Микозы

<!--

.topbot {font-family:tahoma,sans-serif;font-size:11px;color:#666666}

a.topbot {color:#666666;text-decoration:none}

a.topbot:hover {color:black;text-decoration:none}

-->

//	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

/media/infektion/index.shtml/ media/infektion/index.shtml

Том 2/N 6/2000

ЛЕКЦИЯ

Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение

Г.А.Клясова Гематологический научный центр РАМН, Москва

На протяжении последнего десятилетия наблюдается отчетливая тенденция к росту числа микотических инфекций. Дрожжевые и плесневые грибы входят в число десяти наиболее часто выявляемых патогенов в клиниках, а в отделениях интенсивной терапии они занимают пятое место, составляя 17,1%. [1]. Примерно 7% лихорадок неясного генеза в стационарах бывают обусловлены грибами, в онкогематологии частота инвазивных микозов достигает 50% [1]. Наиболее часто поражение грибами регистрируют у больных гемобластозами, особенно после курсов высокодозной химиотерапии. Высокую группу риска составляют пациенты с обширными ожогами и множественными переломами, частота инвазивных микозов также высока при операциях на сердце, трансплантации солидных органов (табл. 1 на стр. 186) [2]. Вероятность развития инвазивных микозов определяется как основным заболеванием, так и рядом иных факторов (табл. 2 на стр. 186), основными из которых являются: антибактериальная терапия двумя препаратами и более, длительная нейтропения (при гемобластозах), колонизация грибами слизистых оболочек, кожи; достоверно чаще инвазивный кандидоз развивается при остром панкреатите, перитоните [3, 4]. Таблица 1. Частота инвазивных микозов при трансплантации органов [2]

Трансплантируемый орган	Частота инвазивных микозов, %	Соотношение между грибами
			Aspergillus	Candida
Почки	1,4-14	0-10	90-95
Сердце	5-21	77-91	8-23
Печень	7-42	9-34	35-91
Легкие или Сердце+легкие	15-35	25-50	43-72
Поджелудочная железа	18-38	0-3	97-100

Таблица 2. Факторы риска в развитии инвазивных микозов

Основное заболевание	Сопутствующая терапия
Гемобластозы, солидные опухоли	Назначение 2 антибиотиков и более
Длительная и глубокая нейтропения	Длительная (более 14 дней) антибактериальная терапия
Трансплантация костного мозга или солидных органов	Парентеральное питание
Повторные абдоминальные операции	Длительная искусственная вентиляция легких
Острый панкреатит	Наличие венозных катетеров
Перитонит	Гемодиализ
Обширные ожоги	Предшествовавшие микотические инфекции
Множественные травмы Ожирение	Терапия глюкокортикоидными препаратами
Цирроз печени, гепатит ВИЧ-инфекция	Применение блокаторов Н2-рецепторов
Сахарный диабет Недоношенные дети (масса тела < 1500 г)

Таблица 3. Клинические и лабораторные признаки, характерные для инвазивного кандидоза [9]

• Стойкая лихорадка или возврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия.

• Выделение грибов рода Candida в 2 посевах и более, взятых со слизистых, не граничащих между собой.

• Наличие очагов деструкции в органах (печень, селезенка и др.) размерами до 2 см, выявляемых при ультразвуковом или компьютерном исследованиях.

• Скудные клинические признаки при пневмонии - сухой кашель, при аускультации хрипов нет.

• При компьютерной томографии легких - множественные мелкие, миллиарные очаги, расположенные по периферии.

• Признаки кандидозного эндофтальмита (выявление на глазном дне очагов желтоватого или белого цвета).

• Выделение культуры грибов рода Candida в посевах крови и иных биологических стерильных жидкостях.

• Выявление псевдомицелия в биоптатах.

• Наличие очагов - отсевов - на коже, характерных для диссеминированного кандидоза - отдельные папулезного характера образования размерами 0,3-0,6 см, розовато-красноватого цвета, при гистологическом или культуральном (посев биоптата) исследовании которых выявляются грибы.

