотрезокпрямой,накоторойуказываютгены.расстмеждунимивморганидахилипроцентахкроссинговера.

Основананагибридологическомметоде,поэтомукчеловекунеприменима.

Анализродословных

Гибридизациясоматическихклеток

Цитологическаякартаосновананакариотипированииипредставляетсобойточнуюфотографиюилирис. хромосомы.

Физическаякарта-наиболееточнаякарта,гдеиспользгенысрасстмеждунимивпарах. Химическаякарта—полинуклеотидырасположеныотоднойтеломерыдодругой

4)Генотипическиеисредовыемеханизмыопределенияпола.

Пол-комплексморфологическихифизиологическихособенностейорг-ма, к-ыеобеспечвозможностьоставленияпотомстваипередачиемунаслед-ойинформации. Вэтоткомплексвходит 2 гр. генов: первичныеивторичныеполовыепризнаки. Первичные-формир-сявходеэмбриогенезаиотвечаютзагаметогенезивстречугаметприоплодотворении (гонады, гениталии). Вторичные-фор-сявпостнатальномонтогенезевпубертатномпериоде, подвлияниемполовыхгормонов (развитиемускулатуры, молочныхжелез, расположениежировойклетчатки, тембрголоса, строениегортани).

Генетическиемеханизмы:

1 Хромосомныемеханизмы.Полопр-тсявмоментоплодотворенияизависитотсочетанияхромосомилиотколичестваихвзиготе.

1.1. Сочетаниепол.хромосомвзиготе: а)гомогаметныйпол(ХХ)-самкирыб, млекопитающих; самцыптиц, рептилийб)гетерогаметный (ХУ)-самкиптиц, рептилий; самцымлекопирыб.

1.2. Количествополовыххромосомвзиготе: а)гомогам -самкитлей,дафний; самцы - равнокрылых. б)гетерогам -самкиравнокрылых; самцы-тлей, дафний.

1.3. Соотношениеполовыххромосомиаутосомвзиготе:

2Х:2А= половойиндекс 1 (самкидрозофил);

1Х:2А=ПИ 0,5 (самцыдрозофил);

2Х:ЗА=ПИ 0,67 (интерсекс);

1.4. Кол-вонабороваутосомвзиготе: 2n(диплоидный)-самки; 1n(гаплоидный)-самцы- трутни (характернодляпчел,ос,муравьев).

2 Генныемеханизмы.Вгенотипеимеютсягенырасположенныеваутосомахигетеросомах, которыепринимаютучастиевразвитиипризнаковпола (синдроммориса).

Средовыемех-мы:

1. Рольсредывдетерминациипола. Унек-хвидовопределениеполазависитот

усл.среды, вкот-хформир-сяорганизм(умор. червяБонелиясамкаотрождаетличинокизкот-хформир-сясамцыеслионипаразитирнахоботкеусамки, самкиполуч-сяизсвободноплавающихвводеличинок)

2. Рольсредывдетерминациипола. Унек-хвидовпроисх. развитиесвозрастаниемпризнаковпротивоп-гополаподвлиян. негенетич-хфакгоров.(уулиткиблюдечкоползависитотместоп-явколонии,нижнособи -самки,промеж-ые-гермафродиты,верхн- самцы; умлекоп-х : удизиготныхразнополблизнецовиногданарушформир-епризнаковполауплодаженскогопола:особьмужполаразвив-сянорм, аособьженполаоказывинтерсексом.причинысеменнникираньшенач-ютвыд-тьмужгормонывкровь,кот- ыевлияютнаполовуюдиффер-куженплода

5)Ступениформированияполавонтогенезачеловека. Формированиеполачеловекапроходитвонтогенезенесколькоэтапов.

I ЭТАП

Полбудущегоорганизмапредопределяетсявмоментоплодотворенияизависитотсочетаниявзиготеполовыххромосом: XX наборсоответствуетженскому, XY - мужскомуполу. С Y-хромосомойсвязанаактивностьгена-активатора HY-генов, определяющихразвитиепервичнойгонадывмужскомнаправлении. Онизапускаютсинтез HY-антигенаибелков-рецепторовкнему, геныкоторыхлокализованывдругиххромосомах. Другаясистемагенов Y-хромосомыобеспечиваетразвитиепридаткаяичка, семенныхпузырьков, семявыносящегопротока, предстательнойжелезы, наружныхгениталийвмужскомнаправлении, атакжеинволюциюмюллеровыхпроизводных.

Вполовыхклеткахпервичнойгонады (ипри XY, ипри XX хромосомныхнаборах) естьрецепторык HY-антигену, втовремякаквсоматическихклетках, ониимеютсятолькопри XY-наборе [вструктурусоматическихрецепторовк HY-антигенувходитособыйвидр-микроглобулина, тогдакакрецепторыполовыхклетокк HY-антигену (и XY, и XX) несвязанысэтимспецифическимбелком]. Вероятно, этимиобъясняетсябипотенциальностьпервичнойгонады.

