32+

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

МЕТОТРЕКСАТ АМЕТОПТЕРИН

(METHOTREXATE)

O COOH

NH2			N
N	N	N	H	COOH
H2N N	N	CH3

(2S)-2-[[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]амино] бензоил]амино]пентановая кислота

Таблетки ПО по 2,5, 5 и 10 мг; раствор для инъекций 5 мг/мл; лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций по 10 и 50 мг; концентрат для приготовления раствора для инфузий 500 мг/5 мл и 5000 мг/50 мл.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА АНТИМЕТАБОЛИТОВ

Фторурацил
			O			O		C2H5OK		O	F
									H3C O
H	C O			F + H O CH
3		этилфторацетат				этилформиат		3
										O HO
			NH2 S-метилтиоурония					OH
H3C			гидросульфат							F
		S	NH2	HSO4			N	F HCl	HN
		CH3ONa
						H3C	S	N	O	N
										H
	Меркаптопурин
			O	H			S	H
	HN			N	P2S5	HN		N
			N	N			N	N

NH2

NH2

Bz - бензил

N

NH2

HCONH2

N

N

(I)

O

H2N N NH2

H2N N

N

H

N CH3

2,4,5,6-тетрааминопиримидин

2-аминоаденин

H

N

O

O

N

BzO

O

O

H3C

N

N

N

Ac2O

(I) +

BzO

NO2

пиридин

H

BzO

O

OBz

NH2

N

N

BzO

NH2

1) CH3ONa,CH3OH

F

N

N

1) BCl ,CH Cl

OBz

N

2) HBF4,NaNO2

3

2 2

N

BzO

2) POCl3,PO(OC2H5)3

O

HO

F

N

N

BzO

O

O

HO

P

OBz

O

HO

Флударабина фосфат

OH

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

АНТИМЕТАБОЛИТОВ

Характеристика веществ

Тегафур – JP15

ФУ

ТЕГАФ

МЕРКАП

АЗАТИОП

ФЛУД-Ф

МЕТОТ

Б(ПБ)КП

БКП

Жёлт. КП

Бледно-ж.

Б(ПБ) КП

Жёлтый или

порошок

ор. гигр. КП

ФУ

ТЕГАФ

МЕРКАП

АЗАТИОП

ФЛУД-Ф

МЕТОТ

Вода

У

У

ПрН

ПрН

М

ПрН

EtOH

М

У

М

ПрН

ОМ

ПрН

MeOH

Р

Ацетон

Р

ДМФА

Л

CH2Cl2

ПрН

разв.К

УР

+

разв.Щ

+

+

+

+

more

разв.карб +

2011/2012

11

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Идентификация

ФУ	ТЕГАФ	МЕРКАП	АЗАТИОП	ФЛУД-Ф	МЕТОТ
ИК-спектрометрия			ИК-спектрометрия
	УФ	УФ	УФ		УФ
					[ ] от +19 до
					+24 (1% в р-
					ре Na2CO3)
ТСХ
		+ EtOH, ,
		ацетат ртути
		(II)- белый
		осадок
Орг.св.фтор	Сжиг. в	+ EtOH, ,	Обр-е
– CrO3 +	колбе с	ацетат	азокр., HCl,
H2SO4, ,	O2 и на	свинца	NaNO2,
стенки пр.	фториды	жёлтый	сульфамин.
перестают		осадок	к-та, -
смач. водой			нафтол

Чистота

	ФУ	ТЕГАФ	МЕРКАП	АЗАТИОП	ФЛУД-Ф	МЕТОТ
П и Ц.	+	+			+
К / Щ	pH 4,0-	pH 4,2-		+
	5,0	5,2
	(W,1%)	(W,1%)
[ ]					от +10,0 до
					+14,0 (W)
СПр	ТСХ	ТСХ			ВЭЖХ	ВЭЖХ
ТМ	+	+			+	+
m	+	+	W 10,0-	н.б. 1%	W н.б. 3,0%	W н.б.
			12,0%			13,0%
CЗ	+		+	+		+
ОКОР,			+		+
МЧ
+ more		Tпл 166-	Гипокс. -	ХМНИ и	Этанол	R-метотр. -
		171º	ТСХ	меркаптоп. -		ВЭЖХ
		As; Cl-		ТСХ