• Положительные серологические тесты (выявление антигена Candida).

Таблица 4. Клинические и лабораторные признаки, характерные для инвазивного аспергиллеза [9]

• Стойкая лихорадка или возврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия у иммуноскомпрометированных больных.

• Появление новых или прогрессирование старых инфильтратов в легочной ткани на фоне антибактериальной терапии.

• Клинические признаки пневмонии - "непродуктивный кашель", мокрота с прожилками крови, могут быть легочное кровотечение, боли в грудной клетке при дыхании, при аускультации - могут быть хрипы, шум трения плевры.

• Признаки синусита с деструкцией костной ткани, определяемые при рентгенологическом или компьютерном исследованиях. Периорбитальные боль и отек, носовое кровотечение.

• Макулопапулезные очаги на коже с некрозом.

• Обнаружение мицелия грибов при цитологическом или гистологическом исследованиях.

• Выделение культуры аспергилл при посевах из полости носа, мокроты, бронхоальвеолярной жидкости, крови и иных субстратов.

• При рентгенографии легких выявление субплеврально расположенных очаговых теней округлой формы, при прогрессировании характерно появление полостей и симптома "серпа". Проявления могут быть в виде треугольной тени, основанием соединенной с плеврой.

• При компьютерной томографии легких - наличие очагов округлой формы, окруженных венчиком ("ореол") меньшей плотности.

• Определение антигена аспергилл в крови, бронхоальвеолярной жидкости.

Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При фунгемии, вызванной грибами рода Candida, погибает около 40% больных и это тогда, когда системные противогрибковые препараты назначены вовремя. В тех случаях, когда лечение кандидоза не проводится или препараты используются поздно, летальность достигает 85%, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновения микотической инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше, составляет 60-70%, а у пациентов с сохраняющейся нейтропенией - 100% [5, 6]. Чаще всего инвазивные микозы бывают вызваны дрожжевыми или плесневыми грибами. Кандидоз. Из дрожжеподобных грибов рода Candida наиболее частыми патогенами ранее были грибы вида Candida albicans (80 - 86%). Сейчас на их долю приходится менее 50%. Все чаще определяются иные кандиды: С.tropicalis, C.krusei, C.glabrata, C.pseudotropicalis, C.kefyr, C.parapsilosis. Причем частота С.tropicalis может достигать 30% и часто определяется при катетер-ассоциированных инфекциях. В последние годы описаны случаи кандидоза, обусловленные C.inconspicua, C.catenulata, С.sake; среди других дрожжевых грибов можно выделить Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces boulardii [6, 7, 8]. Нет сомнений, что с течением времени перечень "новых" возбудителей микозов будет увеличиваться. Кандидоз является прежде всего эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу, кишечник, полость рта, и инвазия ими происходит, чаще всего, через поврежденный эпителий кишечника. При подобном варианте диссеминации (через кишечник) наблюдается прежде всего инвазия грибами печени, селезенки, легких. Другими входными воротами для кандид могут быть центральные венозные катетеры. В этих случаях инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медицинского персонала. При этом пути диссеминации грибов органами-мишенями становятся почки, сердце, легкие. Циркуляция кандид в крови происходит непродолжительное время, затем, повреждая эндотелий, они внедряются в органы, вызывая образование небольших абсцессов. Выделяют следующие формы кандидоза:

• поверхностный, вызывающий поражение кожи и слизистых;

• инвазивный, который включает кандидемию, диссеминированный кандидоз органов (острый и хронический), кандидозное поражение одного органа.

