фармакология лекции / Лекции к темам 11 и 12

В течение сна выделяют 2 фазы, сменяющие друг друга: «мед­ ленный» сон (переднемозговой) и «быстрый» сон (заднемозговой). Медленный сон характеризуется общим покоем, синхронизацией зуб­ цов электроэнцефалограммы (ЭЭГ), его модуляторами являются бен- зодиазепины. Быстрый сон сопровождается общим беспокойством человека, сновидениями, быстрыми движениями глаз и десинхрони- зацией ЭЭГ; его модулятором является норадреналин, действующий через р-адренорецепторы. Для нормальной жизнедеятельности важ­ но определенное соотношение этих фаз: 25% быстрый сон и 75% — медленный сон. Для качества сна особенно важна фаза быстрого сна, если ее искусственно укорачивать, то в последующие сутки воз­ никает феномен «отдачи» — увеличение продолжительности быстро­ го сна, сопровождающееся ночным беспокойством, кошмарными сно- видениями. Формирование фаз сна зависит не только от процессов происходящих в период сна, но и от характера бодрствования, поэто­му при лечении бессонницы следует использовать не только препа­раты, влияющие на ночной сон, но и на характер бодрствования — любыми средствами устранить дневную сонливость.

Лечение бессонницы является важной проблемой, по данным ряда исследователей 45% населения городов страдает нарушениями сна. Характерно, что продолжительность сна при бессоннице чаще всего близка к норме, а ощущение бессонницы происходит из-за не­обходимости в более длительном сне или в результате невротических расстройств. Как правило, человеку только кажется, что он не спит, на самом деле он спит достаточно долго, но сон прерывистый. Разли­чают бессонницу психофизиологическую, транзиторную и бессонни­цу, связанную с применением лекарственных веществ и алкоголя. Бессонница может быть результатом нарушения функции головного мозга или следствием опосредованных влияний на ЦНС при других заболеваниях (одышка, боль, кашель могут приводить к бессоннице), в последнем случае главное в устранении бессонницы — лечение основного заболевания. Основные нарушения сна выражаются в рас­стройстве засыпания (юношеская бессонница) или в нарушении про­цесса сна (старческая бессонница).

Лечение бессонницы начинают с нормализации режима труда и отдыха, питания, иногда эффективны физиотерапевтические про­цедуры. Из лекарственных средств при лечении бессонницы широко используются успокаивающие средства (транквилизаторы, седатив-ные препараты). Снотворные средства имеют существенные недо­статки и используются ограниченно.

Существующие снотворные средства делят на вещества нарко­тического типа (барбитураты, алифатические соединения) и снотвор­ные из группы транквилизаторов (производные бензодиазепина).

Механизм действия снотворных средств связан с угнетением си-наптической передачи возбуждения в ЦНС. Так, барбитураты оказы­вают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную форма­цию ствола мозга, подавляют некоторые рефлекторные реакции (спин­номозговые рефлексы). Транквилизаторы прерывают циркуляцию воз­буждения между ретикулярной формацией и лимбической системой, стимулируют тормозные рецепторы в нервных окончаниях центра Гес-са. Многие снотворные средства упгетают процессы дыхания нервной ткани, повышают устойчивость тканей мозга к гипоксии (антигипок-санты), тормозят перекисное свободнорадикальное окисление липидов (антиоксиданты). При действии снотворных увеличивается плотность ГАМК-рецепторов и их сродство к этому медиатору торможения. Тран-

квилизаторы из производных бензодиазепина влияют на бензодиазе-пиновые рецепторы мозга, связанные с ГАМК-рецепторами.

Первым синтетическим снотворным, получившим использова­ние в практической медицине, был хлоралгидрат — соединение али­фатического ряда. Как снотворное хлоралгидрат имеет хорошие ха­рактеристики. Препарат обладает достаточной активностью, вызы­вает сон, по продолжительности близкий к физиологическому — до 8 часов, не нарушает структуру сна. Препарат не дает последействия, человек просыпается с ощущением бодрости, хорошо отдохнувшим. Не кумулирует при повторном применении. Но хлоралгидрат ока­зался довольно токсичным для паренхиматозных органов (сердца, печени, почек), обладает выраженным раздражающим действием. Поэтому в настоящее время он используется лишь эпизодически — в основном для купирования судорог в виде клизмы со слизью.

