На правах рукописи

Алфимова Маргарита Валентиновна

Наследственные факторы в нарушениях познавательных процессов при шизофрении

19.00.04 – Медицинская психология

(психологические науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора психологических наук

Москва- 2006

Работа выполнена в Государственном учреждении «Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук».

Научный консультант:

доктор биологических наук Голимбет Вера Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор психологических наук, профессор Марютина Татьяна Михайловна

доктор психологических наук, профессор Тхостов Александр Шамилевич

доктор биологических наук Мяндина Галина Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Томский государственный университет»

Защита диссертации состоится «27» декабря 2006г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.044.01) при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: г.Москва, ул.Потешная, д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава».

Автореферат разослан «__» __________ 2006г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Т.В.Довженко

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Нарушения познавательных процессов при шизофрении (внимания, восприятия и мышления) были описаны еще Э. Крепелиным (E. Kraepelin, 1919) и Е. Блейлером (E.Bleuler, 1911, 1920). Они оставались предметом активных исследований в области экспериментальной психологии и психопатологии и на протяжении всего двадцатого столетия (Б.В. Зейгарник, 1962; Ю.Ф. Поляков 1974; В.М. Блейхер, 1971; B. R. Rund, 1988; Т. McCarty et al., 1989), а в последнее время отмечается значительное повышение научного интереса к ним. Это связано с рядом причин. Одна из причин – накопление доказательств того, что познавательный дефицит является ключевой характеристикой заболевания и не сводим к вторичным эффектам позитивных симптомов, лекарственной терапии или госпитализации. Другой важной причиной стала неудовлетворенность клиницистов и всех, кто имеет дело с больными шизофренией, отсутствием прямой связи между успешным лечением психотических симптомов и адаптацией больных в повседневной жизни. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что психосоциальное функционирование пациента после лечения и выписки из больницы в существенной степени определяется состоянием его когнитивной сферы (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; М.В. Магомедова, 2000). Поэтому столь важно изучение познавательного дефицита как с точки зрения выяснения этиологии болезни, уточнения ее тяжести, так и в отношении поиска эффективных способов лечения.

Обновление общенаучной методологии в целом и создание и применение методов прижизненной визуализации мозговых структур способствовало утверждению нейрокогнитивной парадигмы в исследовании шизофрении (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, 1999; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; M. Spitzer, 1997). Изменения в подходах к изучению познавательных процессов происходили на фоне бурного развития биологической психиатрии, в результате которого биологическая модель болезни стала общепризнанной, оттеснив психо- и социогенные концепции шизофренического психоза. В настоящее время шизофрению рассматривают как мультифакторное заболевание с полигенным механизмом наследования, в причинную цепь возникновения и развития которого входят как генетические факторы, так и факторы внешней и внутренней среды индивида, включая и особенности его психологического реагирования (М.Е. Вартанян, 1983; I.I. Gottesman, 1991; I.I. Gottesman, S.O. Moldin, 1997; S.O. Moldin, 1999; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003). Полигенная наследуемость означает, что каждый ген, вовлеченный в развитие заболевания, имеет лишь небольшой эффект, который к тому же зависит от его взаимодействия с другими генами. При этом сходный фенотип (шизофрения) может возникать более чем из одной комбинации генов. Можно предположить, что вследствие такого сложного механизма возникновения и развития заболевания на каждом из уровней патогенеза (микро- и макроморфологическом, биохимическом, нейрокогнитивном и пр.) существуют аномалии, связанные с действием различных генетических и средовых факторов.

Известно, что у больных шизофренией имеются разнообразные нарушения познавательных процессов, которые трудно объяснить в рамках какой-либо одной гипотезы заболевания. Чем больше знаний накапливается об интегративных системах мозга и их патологии при шизофрении, тем более становится очевидным, что основные симптомы заболевания могут быть связаны с различными мозговыми механизмами и опосредованы дефектами разных звеньев психических процессов. Для раскрытия патогенеза шизофрении важно установить пути реализации генетических предпосылок в аномалии работы мозга и нарушения психических процессов, проявляющиеся симптомами болезни. В рамках рассматриваемой проблемы на клиническом уровне проводится изучение структуры, или синдромов, психопатологических проявлений заболевания (S. Arndt et al., 1995; J.P. Lindenmayer et al., 1995; V. Peralta et al., 1997). Можно предположить, что и на психологическом уровне - в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении могут быть выделены подструктуры, имеющие относительно независимые патофизиологическую основу и генезис. Важным компонентом такого рода исследований является генетический анализ нарушений познавательной сферы при данном заболевании. Причем в связи с запросами практической медицины важно не только выделить генетически детерминированные нарушения когнитивных процессов, но и найти их конкретные молекулярно-генетические предпосылки. На этой основе может быть существенно оптимизирован поиск фармакологических препаратов, эффективных в отношении коррекции когнитивных аномалий.