Симптомы инвазивного кандидоза не являются специфичными (табл. 3) [9]. Наиболее частым признаком бывает лихорадка, которая сохраняется или повторно возникает на фоне проводимой антибактериальной терапии. В 10% случаев регистрируется поражение кожи (отсевы) в виде дискретных, мелких, размерами 0,3-0,6 см папулезных образований розовато-красноватого цвета. Другой признак, характерный для инвазивного кандидоза, - это довольно выраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое. Безусловно, эти симптомы присутствуют не всегда. Таблица 5. Характеристика антимикотических препаратов, используемых в лечении инвазивных микозов [16]

Показатель	Амфотерицин В в/в	Флюцитозин per os, в/в	Флуконазол per os, в/в	Итраконазол per os*
Биодоступность при пероральном применении	--	+ +	+ +	+** (зависит от pH)
Связывание с белком	+ +	- -	- -	+ +
Выделение в неизмененном виде с мочой	-	+ +	+ +	- -
Концентрация в спинномозговой жидкости	- -	+ +	+ +	- -
Максимальная концентрация в плазме (мг/л)	1,2-2,0	30-45	10,2	0,2-0,4
Период полувыведения	20-24 час (до 15 дней)	3-6 час	22-31 час	24-42 час
Выведение при гемодиализе	- -	+-	+-	+-
Дополнительная доза после гемодиализа	Не требуется	37,5 мг/кг	200 мг Через 6 часов	Не требуется
Повышают концентрацию следующих препаратов		Циклоспорин		Циклоспорин
		Кумарины		Кумарины
		Фенитоин		Фенитоин
				Дигоксин
Снижают концентрацию азоловых препаратов			Рифампицин	Антациды
				H2-блокаторы
				Фенитоин
				Рифампицин
Резистентность	C.lusitaniae	До 50% первичн.	C.krusei	C.glabrata
		Резистентность
Примечание. "- -" - отсутствует или очень низкое, "-" - низкое, "+-" - среднее, "+" - высокое, "++" - очень высокое; * для перорального применения выпускается в виде капсул и раствора; ** у больных с пониженной кислотностью концентрация препарата в крови ниже, при приеме капсул абсорбция вариабельная и неполная ( < 50%), которая улучшается при приеме с пищей; более высокая концентрация препарата может быть достигнута при повторном приеме; абсорбция раствора повышается при приеме натощак.

Таблица 6. Лечение микозов [14, 15, 16].

Заболевание	Препараты и дозы	Длительность лечения
Кандидозный эзофагит	Флуконазол - 400 мг в сутки, при исчезновении болей - 200 мг или амфотерицин В 0,6-0,8 мг/кг	10-14 дней (после ликвидации симптомов лечение в течение 1-2 нед)
Кандидемия Во всех случаях необходимо удалить центральный венозный катетер
	состояние стабильное (C.krusei, C.glabrata не определены)	Флуконазол 600 мг, при нормализации температуры - 400 мг или амфотерицин В 0,6-0,8 мг/кг	2-3 недели Критерии отмены - 2 нед с момента отрицательного посева крови
	При С. glabrata	флуконазол 800 мг
состояние нестабильное (высокая лихорадка с ознобами, понижение систолического артериального давления или выделены C.krusei, C.glabrata)	Амфотерицин В 0,8-1 мг/кг* или липосомальный амфотерицин В 1-3 мг/кг	2-3 нед Критерии отмены те же
состояние нестабильное + повышение уровня креатинина	Липосомальный амфотерицин В 1-3 мг/кг	2-3 нед Критерии отмены те же
Кандидоз мочевыводящих путей		Около 14 дней.
	Флуконазол 400 мг до улучшения, затем 200 мг или амфотерицин В местно, орошение мочевого пузыря (20-50 мг/л)	Критерии отмены - лквидация симптомов, отсутствие грибов в посевах, при микроскопии
Менингит		Не менее 4 нед
	Амфотерицин В 0,8-1 мг/кг + флюцитозин или	Критерии отмены или ликвидация
	флуконазол 800-400 мг + флюцитозин или	симптомов, отрицательные посевы
	липосомальный амфотерицин В 1-3 мг/кг	ликвора
Эндофтальмит		6-12 нед
	Амфотерицин В 0,8-1 мг/кг + флюцитозин , затем перейти на флуконазол 400 мг или липосомальный амфотерицин В 1-3 мг/кг	Критерии отмены - ликвидация симптомов
Кандидозный остеомиелит (медиастинит),	Амфотерицин В 0,5-1 мг/кг***	6-10 мес
Артрит	или флуконазол 6 мг/кг/день	6-12 мес
Кандидозный перитонит, панкреатит	Флуконазол 400 мг или амфотерицин В 0,5-0,8 мг/кг	2-3 нед Критерии отмены - ликвидация симптомов
Эндокардит	Амфотерицин В 0,7-0,8 мг/кг, далее флуконазол 200-400 мг	После оперативного лечения не менее 6 нед
Инвазивный аспергиллез, синусит	Амфотерицин В 1,0-1,5 мг/кг	Критерии отмены - ликвидация симптомов
	Липосомальный амфотерицин В > 3-5 мг/кг Итраконазол 600-800 мг в течение 5 дней, далее 400мг	(контроль компьютерной томографии легких)
Церебральный аспергиллез	Липосомальный амфотерицин В > 3-5 мг/кг	Критерии отмены - ликвидация симптомов