Традиционными снотворными первого поколения являются бар­битураты: барбитал-натрий, фенобарбитал, барбамил, этаминал-на-трий и др. В ряду барбитуратов прослеживается зависимость дей­ствия от химического строения. Сама барбитуровая кислота фармако­логически неактивна, действие на ЦНС приобретают ее производные, отличающиеся радикалом у С₅ бензольного кольца. Чем длиннее и разветвленнее цепочка у С₅, тем действие на ЦНС сильнее, но короче. По длительности действия производные барбитуровой кислоты делят на вещества длительного (8-12 часов) действия: барбитал-натрий, фенобарбитал; средней продолжительности действия (6-8 часов): бар­бамил, этаминал-натрий; и короткого действия (до 30 мин): гексенал, тиопентал-натрий. В качестве снотворных используются барбитураты длительного и средней продолжительности действия, барбитураты короткого действия применяются для неингаляционного наркоза.

Разбирая характеристику производных барбитуровой кислоты, следует отметить, что это активные снотворные. Они хорошо всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта и легко проникают через ткане­вые барьеры. Не раздражают слизистые оболочки и в терапевтичес­ких дозах не вызывают нарушений со стороны внутренних органов. Но эта группа веществ также имеет существенные недостатки, что огра­ничивает их применение. В частности, барбитураты изменяют струк­туру сна, вызывая укорочение его быстрой фазы. После нескольких дней приема барбитуратов наступает феномен «отдачи», когда фаза «быстрого» сна компенсаторно удлиняется, и человека мучают ночные кошмары; возвращение к нормальному сну осуществляется в течение 3—4 недель. Эти препараты, особенно длительного действия, дают вы­раженное последействие: разбитость, сонливость, отсутствие чувства свежести и отдыха после сна, что связано с их медленным выделением

из организма. При повторном назначении барбитуратов наблюдается явление кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости (мо­жет возникнуть барбитуровая наркомания).

Применение барбитуратов при реанимации после остановки сердца задерживает восстановление неврологических функций, усу­губляет гипоксические нарушения. Длительное назначение барбиту­ратов во время беременности приводит к угнетению ЦНС плода, об­мена витаминов, гормонов, подавление нейрогенеза. Барбитураты (осо­бенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных фермен­тов печени, что ускоряет скорость метаболизма этих препаратов (одна из причин привыкания к ним) и многих других лекарственных веществ.

Нередко барбитураты могут быть причиной острых и хроничес­ких отравлений. Острые отравления барбитуратами возникают в ре­зультате случайной или преднамеренной передозировки препаратов и встречаются довольно часто. Наступает глубокий сон, переходящий в наркоз, что сопровождается угнетением рефлексов, дыхания, сниже­нием АД, сужением зрачков (лишь в атональной стадии вследствие гипоксии зрачки расширяются). Смерть наступает от паралича дыха­тельного центра. К отдаленным осложнениям отравления относятся психозы, воспаление легких, отек легких, ацидоз, анурия. В комплексе мер по лечению отравления барбитуратами для задержки их всасы­вания из желудочно-кишечного тракта проводят промывание желуд­ка, назначают слабительные средства. Для ускорения выведения уже всосавшегося яда вводят большие количества жидкости и мочегонные (форсированный диурез). В легких случаях отравления используют аналептики: кордиамин, кофеин и, особенно — бемегрид. Для борьбы с ацидозом вводят натрия гидрокарбонат (при хорошей легочной вен­тиляции) или трисамин. В тяжелых случаях отравления аналептики не используют, налаживают искусственную вентиляцию легких.

Хроническое отравление барбитуратами (веронализм) возни­кает при длительном приеме барбитуратов, обладающих выражен­ной кумуляцией (барбитал или веронал, фенобарбитал или люми­нал). Проявляется апатией, сонливостью, слабостью, головокруже­нием; появляются кожные высыпания, дистрофические изменения в печени, почках. Хроническое отравление барбитуратами может со­провождаться и явлениями лекарственной зависимости. При лече­нии отравления постепенно снижают дозу препарата до его отмены, проводят симптоматическое лечение.

Производные бензодиазепина и другие транквилизаторы, ди­медрол составляют второе поколение снотворных и в настоящее вре­мя используются довольно широко. Эти препараты являются более эффективными и менее токсичными при лечении бессонницы. Одним

из снотворных группы бензодиазепина является нитразепам (эунок-тин). Препарат практически не изменяет структуру сна, не влияет на длительность его фаз и поэтому способствует более физиологично­му наступлению сна. Сон наступает быстро — через 20—40 мин и продолжается 6—8 часов, то есть, по продолжительности близок к физиологическому. При пробуждении больной не испытывает пост­гипнотических явлений (вялости, разбитости). Препараты влияют на характер бодрствования, уменьшают психическую напряженность, что облегчает наступление сна. Что касается длительного примене­ния, то оно не рекомендуется, так как к производным бензодиазепи­на, как и к барбитуратам, формируется лекарственная зависимость.