Важность исследования генетических предпосылок нарушений познавательной сферы при шизофрении обусловлена не только запросами со стороны психиатрии, но и потребностями современной психологии. В отечественной психологии существует давний интерес к вопросу о роли наследственности в формировании психики (Л.С. Выготский, 1983; А.Р. Лурия, А.Н. Миренова, 1936; М.К. Лебединский, 1932) и накоплены значительные данные о влиянии наследственности на индивидуальные психологические различия в норме («Роль среды и наследственности…», 1988).

В последнее время все чаще говорится о необходимости интеграции биологических и гуманитарных подходов к изучению человека с учетом генетического уровня реализации высших психических функций, о включении данных психогенетики и дифференциальной психологии в контекст целостной системы знаний о психологии личности (А.С. Батуев, Л.В. Соколова, 1994; А.Г. Асмолов, 1996; Е.Д. Хомская, 1999). Это связано с тем, что уровень развития современной генетики позволяет ставить вопрос о конкретных генетических механизмах психического в контексте проблемы биологического и социального в человеке и привлекать генетические данные и методы для решения все более широкого круга психологических задач. Не случайно в качестве одной из зон ближайшего развития нейропсихологии рассматривается анализ генетических основ нейропсихологических факторов (Е.Д. Хомская, 1999). В патопсихологии генетический анализ может стать эффективным методом раскрытия закономерностей развития и распада психики при болезнях мозга, поскольку может быть использован для решения следующих важнейших вопросов: 1) о законах «построения, расщепления, перекрещивания и сочетания в передаче…основных характерологических синдромов» (Л.С. Выготский, 1983, с. 307), т.е. о причинах коморбидности психических аномалий и их гетерогенности, 2) о природе связей между психическими отклонениями и нормальной вариативностью, 3) о биохимических механизмах, с помощью которых осуществляется тот или иной познавательный процесс.

В связи с изложенным, актуальным является анализ структуры когнитивного дефицита при шизофрении, учитывающий роль генетических факторов в формировании его подструктур и их взаимосвязи как между собой, так и с характеристиками других уровней патогенеза. Для реализации подобного исследования адекватным может быть подход, сочетающий в себе методологические возможности клинической психологии и психогенетики. В методологии психогенетики следует различать три составляющих. Одна из них включает в себя экспериментальные схемы, которые обеспечивают получение данных о проявлениях признаков у различных классов родственников. Эти данные позволяют проводить генетико-математический анализ изучаемых параметров. Второй составляющей является совокупность методов генетико-математического (количественного) анализа. Включение в число этих методов процедур многомерной статистики дает возможность анализировать взаимосвязи внутри больших совокупностей фенотипических характеристик и роль генотипа в структуре ковариаций внутри и между различными системами признаков. Третьей составляющей являются молекулярно-генетические методы идентификации генов, вовлеченных в формирование тех или иных психологических свойств (И.В. Равич-Щербо и др., 1999; В.И. Трубников, 1992; С.Б. Малых, 2004; R. Plomin, 1986). Реализация подхода, сочетающего в себе описанные составляющие, позволит проанализировать познавательный дефицит при шизофрении с точки зрения генетической обусловленности его различных компонентов.

Общая гипотеза исследования. Исходя из современных представлений об этиопатогенезе шизофрении, согласно которым в основе развития данного заболевания лежит мультисистемный патофизиологический процесс, ряд компонентов которого предположительно обусловлены действием различных мутантных генов, мы полагаем, что основу иерархической структуры патопсихологического синдрома при шизофрении образуют несколько независимых друг от друга первичных дефектов познавательной деятельности, связанных с действием различных генетических факторов и имеющих различные патобиологические механизмы.

Цель исследования. Выделение в структуре нарушений познавательной сферы при шизофрении относительно самостоятельных в отношении генетических механизмов обобщенных когнитивных характеристик и получение данных об их конкретных генетических предпосылках на основе разработки комплексного подхода, сочетающего методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики.

Задачи исследования:

1) выделение фенотипически независимых компонентов патопсихологических синдромов (комплексов аномалий познавательной сферы) на различных уровнях реализации предрасположенности к шизофрении и оценка соотносительного вклада генетических и средовых факторов в их вариативность и генетической специфичности каждого из компонентов;

2) определение систем биологических параметров, связанных с компонентами патопсихологических синдромов, и изучение генотип-средовых соотношений в их детерминации;

3) анализ структуры связей основных наблюдающихся у лиц с генетическим риском развития шизофрении познавательных аномалий с компонентами когнитивного дефицита больных и изучение роли генотипа в формировании соответствующих ковариаций;

4) получение данных о вкладе полиморфных генов дофаминовой и серотониновой систем мозга в межиндивидуальную изменчивость когнитивных нарушений, входящих в структуру патопсихологических синдромов при шизофрении.

Объект исследования: нарушения познавательных процессов у больных шизофренией и лиц с высоким генетическим риском развития шизофрении.

Предмет исследования: генезис нарушений познавательных процессов, образующих иерархическую структуру патопсихологического синдрома при шизофрении; роль генотипа и среды в вариативности нарушений познавательной сферы при шизофрении. Работа является частью системных исследований генетики эндогенных психозов, проводимых в Научном центре психического здоровья РАМН.