Кандидемия. Данное понятие включает выделение грибов рода Candida хотя бы в одном посеве крови. Это должно быть принято во внимание врачами и быть поводом для проведения во всех случаях адекватной антимикотической терапии, даже при субфебрильной температуре. Причем в части случаев обнаружение Candida в крови клинически может никак не проявляться. Подобное течение инфекции может быть у больных с выраженной иммуносупрессией, уремией, при лечении глюкокортикоидными средствами. Острый диссеминированный кандидоз - это инвазия кандидами нескольких органов гематогенным путем. В этих случаях грибы могут быть выявлены в биоптатах при культуральном и/или гистологическом исследованиях. Обнаружение признаков эндофтальмита, флебита и кандидурии у пациентов после оперативного лечения относится к симптомам, характерным для гематогенного кандидоза. При кандидозном эндофтальмите снижается острота зрения, вплоть до развития слепоты, а на глазном дне выявляются белесоватые налеты. Хронический диссеминированный кандидоз представляет отдельную форму инвазивного кандидоза, которая встречается, как правило, лишь у больных лейкозами и реципиентов костного мозга. Инфекция возникает в период нейтропении, единственным симптомом в этот период бывает лихорадка, а определить очаг поражения удается лишь при повышении лейкоцитов. В период восстановления лейкоцитов при ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии выявляются множественные очаги деструкции, размерами до 2 см, во внутренних органах. Наиболее часто вовлекаются печень, селезенка, реже - легкие, но возможно поражение любого органа: миокарда, щитовидной железы и др. При остром диссеминированном кандидозе возможно поражение любого органа. Частота инвазии дрожжевыми грибами центральной нервной системы в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга достигает 40% [10]. Клинически может проявляться менингитом, диффузным энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой. Наиболее распространенной формой является диффузный энцефалит, проявляющийся, главным образом, нарушениями сознания различной степени выраженности, вплоть до комы. Исследование цереброспинальной жидкости при этом необходимо, в части случаях (при отрицательных результатах) - неоднократное, поскольку вероятность выявления дрожжевых грибов составляет лишь 50% [6]. Кандидозный эндокардит чаще возникает у больных, подвергшихся протезированию клапанов сердца или имевших раньше повреждение (вегетации) на клапанах сердца иной инфекционной природы. Предрасполагающими факторами в развитии данной патологии является катетеризация центральных вен, внутривенное введение наркотических препаратов (у наркоманов). В 44% возникает поражение аортального клапана, в 26% - митрального, в 7% - трикуспидального. Клинические картины кандидозного и бактериального эндокардита сходны. Для кандидозного эндокардита характерна лишь большая частота развития эмболий. Эмболия коронарных артерий грибами приводит к развитию ишемии или инфаркта миокарда. У 60% больных диагноз эндокардита устанавливается лишь на аутопсии. У 80% пациентов с эндокардитом выявляется положительный рост грибов рода Candida в посевах крови, и лишь у 7% - Aspergillus spp., но при посевах с клапанов с одинаковой частотой обнаруживаются как кандиды (97%), так и аспергиллы (92%) [5, 6]. При установлении диагноза грибкового эндокардита лечение заключается в терапии амфотерицином В, хирургическом вмешательстве, затем - длительном поддерживающем применении флуконазола из-за опасности рецидива. Возможно кандидозное поражение суставов при гематогенной диссеминации. Чаще всего вовлекаются крупные суставы: бедренные, коленные. Диагноз ставится на основании выделения грибов (посевы) из околосуставной жидкости. Своевременное диагностирование и антимикотическая терапия могут предотвратить развитие деструкции хрящевой