II ЭТАП

Между 7-йи 10-йнеделейвнутриутробногоразвитияпроисходитформированиеполовыхжелезвсоответствииснаборомполовыххромосом.

III ЭТАП

Между 10-йи 12-йнеделейэмбриогенезаобразуютсявнутренниегениталии. Функциональнополноценныетестикулывэтотпериодвыделяютособыйпептидныйгормон [Josso, 1984], вызывающийрассасываниемюллеровскихпроизводных. Приотсутствиитестикуловилиприихпатологииснарушениемпродукцииантимиллеровагормонаразвиваютсявнутренниеженскиеполовыеорганы (матка, трубы, влагалище) дажеуэмбрионасгенетическиммужскимполом (46, XY).

IV ЭТАП

Между 12-йи 20-йнеделейэмбриогенезаидетформированиенаружныхгениталий. Определяющуюрольвмужскомразвитиинаэтомэтапеиграютандрогены (независимоотихисточника) - тестикулярные, надпочечниковые, поступающиеизматеринскогоорганизма (приналичииуматериандрогенпродуцирующихопухолейиливсвязисприемомандрогенныхпрепаратов). Приотсутствииандрогеновипринарушениирецепторнойчувствительностикнимнаружныегениталииформируютсяпоженскому (<нейтральному>) типудажеприналичии 46,XY кариотипаинормальнойфункцииэмбриональныхтестикулов. Возможноиразвитиепромежуточныхвариантов (неполноймаскулинизации).

V ЭТАП

Опусканиетестикуловвмошонку. Происходитмежду 20-йи 30-йнеделейэмбриогенеза. Механизм, вызывающийилинарушающийпродвижениетестикулов, доконцанеясен. Однаконесомненно, чтоитестостерон, игонадотропиныпричастныкэтомупроцессу.

VI ЭТАП

Половойдифференцировкипроисходитужевпубертатномвозрасте, когдаокончательноформируютсясвязивсистемегипоталамус - гипофиз - гонады, активируетсягормональнаяигенеративнаяфункциягонадизакрепляетсясоциально-половоесамосознание, определяющеерольсубъектавсемьеиобществе.

6)Сцепленноесполомнаследование. Примеры.

Характернаследованиясцепленныхсполомпризнаковврядупоколенийзависитоттого, вкакойхромосоменаходитсясоответствующийген. Всвязисэтимразличают X- сцепленноеи Y-сцепленное (голандрическое) наследование.

Признакисцепсполом-пр-ки, геныкот-храспол-нывнегомолог-хучастках XY хромосом, различают

Х-доминан-оенаследование - нетпропусковпоколений! женнаследчаще;еслиболенотецвседочерибольны,асыновьяздоровы;еслибольнамать,тоболеютдетиобоегопола.

Х-рецессив-оенаслед-имеютсяпропускипоколений; мужнаслчаще; убольнотцавседетиздоровы, дочериносительницы;убольнматеривсесыновьябольны,дочериносит- цы.

Усцепленноенаследование(голандрическийтип)-толькоумужчин, ототцасыну. Например:гемофилия .

7)Наследованиепризнаков, длязависимыхотпола. Примеры.

ЭтотвиднаследованиянесвязансХ-или Y-хромосомами, нозависитотихсочетания, котороеопределяетполорганизма.

Геныэтихпризнаковсодержатсяваутосомахимогутпроявлятьсяупредставителейобоихполов, нотипнаследования (рецессивныйилидоминантный) зависитотпола.

Пример:Облысение.

8)Фенотипическаяизменчивостьиеёвиды. Примеры. Понятиеонормереакции.

Модификационная (фенотипическая) изменчивость — измененияворганизме, связанныесизменениемфенотипавследствиевлиянияокружающейсредыиносящие, вбольшинствеслучаев, адаптивныйхарактер. Генотипприэтомнеизменяется.

Виды:

Модификационаяизменчивость-измененияфенотипавпределахнормыреакции, безизменениягенотипа.

Например: Загар

Онтогенетическаяизменчивость - этоизмененияфенотипавпроцессеонтогенезаподвлияниемфакторовсредыибезизменениягенотипа.

Например: Изменениемассытела.

Случайнаяизменчивость-этоизмененияфенотипаособи, выходящиезаприделынормыреакции, подвлияниемэкстремальныхфакторов, факторовсреды , безизменениягенотипа.

Например: Урожайностьзерновыхкультур, ростчеловекаитд.

Нормареакции - этопределпроявлениямодификационнойизменчивостиорганизмапринеизменномгенотипе. Нормареакциихарактеризуетспособностьорганизмовданноговидареагировать (впределахгенотипа) наменяющиесяусловияиособымобразомпроявлятьсявтехилииныхконкретныхусловиях. Однипризнаки (например, яйценоскость, жиронакопляемость, массаиросторганизмов) т.е. признакиколичественногохарактераобладаюточеньширокойнормойреакции, другие (окраскашерсти, семян, формалистьев, размериформаяиц), т.е. качественные, признаки—оченьузкой.Пределынормыреакцииопределеныгенотипом.