Спектры поглощения в УФ-области

ЛС	Среда	Интервал, нм	Максимумы, нм (УПП)
МЕРКАП	0,1 М HCl	230-350	325 (1165)
АЗАТИОП	0,1 М HCl	230-350	280 (600-680)
МЕТОТ	0,1 М NaOH	230-380	258, 302	и 371
			A302/A371 =	2,8-3,3

Меркаптопурин Азатиоприн

Количественное определение

ЛС	Метод
ФТОРУРАЦИЛ	Алкалиметрия (ДМФА; 0,1 М тетрабутиламмония
	гидроксид; тимоловый синий)
	РДИ: СФМ (0,1 М HCl; 266 нм, УПП = 552)
ТЕГАФУР	Броматометрия (0,0167 М KBrO3, KBr, KI, Na2S2O3)
МЕРКАПТОП	Алкалиметрия (ДМФА; 0,1 М ТБАГ; потенц.)
	Таблетки: СФМ (0,1 М HCl; 325 нм, УПП = 1165)
АЗАТИОП	Алкалиметрия (ДМФА; 0,1 М ТБАГ; потенц.)
	Таблетки: СФМ (0,1 М HCl; 280 нм, УПП = 628)
ФЛУД-Ф	ВЭЖХ (С18; смесь (60:940) MeOH и р-ра KH2PO4
	(1,36 г/л); 260 нм
МЕТОТРЕК	ВЭЖХ (С18; смесь (7:93) MeCN и р-ра лимонной к-ты
	и Na2HPO4 в воде; 302 нм

							Азатиоприн	Характеристика веществ
KBrO3 + 5KBr + 6HCl				3Br2 + 6KCl + 3H2O			Белый или почти белый кристаллический порошок.
							Очень мало растворим в воде и спирте. Растворяется
	O				O	F	в растворах гидроксидов щелочных металлов.
HN		F	HN				pKa = 9,47	O
O	N	+ Br2	O		N	+ HBr	H	N	N
								N	N
O			O
									H
Br2 + 2KI		I2 + 2KBr					Идентификация		ВТОРАЯ
I2 + 2Na2S2O3			2NaI + Na2S4O6				ПЕРВАЯ		o УФ
									o ХР
							o ИК		o ТСХ
							2011/2012

12

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

	УФ-спектры	В кислой среде в
	HCl
		диапазоне 220–350 нм
	NaOH	максимум при 250 нм и
		минимум при 231 нм; в
		щелочной среде –
		батохромное смещение
		(максимум – при 257нм).
	ТСХ	В.Г. Беликов – 242 нм

Неподвижная фаза – силикагель F254. Подвижная фаза – этанол-метиленхлорид

(20:60).

Проявление – 254 нм.

Чистота

Сопутствующие примеси (ВЭЖХ) Тяжёлые металлы (не более 20 ppm)

Потеря в массе при высушивании (не более 0,5%)

Сульфатная зола (не более 0,1%)

Количественное определение

ВЭЖХ. НФ – ОДС, ПФ – раствор KH2PO4, детектор – 230 нм.

В таблетках – УФ-спектрофотометрия (0,1 М HCl, 250 нм).

Химическая реакция

Растворяют 0,3 г вещества в 2,5 мл разведенного раствора NaOH и добавляют 50 мл воды. Добавляют медленно при встряхивании 5 мл раствора нитрата серебра. Образуется белый осадок, который не растворяется при добавлении 5 мл раствора аммиака.

O		ONa
H N	N + NaOH	N	N + H2O
N	N	N	N
ONa	H	O	H
N	N + AgNO3	Ag N	N + NaNO3
N	N	N	N
	H		H

Японская фармакопея (JP 15)

Алкалиметрическое титрование (прямое титрование; растворитель – ДМФА; титрант – 0,1 М раствор тетрабутиламмония гидроксида; потенциометрическое обнаружение КТТ).

O

[(C

H ) N]+O-

H N

4

9 4

N + [(C4H9)4N]OH

N

N + H2O

N

N

N N

H

H

2011/2012

13