ткани. Кандидурия может быть также следствием гематогенной диссеминации. Лечение необходимо проводить прежде всего пациентам с нейтропенией, тяжелым больным в отделениях реанимации, пациентам после трансплантации органов. Аспергиллез (табл. 4). Аспергиллез является второй по частоте микотической инфекцией. Чаще всего, более чем в 90% случаев, обнаруживаются грибы Aspergillus fumigatus. Но в последнее время также наблюдается уменьшение данного вида аспергилл, в то время как растет частота выделения иных: A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans. Входными воротами для аспергилл в большинстве случаев являются верхние дыхательные пути. Споры грибов Aspergillus распространены повсюду, но большая заселенность ими определяется на огнеупорных материалах, в вентиляционных системах, некоторых продуктах (перец, орехи, пакетики с чаем, сыр, йогурт). Инфицирование аспергиллами может проходить через мелко распыляемую воду во время принятия душа или умывания. Количество спор аспергилл резко возрастает в жаркие и влажные периоды года. Описаны случаи возникновения внутрибольничных эпидемий аспергиллеза в госпиталях при проведении ремонтных работ в здании клиник или около клиник. Возможны и другие входные ворота для развития инвазивного аспергиллеза - это раневая поверхность кожи или кишечник. Частота инвазивного аспергиллеза при остром лейкозе составляет 5-24%, аллогенной трансплантации костного мозга - 4-9%; аутологичной трансплантации костного мозга - 0,5-6% [11]. Вовлечение легочной ткани при аспергиллезе происходит примерно в 90% случаев и протекает по типу инвазивного аспергиллеза у больных с нейтропенией, после курсов цитостатической терапии, при трансплантации органов. На первых этапах у 25-33% больных инвазивный легочный аспергиллез протекает без симптомов, и признаки имеющейся инфекции появляются лишь при прогрессировании микотического процесса. Наиболее ранним симптомом является кашель, который вначале бывает сухим, и лихорадка, затем возможно появление болей в грудной клетке, одышки, кровохарканья. При терапии глюкокортикоидами лихорадки может не быть совсем и боль в грудной клетке также может быть минимальной. Возможно развитие легочного кровотечения, а у больных с нейтропенией - спонтанного пневмоторакса [12]. Рентгенологическая картина легких при аспергиллезе не является строго специфичной. Полости и инфильтраты треугольной формы, основанием обращенные или соединенные с плеврой, наиболее характерны для инвазивного аспергиллеза. Затемнения треугольной формы возникают вследствие обтурации легочных сосудов мицелием гриба и развития инфаркта легочной ткани. Также специфичны проявления инвазивного аспергиллеза в виде очаговых теней с полостями распада или без них. В начале заболевания инфильтрация легких на рентгенограммах может не выявляться, и большим подспорьем в диагностике бывает компьютерная томография. Прогноз при наличии отдельного очага поражения более благоприятный, чем при диффузном или билатеральном вовлечении легочной ткани. Для аспергиллезного поражения легких характерным является образование полостей распада и возникновение легочных внезапных кровотечений, зачастую профузного характера, и это чаще встречается при отдельном, фокусном очаге поражения. В 10-15% аспергиллезной инвазии первичным очагом могут быть придаточные пазухи носа [11]. Первые признаки аспергиллезного риносинусита неспецифичны: температура, головная боль, носовое кровотечение. Затем появляются ринорея, боль в области придаточных пазух носа, изъязвления в горле. При тщательном осмотре на слизистой оболочке нижней стенки и перегородки носа можно обнаружить изменения струпьевидного характера ("корки") или изъязвления. При прогрессировании аспергиллезного синусита происходит вовлечение параназальных синусов, а в дальнейшем - развитие деструкций в области мягкого и