9)Механизмыкомбинативнойизменчивости. Еебиологическоезначение.

Комбинативнаяизменчивостьосновываетсянавозникновенииновыхкомбинацийгеновродителей. Прикомбинативнойизменчивостиврезультатеслиянияродительскихгаметвозникаютновыекомбинациигенов, однакосамигеныихромосомыостаютсянеизменными (пример: каждыйновыйорганизмявляетсяновыйкомбинациейгеновродителей).

Механизмыкомбинативнойизменчивости:

1) независимоерасхождениехромосомванафазу I мейоза.

2) Кроссинговер

3) Случайноеслияниегамет

4) Случайныйподборродительскихпар

Комбинативнаяизменчивостьвозникаетприполовомпроцессеврезультатеновыхсочетанийгенов, возникающихприоплодотворении, кроссинговере, конъюгациит. е. припроцессах, сопровождающихсярекомбинациями (перераспределениеминовымисочетаниями) генов. Врезультатекомбинативнойизменчивостивозникаюторганизмы, отличающиесяотсвоихродителейпогенотипамифенотипам. Некоторыекомбинативныеизменениямогутбытьвредныдляотдельнойособи. Длявидажекомбинативныеизменения, вцелом, полезны, т. к. ведуткгенотипическомуифенотипическомуразнообразию. Этоспособствуетвыживаниювидовиихэволюционномупрогрессу.

10)Сравнительнаяхарактеристикамутацииимодификации.

Модификации	Мутации
Ненаследуются	Наследуютсяипередаютсяизпоколениявпоколение
Несвязанысизменениемгенотипа	Затрагиваетгенотип
Характеризуютсянаправленностью	Неимеютнаправленногохарактера
Полезны, таккакимеютприспособительноезначение	Могутбытьполезнымииливреднымидляорганизма.
Определённыеусловия	Мутагенныефакторы

11) Классификациямутаций: попроисхождению, типуклеток, генотипу, фенотипу, воздействиюнаорганизм.

Мутации - качественныеиликоличественныеизмененияДНКклетокорганизма, приводящиекизменениямихгенотипа.

- Мутации - внезапныескачкообразныеизменениянаследственныхфакторов.

- Представляютсобойстойкиеизменениянаследственногоматериала.

- Качественныеизменениянеобразуютнепрерывногорядавокругсреднейвеличины

- Представляютсобойненаправленныеизменениягенотипа - онимогутбытьполезными (оченьредко), вредными (большинствомутаций) ибезразличнымидляданныхусловийсуществованияорганизма.

-Могутповторяться.

Возникающиемутациимогутпередаватьсяпонаследствуврядупоколений.

Видымутаций

I полокализации

-соматические

-генеративные

II поэффекту

-полезные

-нейтральные

-вредные

-летальные

III попричине

-спонтанные (приотсутствиидействияОПРЕДЕЛЕННОГОфактора)

-индуцированные (придействииопределенногофактора, которыйназываетсямутагеном, поприродемутагеныбывают: физические (радиационноеизлучение), химические (различныехимическиевещества, например, гербициды) ибиологические (вирусы, паразитическиепростейшиеигельминты)

IV поизменениюфенотипа-морфологические -физиологические -иммунологические -биохимические

V поизменениюгенотипа (т.е. по "уровню, степени" мутации)

- генные - измененияпроисходятводномгене, т.е. меняетсяпоследовательностьнуклеотидов. -хромосомные - измененияструктурыоднойхромосомы (механизмы: инверсия - поворотучасткахромосомына 180 градусов, дупликация - удвоениеучасткахромосомы, транслокация - переносучасткахромосомы, делеция - утратаучасткахромосомы)

-геномные - измененияколичествахромосом

Типымутаций:

- поизменениюгенотипа:

а) генные,

б) хромосомные,

в) геномные

- поизменениюфенотипа:

а) морфологические,

б) биохимические,

в) физиологические,

г) летальныеит.д.

- поотношениюкгенеративномупути:

а) соматические,

б) генеративные.

- поповедениюмутациивгетерозиготе:

а) доминантные,

б) рецессивные.

- полокализациивклетке:

а) ядерные,

б) цитоплазматические.

- попричинамвозникновения:

а) спонтанные,

б)индуцированные.

Соматическиемутации - мутациивсоматическихклетках, передающиесятолькопотомкамэтихклеток, т.е. невыходятзапределыданногоорганизма. Например, могутстатьпричинойпоявлениязлокачественныхновообразований (восновележитповреждениеДНК).

Генеративныемутации - мутациивнаследственномматериалегамет, которыестановитсядостояниемследующегопоколения, еслитакиегаметыучаствуютвоплодотворении. Например, синдромДауна, обусловленныйтрисомиейпо 21-йхромосоме.