Научная новизна. Разработан и реализован комплексный подход, на основе которого впервые осуществлено систематическое генетическое исследование нарушений когнитивных функций при шизофрении, выделены как независимые, так и имеющие генетическую общность компоненты в структуре познавательного дефицита при развитии заболевания и в комплексе легких аномалий, характеризующих лиц с высоким генетическим риском данного психоза. Впервые получены доказательства наличия генетической связи между определенными нарушениями когнитивных функций у больных и у их непораженных родственников, а также показано, что одни и те же генетические предпосылки могут реализоваться в виде различных когнитивных особенностей в этих группах лиц. В частности, обнаружено, что на уровне предрасположенности к болезни генетические факторы, влияющие на снижение психической активности после манифестации заболевания, могут проявляться в виде нарушений вербальной памяти, а генетические факторы, обуславливающие у больных нарушения памяти и избирательности психических процессов, у их родственников могут выступать как особенности коммуникативного поведения.

Впервые выделены показатели фоновой электрической активности и структурных особенностей мозга, генетически связанные с определенными комплексами познавательных аномалий у больных шизофренией и их родственников.

Впервые изучены реактивные изменения мощности основных ритмов ЭЭГ при когнитивной нагрузке у родственников больных и выявлены аномалии реакций на уровне ЭЭГ в зависимости от характера вовлекаемых когнитивных процессов и степени их сохранности.

Впервые проведено масштабное исследование мануальной асимметрии в семьях больных шизофренией с точки зрения влияния генетических факторов на ее формирование и с точки зрения роли факторов, лежащих в основе межполушарной асимметрии, в гетерогенности больных по когнитивному дефициту. При этом выявлена связь между степенью правосторонней мануальной асимметрии и уровнем избирательности мыслительных процессов у больных шизофренией мужчин.

Впервые получены данные об ассоциации полиморфных генов серотониновой системы с показателями вербальной памяти и коммуникативного поведения, а также о влиянии взаимодействия генов дофаминовой системы на показатели внимания, управляющих функций и избирательности актуализации речевых связей на разных уровнях реализации предрасположения к шизофрении.

Теоретическое значение. Полученные данные о многомерной структуре патопсихологического синдрома при шизофрении с учетом генотип-средовых факторов в вариативности его компонентов и в ковариации данных компонентов с характеристиками биологического уровня патогенеза болезни являются необходимой предпосылкой интеграции патопсихологических данных в представления о причинной цепи развития заболевания. Они также важны для прояснения одной из самых дискуссионных проблем психиатрии – проблемы характера и источников клинического полиморфизма шизофрении, в частности, они позволяют понять некоторые механизмы формирования гетерогенности познавательных и личностных аномалий на различных уровнях реализации предрасположенности к заболеванию и проливают свет на конкретные факторы генезиса нарушений психической деятельности.

Полученные данные имеют большое значение для решения ряда теоретических вопросов общей и клинической психологии. Внесен существенный

вклад в разработку проблемы биологического и социального в нормальном и патологическом развитии человека применительно к ее аспекту, который определяется формулой «генетические и средовое» (И.В. Равич-Щербо и др., 1999). Данные о структуре связей между компонентами патопсихологических синдромов, наблюдаемых на разных уровнях реализации генетической предрасположенности к заболеванию, позволяют лучше понять механизмы фенотипической реализации наследственных факторов, вносящих вклад в вариативность психологических особенностей, а также причины вероятностного характера определенных нарушений при данном психическом заболевании, на которое обращали внимание многие отечественные патопсихологии, такие как Б.В. Зейгарник, С.Я. Рубинштейн и другие.

Результаты исследования расширяют представления о взаимосвязях аномалий познавательных процессов и деформации аффективно-личностной сферы в структуре психической деятельности при расстройствах шизофренического спектра. Кроме того, они дают дополнительную информацию о взаимоотношении различных познавательных процессов между собой.

Данные о роли генотипа и среды в межуровневых связях психических аномалий при шизофрении открывают новые перспективы в разработке идеи системного строения мозговых механизмов высших психических функций.

Научно-практическое значение исследования, в первую очередь, определяется тем, что выделенные в нем генотипически самостоятельные компоненты патопсихологических синдромов у больных и их родственников могут служить промежуточными фенотипами в молекулярно-генетических исследованиях шизофрении, что, согласно имеющимся представлениям об этиопатогенезе заболевания, позволит существенно повысить эффективность генетического анализа. Данные о вкладе конкретных генов нейротрансмиттерных систем в вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита. Кроме того, знания о соотносительном вкладе генотипа и среды в вариативность различных психологических аномалий могут быть использованы как средство оптимизации профилактической и психокоррекционной работы с семьями больных шизофренией. Внедрение результатов исследования в практику осуществляется путем использования их для молекулярно-генетических исследований шизофрении, проводимых в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН), и в работе созданной на базе лаборатории специализированной медико-генетической консультации для повышения точности выявления носителей генов, предрасполагающих к развитию шизофрении.