твердого неба, распространение на фронтальные пазухи носа. Диагноз подтверждается выявлением мицелия при микроскопии с участков изъязвления носовых ходов, обнаружении грибов при культуральном и гистологическом исследованиях. Гематогенная диссеминация аспергиллеза наблюдается у 30-40% больных легочным аспергиллезом. Диагностика трудна, и наиболее часто диагностируется поражение аспергиллами головного мозга и кожи. Наиболее частое повреждение кожи аспергиллами возникает у больных с нейтропенией - это место входа центрального венозного катетера или около него. Инвазия кожи аспергиллами может проявляться и как первичный процесс, а не только быть следствием гематогенной диссеминации. Поражение кожи протекает с некрозом и подобно проявлениям, вызванным синегнойной палочкой. В этих случаях обязательно проводиться биопсия очага на коже с последующей микроскопией, культуральным и гистологическим исследованием биоптата. Аспергиллез головного мозга наблюдается в 10-20% инвазивного аспергиллеза и крайне редко может быть изолированным проявлением аспергиллезной инвазии. Проявляется в виде одиночных или множественных абсцессов головного мозга, менингита, эпидуральных абсцессов, субарахноидальных кровоизлияний. Клиническими симптомами бывают нарушения сознания, судороги. На компьютерных томограммах выявляются один или несколько гиподенсных очагов с четкими границами. Летальность крайне высокая, в литературе имеются лишь отдельные случаи излечения. При гематогенной диссеминации аспергиллами возможно поражение любого органа. К редким, необычным изолированным проявлениям аспергиллезной инвазии относятся эпиглотит, поражение плевры, эндофтальмит, менингит, эндокардит, перикардит, вовлечение желудочно-кишечного тракта, печени, перитонит, тиреоидит, поражение паренхимы почки и лоханок, остеомиелит. Диагноз ставится на основании выделения аспергилл в посевах из очагов поражения или при гистологическом исследовании биоптатов. В большинстве случаев лечение этих проявлений сопряжено с рядом трудностей и прогноз неблагоприятный [8]. Аспергиллому легких чаще диагностируют у больных саркоидозом, кавернозным туберкулезом, буллезной эмфиземой легких. Диагноз обычно ставят при рентгенографии легких, при этом характерно обнаружение отдельного круглого очага, внутри которого имеется сферической или овоидной формы полость. Наиболее частое осложнение при аспергилломе - кровотечение, в 26% случаев является летальным. Лечение аспергилломы - оперативное. Диагностика. Диагноз инвазивного кандидоза или аспергиллеза ставится на основании выделения грибов из стерильных материалов (кровь, спинномозговая жидкость) или биоптатов, обнаруживаемых при микологическом (культуральном) или гистологическом исследованиях. Однако при диссеминированном кандидозе в посевах крови кандиды удается обнаружить только у 35-50% пациентов, выявление же аспергилл в крови происходит значительно реже и в большинстве случаев рассматривается как контаминация. Тем не менее, посевы проводить необходимо, в большинстве случаев неоднократно. При выявлении культуры грибов обязательно следует проводить идентификацию их до вида, особенно грибов рода Candida. При подозрении на инвазивный кандидоз или аспергиллез необходимо проводить серологические исследования - определение антигена грибов: маннана (Candida) или галактоманна (аспергилл) в крови, спинномозговой жидкости. Исследование антигена аспергилл в крови следует проводить при пневмониях, которые возникают или сохраняются на фоне антибактериальной терапии; при обнаружении очагов в легочной ткани (компьютерная томография), специфичных для аспергиллеза. Определение антигена в крови проводится методом иммуноферментного анализа (более чувствительный) или латекс-тестом. Чувствительность исследования на галактоманн составляет 50-60%, при повторном исследовании - достигает 90%, специфичность - 90-100% [9]. Лечение. Арсенал антимикотических препаратов, используемых в лечении инвазивных микозов, невелик: это - амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, флюцитозин, липосомальный амфотерицин В. Характеристика их представлена в табл. 5 [13]. Наиболее широким спектром антимикотической активности обладает амфотерицин В - препарат эффективный, но вместе с тем крайне токсичный. Среди побочных эффектов наиболее значимыми являются электролитные нарушения и токсическое воздействие на почки. Суммарная доза амфотерицина В при лечении не должна превышать 4-5 г, в противном случаев возникают повреждения в канальцевом аппарате почек. Альтернативой амфотерицину В при кандидозной инвазии является флуконазол, обладающий активностью в отношении дрожжевых грибов, за исключением C.krusei и C.glabrata. Однако при инфекции, вызванной C.glabrata, флуконазол можно применять в дозе 800 мг/сут [14]. Токсичность препарата минимальная и эффективность в лечении может быть повышена за счет увеличения суточной дозы. Введения препарата возможны в дозе 800-1200 мг без каких-либо выраженных побочных эффектов. Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей (пиелит, пиелонефрит), перитоните, раневой инфекции (табл. 6) [14, 15]. Другой препарат из группы азоловых - итраконазол. Активен как в отношении дрожжевых грибов, так и плесневых. Однако выпускается лишь в виде капсул и биодоступность препарата вариабельна. Поэтому чаще всего его применяют в качестве поддерживающего лечения, т.е. в тех случаях, когда достигнута стабилизация инфекционного процесса при терапии амфотерицином В (чаще всего при аспергиллезе). Токсические проявления амфотерицина В могут быть снижены, если используется липосомальный амфотерицин В. Преимущества липосомального амфотерицина В по сравнению с обычным амфотерицином В состоят в меньшей токсичности; возможности непродолжительного внутривенного введения, в течение 30-60 мин, которое может быть осуществлено в периферическую вену, а не только через центральный венозный катетер, так как препарат не индуцирует развитие флебитов. За счет низкой токсичности можно быстро достичь эффекта насыщения адекватной дозой, поскольку излечение при инвазивных микозах определяется как своевременным назначением антимикотических препаратов, так и использованием их в адекватных, особенно на первых этапах, максимальных дозах. Применение липосомального амфотерицина В показано при инвазивных микозах, резистентных к обычному амфотерицину В (после дозы 500 мг); в тех случаях, когда введение обычного амфотерицина В невозможно из-за тяжелых побочных эффектов или нефротоксичности (клиренс креатинина < 25 мл/мин) [16]. Липосомальный амфотерицин В может быть применен на первом этапе в лечении доказанной или предполагаемой микотической инфекции пациентам, получающим несколько нефротоксичных препаратов, например, после трансплантации костного мозга, особенно в случаях инвазивного аспергиллеза. Липосомальный амфотерцин В является препаратом выбора в лечении церебрального аспергиллеза, используется в дозе 8 мг/кг в день и более [17]. Применение таких препаратов, как нистатин, кетоконазол, ранее используемых широко, оправдано лишь при поверхностных кандидозах - орофарингеальных. В последнее время, после относительно длительного затишья, отмечается появление новых антимикотических препаратов, применение которых возможно при системных микозах. Пополнение рынка будет происходить как за счет синтеза новых средств, так и за счет изменения, совершенствования форм для введения уже имеющихся. Так, созданы липосомальная форма нистатина и итраконазола в растворе для внутривенного введения. Группа азоловых соединений пополнилась вориконазолом, равуконазолом, посаконазолом. Созданы новые соединения - эхинокандины, обладающие активностью как в отношении плесневых, так и дрожжевых грибов.