12)Мутагены. Охранаокружающейсредыотмутагенов.

Индуцированныемутациивозникаютподдействиеммутагенов.

Мутагены - эторазнообразныефакторы, которыеповышаютчастотумутаций.

ВпервыеиндуцированныемутациибылиполученыотечественнымигенетикамиГ.А. НадсономиГ.С. Филипповымв 1925 г. приоблучениидрожжейизлучениемрадия. Различаютнесколькоклассовмутагенов:

- Физическиемутагены: ионизирующиеизлучения, тепловоеизлучение, ультрафиолетовоеизлучение.

- Химическиемутагены: аналогиазотистыхоснований (например, 5-бромурацил), альдегиды, нитриты,метилирующиеагенты, гидроксиламин, ионытяжелыхметаллов, некоторыелекарственныепрепаратыисредствазащитырастений.

-Биологическиемутагены: чистаяДНК, вирусы, антивирусныевакцины.

- Аутомутагены - промежуточныепродуктыобменавеществ (интермедиаты). Например, этиловыйспиртсампосебемутагеномнеявляется. Однаковорганизмечеловекаонокисляетсядоацетальдегида, аэтовеществоужеявляетсямутагеном

Вкачествепрофилактическихмерследуетиспользоватьразвитие«безотходных»технологий, ограничениепроизводствавеществсмутагеннымдействием, усилениевсехвидовконтролязасостояниемпотенциальноопасныхпредприятий: АЭС, химическиеимикробиологическиепроизводства, научно-промышленныеустановкибиотехнологическогохарактера.

Существуютфакторы, которыеснижаютчастотумутаций - антимутагены. Кантимутагенамотносятсянекоторыевитамины-антиоксиданты (например, витаминЕ, ненасыщенныежирныекислоты), серосодержащиеаминокислоты, атакжеразличныебиологическиактивныевещества, которыеповышаютактивностьрепарационныхсистем.

13)Канцерогенез. Тератогенез.

-Канцерогенез-сложныйпатофизиологическийпроцессзарожденияиразвитияопухоли, факторы:

1. Химические

2. Физические

3. Биологические

4. Наследственнаяпредрасположенность

- Тератогенез-нарушениеэмбриональногоразвитияподвоздействиемтератогенныхфакторов- некоторыхфизических, химическихибиологическихагентовсвозникновениемморфологическиханомалийипороковразвития.

Факторы:

1. Лекарственныесредстваихимическиевещества

2. Ионизирующееизлучение

3. Инфекции

4. Метаболическиенарушенияивредныепривычкиубеременных

14)Биологическиеантимутационныемеханизмы.

Биологическиеантимутационныемеханизмы

1. ДвецепиДНК( приповреждениеоднойцепиДНКматрицейможетпослужитьвтораяцепиДНК)

2. Вырожденностьгенетическогокода( однойаминокислотеможетсоответствоватьнесколькокодонов)

3. Диплойдность(новыемутациикакправилорецессивныеипоэтомувторойалельныйген, являясьдоминантнымподавляетмутантныйген)

4. Взаимозаменяемостьаминокислот( рядаминокислотимеютодинаковыехимическиесвойстваиихзаменанеприводиткизменениюфункцийбелка)

5. Апоптоз(блокадаредупликацииДНК, еслиповреждениявДНКнемогутбытьустранены, тоДНКнеудваиваетсяиклеткапогибает)

6. Экстраконированиегена ( наиболееважныегены, геныдомашнегохозяйства, вгенотипечеловекаимеютнесколькокопий,еслиповреждаетсяэтотген, тоонблокируется, иработаетегокопия)

7. РепарацияДНК

-темновая

-световая

15)Механизмывозникновениягеномныхмутаций. Примеры

Геномныемутации - этомутации, которыеприводяткдобавлениюлибоутратеодной, несколькихилиполногогаплоидногонаборахромосом.

Геном — совокупностьвсехгеноворганизма; егополныйхромосомныйнабор.

Механизмы:

• Нарушениянормальногорасхожденияхромосомвмейозе (анафаза - ианафаза-2)

• Кроссинговер

• Случайноеслияниегамет

Пример:СиндромКлайнфельтера, СиндромДаунаидр.

16)Механизмывозникновенияхромосомныхмутаций. Примеры.

Хромосомныемутациихарактеризуютсяизменениемструктурыотдельныххромосом. Принихпоследовательностьнуклеотидоввгенахобычнонеменяется, ноизменениечислаилиположениягеновприаберрацияхможетпривестикгенетическомудисбалансу, чтопагубносказываетсянанормальномразвитииорганизма.

Делеция—утратаодногоизучастковхромосомы (внутреннегоилитерминального), чтоможетстатьпричинойнарушенияэмбриогенезаиформированиямножественныханомалийразвития (например, делецияврегионекороткогоплечахромосомы 5, обозначаемаякак 5р-, приводиткнедоразвитиюгортани, ВПРсердца, отставаниюумственногоразвития). Этотсимптомокомплексобозначенкаксиндромкошачьегокрика .