Кроме лечения бессонницы снотворные средства в меньших дозах используются в качестве противорвотных (при морской болез­ни, лабиринтитах), противосудорожных (при отравлении возбужда­ющими ядами, эпилепсии) и успокаивающих средств. Существует сонная терапия некоторых заболеваний, однако, в настоящее время она используется ограниченно.

При рассмотрении противосудорожных средств следует иметь в виду, что судороги возникают при эндогенных и экзогенных отрав­лениях, при бешенстве, столбняке, а также при различных заболева­ниях мозга, наиболее распространенными из которых являются эпи­лепсия и паркинсонизм. С практической точки зрения противосудо-рожные средства можно разделить на 3 группы: 1) вещества для купирования судорог любой этиологии, 2) средства для лечения эпи­лепсии, 3) средства, применяемые при паркинсонизме (рассмотрены в группе веществ медиаторного действия).

Средства для купирования судорог делят на 2 группы: 1) ве­щества, существенно угнетающие дыхание — средства для ингаля­ционного и неингаляционного наркоза, магния сульфат, хлоралгид­рат, периферические миорелаксанты; 2) вещества, слабо угнетаю­щие дыхание: натрия оксибутират, дроперидол, сибазон (диазепам), их называют центральными миорелаксантами. Во второй группе средств яможно рассматривать также диакарб, способствующий на­коплению в нейронах мозга углекислоты, снижающей их возбуди­мость; ГАМК и ее препараты. В настоящее время наиболее часто для купирования судорог вводят транквилизатор сибазон (диазе­пам), обладающий выраженной противосудорожной активностью. Все названные средства рассматриваются в соответствующих разделах фармакологии. Следует помнить, что при судорогах повышается про­ницаемость гематоэнцефалического барьера, поэтому требуются

Противоэпилептические средства при постоянном применении уменьшают частоту и силу судорожных припадков. Механизм дей­ствия таких препаратов объясняют их влиянием на двигательные зоны коры и подкорки. Противоэпилептические средства снижают возбуди­мость нейронов эпилептогенного очага, угнетают иррадиацию патоло­гического возбуждения. Очевидно, это связано со стабилизацией мем­бран нейронов, выведением из нервных клеток ионов натрия, что при­водит к угнетению межнейронной передачи возбуждения. Имеет зна­чение и тот факт, что многие противоэпилептические средства повы­шают содержание в тканях мозга медиатора торможения ГАМК.

Эпилепсия имеет несколько клинических форм: большие судорож­ные припадки, которые могут привести к эпилептическому статусу (ин­тенсивные судороги, пена изо рта), малые приступы эпилепсии (крат­ковременная потеря сознания, потемнение в глазах), психомоторные припадки (немотивированные поступки) и др. Вследствие этого проти­воэпилептические средства классифицируют по применению на: 1) сред­ства для предупреждения больших судорожных припадков: фенобар­битал, дифенин, гексамидин, хлоракон; 2) средства для предупрежде­ния малых приступов эпилепсии: триметин, этосуксимид; 3) средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, а также фенобарбитал, дифенин, гексамидин, хлоракон. При эпилептическом статусе лучший результат дает внутривенное введение сибазона. Мож­но использовать и другие средства для купирования судорог.

Довольно широко при лечении эпилепсии используется фено­барбитал (люминал). Противосудорожная активность препарата связана с наличием в его барбитуровом кольце фенольного радика­ла. Этот принцип построения с включением фенольного радикала наблюдается и у других противоэпилептических средств (гексами­дин, дифенин, хлоракон). К недостаткам фенобарбитала относят его снотворное действие, ощущение сонливости, другие противоэпилеп­тические средства действуют более избирательно.

В результате постоянного применения противоэпилептических средств к ним развивается физическая зависимость. При резком пре­кращении приема возникает синдром отмены, который проявляется в усилении судорожной готовности, утяжелении припадков и их перено­симости. У фенобарбитала выражена способность к кумуляции.

Следует отметить, что в настоящее время противоэпилептичес­кие средства стали применять и при других заболеваниях. Так, ди­фенин используется в качестве противоаритмического средства, яв­ляется одним из средств помощи при тахиаритмиях, вызванных пе­редозировкой сердечных гликозидов. Карбамазепин (тегретол, фин-лепсин) применяют для лечения невралгии тройничного нерва.