Инверсия—встраиваниефрагментахромосомынапрежнееместопослеповоротана 180°. Врезультатенарушаетсяпорядокрасположениягенов.

Дупликация—удвоение (илиумножение) какого-либоучасткахромосомы (например, трисомияпокороткомуплечухромосомы 9 приводиткпоявлениюмножественныхВПР, включаямикроцефалию, задержкуфизического, психическогоиинтеллектуальногоразвития).

Различаюттривариантатранслокаций: реципрокные (обменфрагментамидвуххромосом), нереципрокные (переносфрагментаоднойхромосомынадругую), робертсоновские (соединениедвухакроцентрическиххромосомврайонеихцентромерспотерейкороткихплеч, врезультатеобразуетсяоднаметацентрическаяхромосомавместодвухакроцентрических).

Изохромосомныеаберрации—образованиеодинаковых, нозеркальныхфрагментовдвухразныххромосом, содержащиходниитеженаборыгенов. Этопроисходитврезультатепоперечногоразрывахроматидчерезцентромеры (отсюдадругоеназвание—центрическоесоединение).

17)Механизмывозникновениягенныхмутаций. Примеры.

Генныемутациимогутпредставлятьсобойзаменыоснований, атакжеихвставки, перемещенияиливыпадения. Различаютдватипазаменоснований: 1) заменыпуринанадругойпуринилипиримидинанапиримидин. Ихназываюттранзитами: А = G, Т = С (т.е. такиезаменыпарнуклеотидов, которыенеизменяюториентации:AT = GC; ТА = CG);

2) заменыпуринанапиримидинилипиримидинанапурин. Ихназываюттрансверсиями: А = Т, А = С, G = С, G = Т (т.е. такиезаменыпарнуклеотидов, которыеизменяюториентацию: AT = ТА, AT = CG).

Установлено, чтоспонтанныетранзициимогутпроисходитьприрепликацииДНКвследствиетаутомеризации, изменяющейспособностьнуклеотидовобразовыватьводородныесвязи: аденинприобретаетсвойствагуанина, гуанин—аденина, цитозин - тимина, тимин - цитозина. УчастиепроцессарепликациивмутагенезебылоустановленоприизучениибиологическихэффектованалоговоснованийДНК, например, 5- бромурацила, вызывающегомутацииубактериофаговибактерий. ПривключениианалогавДНКвозможнаошибка, состоящаявтом, что 5-бромурацил, находясьвредкойенольнойформе, спариваетсясгуанином, азатемвобычнойкетоформеспариваетсясаденином; втретьемциклерепликацииадениннормальноспариваетсястимином, завершаятранзицию GC — AT .

Ошибкаприсчитываниисвязанастем, что 5-бромурацилвключаетсяприрепликациинаместотимина, азатемспаривается, находясьвредкойенольнойформе, сгуанином; втретьемциклерепликациигуаниннормальноспариваетсясцитозином, завершаятранзицию AT - CG.

АналогичнымобразомдействуетдругойаналогоснованийДНК - 2-аминопурин. Транзиииистроговнаправлении GC - AT можнополучитьспомощьюгидроксиламина, который, специфическиреагируясцитозином, переводитеговформу, способнуюобразовыватьводородныесвязисаденином.

18)Хромосомныеболезничеловека: примеры, механизмы

,возникновения, методыдиагностикиилечения.

Хромосомныеболезни-обусловленыгеномнымиилихромосомнымимутациями, произошедшимивгаметеодногоизродителей(полнаяформа), иливзиготе(мозаичнаяформа). Трисомии

1.БолезньДауна.

Кариотипбольныхв 94% состоитиз 47 хромосомзасчеттрисомиипо 21 хромосоме.Резкаязадержкаинарушениефизическогоипсихическогоразвития. Такиедетинизкорослы, поздноначинаютходить, говорить.Головасоскошеннымзатылком,широкая,глубокозапавшаяпереносица,монголоидныйразрезглаз,открытыйрот,неправильныйростзубов,макроглоссия,гипотониясразболтанностьюсуставов,брахидактилияидр. Выраженнаяумственнаяотсталость.Нарушениявовсехсистемахиорганах. Вбольшинствеслучаевбесплодны.

2.СиндромПатау (трисомия 13).

Тяжелыепорокиголовногомозгаилица (дефектыстроениякостеймозговогоилицевогочерепа, головногомозга, глаз; микроцефалия, расщелинаверхнейгубыинеба), полидактилией (чаще - гексодактилия), дефектыперегородоксердца, незавершенныйповороткишечника, поликистозпочек, порокиразвитиядругихорганов. 90% детейпогибаютвтечение 1-гогодажизни.

3. СиндромЭдвардса (трисомия 18).

Клиническиепроявления: многочисленныепорокикостнойсистемы (патологиястроениялицевойчастичерепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефектымежжелудочковойперегородки, порокиклапановлегочнойартерии, аорты), гипоплазияногтей, подковообразнаяпочка, крипторхизмумальчиков. 90% больныхпогибаетнапервомгодужизни.

4. ТрисомияпоХ-хр(«сверхженщина»)

Женскийорганизмсмужеподобнымтелосложением.ДиагносцируетсяпообнаружениювместоодногодвухтелецБарраипокариотипу 47,ХХХ.Отмечаетсягипоплазияяичников, матки, бесплодие, различныестепениумственнойнеполноценности(шизофрения).

5. С-мКпайнфельтера

Вструмужчин(1:1000).Общееколичествохромосом47(кариотипXXY,нoвстр 48XXXY,49 XXXXXY).Наружныеполовыеорганысформированыпомужскомутипу.Характернывысокийрост,астеническоетелосложение,длинныеноги,снижениесперматогенеза,умственнаяотсталость.

6.«Супермужчина»

Кариотип 47, ХУУ.Импульсивноеповедениесвыраженнымиэлементамиагрессивности. Большоечислотакихиндивидоввыявляетсясредизаключенных.

19)Генныеболезничеловека: примеры, механизмывозникновения, методыдиагностикиилечения

Генныеболезни—заболевания, которыевызываютсягеннымимутациями. Последниепередаютсяизпоколениявпоколениебезизменений.

Существуетболее 2000 разнообразныхнаследственныхзаболеванийчеловека, характеризующихсяразличныминарушениямиобменавеществ, системыкрови, органовчувств, нервнойидругихсистем. Общаячастотагенныхболезнейвпопуляцияхравнапримерно 1-2%, втовремякакотдельныеформынаследственнойпатологиивстречаютсязначительно (вдесятки-сотни - тысячираз) реже.

Возникшиеподвлияниеммутагеноввгенемутацииобычноприводяткаккколичественным, такикачественнымнарушениямвсинтезируемомферменте, белковомпродукте. Этообязательносказываетсяввидетогоилииногонарушенияструктуры, метаболизмаифункций, соответствующеготойилиинойкартиненаследственнойпатологии. Такимобразомвпатогенезегенныхболезнейособоеместозанимают, во- первых, наследственныеферментопатии (энзимопатии) —наследственныезаболевания, обусловленныеотсутствиемкакого-либоферментаилисущественнымизменениемегоактивности, во-вторых, теилииныеструктурныенарушенияклеток. Генные (илименделевские) болезни

Куказаннымзаболеваниямотносятсямоногеннообусловленныепатологическиесостояния, наследуемыевсоответствиисзаконамиМенделя.

Взависимостиотфункциональнойзначимостипервичныхпродуктовсоответствующихгеновгенныеболезниподразделяютнанаследственныенарушенияферментныхсистем (энзимопатии), дефектыбелковкрови (гемоглобинопатии), дефектыструктурныхбелков (коллагеновыеболезни) игенныеболезнисневыясненнымпервичнымбиохимическимдефектом.

20)Особенностичеловекакакобъектагенетическихисследований.

-невозможностьнаправленногоскрещиванияиискусственногомутагенеза

-позднееполовоесозревание,малоечислопотомков

-невозможносоздатьодинаковыеусловиядлявсехлюдей

-большоечилсохромосом

21)Хар-каметодовизучениягенетикичеловека.

1)Генеалогическийметодзаключаетсяванализеродословныхипозволяетопределитьтипнаследования (доминантный

рецессивный, аутосомныйилисцепленныйсполом) признака, атакжеегомоногенностьилиполигенность. Наосновеполученныхсведенийпрогнозируютвероятностьпроявленияизучаемогопризнакавпотомстве, чтоимеетбольшоезначениедляпредупреждениянаследственныхзаболеваний.

3)Дерматоглифическийметод. Исследованиекожногорисункаладонейиподушечекпальцеврукназываетсядерматоглификой.

4) Цитогенетическийметодиспользуютдляизучениянормальногокариотипачеловека, атакжепридиагностикенаследственныхзаболеваний, связанныхсгеномнымиихромосомнымимутациями.

Крометого, этотметодприменяютприисследованиимутагенногодействияразличныххимическихвеществ, пестицидов, инсектицидов,лекарственныхпрепаратовидр.

5) Наследственныезаболевания, которыеобусловленыгеннымимутациями, изменяющимиструктуруилискоростьсинтезабелков, обычносопровождаютсянарушениемуглеводного, белкового, липидногоидругихтиповобменавеществ. Наследственныедефектыобменаможнодиагностироватьпосредствомопределенияструктурыизмененногобелкаилиегоколичества, выявлениядефектныхферментовилиобнаруженияпромежуточныхпродуктовобменавеществвовнеклеточныхжидкостяхорганизма (крови, моче, потеит.д.). Например, анализаминокислотныхпоследо-вательностеймутационноизмененныхбелковыхцепейгемоглобинапозволилвыявитьнескольконаследственныхдефектов, лежащихвосноверядазаболеваний, —гемоглобинозов. Так, присерповидноклеточнойанемииучеловекааномальныйгемоглобинвследствиемутацииотличаетсяотнормальногозаменойтолькооднойаминокислоты (глутаминовойкислотынавалин).

22)хар-каосновныхтиповнаследованияпризнаковчеловека.

Типынаследования: Аутосомно-доминантноенаследование:

1) признаквстречаетсячасто, вкаждомпоколении;

2) признаквстречаетсяудетей, укоторыххотябыодинизродителейимеетизучаемыйпризнак;

3) мужчиныиженщинысизучаемымпризнакомвстречаютсясприблизительноодинаковойчастотой.Примерызаболеваний: синдромМарфана, гемоглобинопатияМ, хореяХантингтона, полипозтолстойкишки, семейнаягиперхолестеринемия, нейрофиб-роматоз, полидактилия.

Аутосомно-рецессивноенаследование:

1) признаквстречаетсяотносительноредко, невкаждомпоколении;

2) еслипризнакимеетсяуобоихродителей, тоэтотпризнакимеютвсеихдети;

3) признаквстречаетсяиудетей, родителикоторыхнеимеютизучаемогопризнака;

4) мужчиныиженщинысизучаемымпризнакомвстречаютсясприблизительноодинаковойчастотой.

Примерызаболеваний: фенилкетонурия, адреногенитальныйсиндром, кожно-глазнойальбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз.

РецессивноесцепленноесХ-хромосомойнаследование:

1) признаквстречаетсяотносительноредко, невкаждомпоколении;

2) признаквстречаетсяпреимущественноумужчин, причемуихотцовпризнакобычноотсутствует, ноимеетсяудедов (прадедов) поматеринскойлинии;

3) уженщинпризнаквстречаетсятолькотогда, когдаонимеетсяиуихотца.

Примерызаболеваний: гемофилияА, гемофилияВ, Х-сцепленнаярецессивнаяболезньШарко—Мари—Тута, дальтонизм, мышечнаядистрофияДюшенна—Бек-кера, синдромКалльмана, болезньХантера (мукополисахаридозтипа II), гипо-гаммаглобулинемиябрутоновскоготипа.

ДоминантноесцепленноесХ-хромосомойнаследование:

1) признаквстречаетсячасто, вкаждомпоколении;

2)признаквстречаетсяудетей, укоторыххотябыодинизродителейимеетизучаемыйпризнак;

3)признаквстречаетсяиумужчин, иуженщин, ноженщинстакимпризнакомприблизительновдваразабольше, чеммужчин;

4) еслиизучаемыйпризнакимеетмужчина, товсеегодочерибудутиметьэтотпризнак, аувсехегосыновейэтотпризнакбудетотсутствовать.

Примерызаболеваний: однаизформгипофосфатемии—витамин D-резистентныйрахит, болезньШарко—Мари—ТутаХ-сцепленнаядоминантная, ро-то-лице-пальцевойсиндромтипа I.

Сцепленноес Y-хромосомой, илиголандрическое, наследование:

1) признаквстречаетсячасто, вкаждомпоколении;

2) признаквстречаетсятолькоумужчин;

3) признакпередаетсяпомужскойлинии: ототцаксынуит.д.

Примерыпризнаков: гипертрихозушныхраковин, избыточныйростволоснасреднихфалангахпальцевкистей, азооспермия.

ГЕНОМНЫЙИМПРИНТИНГсостоитвтом, чтохромосомыполовыхклеток (сперматозоидовилияйцеклеток) индивидаприобретают«отпечаток»егопола. Потомствополучаетодиннаборхромосомсотцовскоймаркировкойнекоторыхгенов, адругой - сматеринской. Приобразованииупотомкаполовыхклетокпрежний«отпечаток»стираетсяиэтигенымаркируютсявсоответствиисполомданнойособи. .Самыеизвестныепримерыгеномногоимпринтинга—синдромПрадера—ВиллиисиндромАнгельмана. Обазаболеваниявызваныделециейдлинногоплеча 15-йхромосомы. Однако,еслимутантнуюхромосомуребенокунаследовалототца, развиваетсясиндромПрадера—Вилли. Клиническиепроявления—ожирение, гипогонадизм, маленькиекистиистопы, умственнаяотсталость. Еслижемутантнаяхромосомаполученаотматери, развиваетсясиндромАнгельмана. КлиническиепроявлениясиндромаАнгельмана—характернаяпоходка (наширокорасставленныхногахссогнутымивлоктяхруками) ихарактерныечертылица (прогения, макростомия, широкиемежзубныепромежутки, расходящеесякосоглазие).

Митохондриальноенаследование

митохондрииимеютсобственнуюДНК, вкаждоймитохондриисодержится 10 иболеемолекулДНК. ГеноммитохондриальнойДНК (мгДНК) полностьюрасшифрован.

Нарушениевзаимодействиямеждумитохондриальнымиядернымгеномамислужитпричинойразнообразноймитохондриальнойпатологии.

ПосколькумтДНКсодержитсявцитоплазмеклеток, онанаследуетсятолькопоматеринскойлинии.

Примерызаболеваний (митохондриальныеболезни): атрофиязрительногонерваЛебера, синдромыЛея (митохондриальнаямиоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническаяэпилепсия), кардиомиопатиядилатационнаясемейная.

23)Этапымедико-генетическогоконсультированияиегозначение.

1-йэтап. Диагностика-уточнениеилипостановкадиагноза.

Точностьклинико-генетическогодиагноза - этопервоочереднаяпроблемасовременнойгенетическойконсультации, посколькудиагнозпозволяетустановитьстепеньгенетическогорискадляпотомстваиосуществитьвыборэффективныхметодовпренатальной (внутриутробной) диагностики, атакжерешитьвопросопутяхкоррекциинекоторыхвидовнаследственныхзаболеваний.

2-ЙЭТАП. ОПРЕДЕЛЕНИЕРИСКАРОЖДЕНИЯБОЛЬНОГОРЕБЕНКА.

Сущностьгенетическогопрогнозасостоитвоценкевероятностипоявлениянаследственнойпатологииубудущихилиужеродившихсядетей. Главнымусловиемприрасчетегенетическогорискаявляетсяточныйдиагноз.

3-йэтап. ВЫДАЧАПИСЬМЕННОГОЗАКЛЮЧЕНИЯИДАЧАРЕКОМЕНДАЦИЙ.

Наэтомэтапеврачдолжендатьписьменноезаключениеорискерождениябольногоребенкаисоответствующиерекомендации. Составляязаклю¬чение, врачдолженучитыватьстепеньтяжестинаследственнойпатологии, величинурискарождениябольногоребенкаиморально-этическуюсторонувопроса.

Такимобразом, врач-генетикназаключительномэтапемедико-генетическогоконсультированияопираетсянестольконарискрождениябольногоребенка, скольконаконкретнуюситуацию: генетическийрисксучетомтяжеститеченияболезни, продолжительностижизни, возможностилечения, внутриутробнойдиагностики.

24)Пренатальнаядиагностика.

Внастоящеевремяприменяютнепрямыеипрямыеметодыпренатальнойдиагностики. Принепрямыхметодахисследуютбеременную (сывороткукровинаальфа-фетопротеин). Припрямыхметодахисследуютплод. Существуютпрямыебезхирургическоговмешательстваметоды, напримерультрасонография (эхография) ипрямыеснарушениемцелостноститканей - хорионбиопсия, амниоцентезифетокоспия.

Методыопределенияальфа-фетопротеина (АФП) вамниотическойжидкостиисывороткекровибеременнойженщиныпозволяетдиагностироватьнекоторыесерьезныепорокиразвитияплода (открытыедефектыневральнойтрубки, анэнцефалия, врожденныедефектыкожи, прикоторыхегосодержаниезначительноповышается.Вслучаяххромосомныхболезней, напротив, концентрацияАФПснижается. Повышениеегосодержанияобусловленопоступлениемэтогобелкаизсывороткикровиплодачерезплаценту. АФПпродуцируетсятолькоклеткамиплода. Тестинформативенна 16-18 неделебеременности. УровеньАФПопределяютрадиоиммунологическимииммуноферментнымметодамисиспользованиемдиагностическихнаборов.

Методультрасонография (эхография) - этоиспользованиеультразвукадляполученияизображенияплодаиегооболочек. Методбезопасен, продолжительностьисследованиянеограничена. Высокочастотныезвуковыеволныпроникаютчерезтканиорганизмаиотражаютсяотграницсредсразличнымиакустическимисвойствами. Ультразвукнепроникаетчерезкостнуютканьиполыеорганы, заполненныевоздухом

Хорионбиопсия - взятиеэпителияворсинокхорионадляисследования. Проводитсяна 8-10 неделебеременности. ПолученнуютканьиспользуютдляцитогенетическихибиохимическихисследованийианализаДНК. Выявляютсявсевидымутаций (генные, хромосомные, геномные).

Амниоцентез - получениеамниотическойжидкостииклетокплодадляпоследующегоанализа. Пункциюпроводятна 15-17 неделебеременностичерезбрюшинуподконтролемультразвуковогообследования. Жидкостьиспользуютдлябиохимическихисследований (генныемутации), аклеткидляанализаДНК (генныемутации), цитогенетическогоанализаивыявлениеполовогохроматина (геномныеихромосомныемутации).

Фетоскопия - осмотрплодафиброоптическимэндоскопомвведеннымвамниотическуюполостьчерезбрюшнуюстенкуматки. Методпозволяетосмотретьплод, пуповину, плаценту, произвестибиопсию. Сопровождаетсявысокимрискомпрерываниябеременности, имеетограниченноеприменение.