12

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛЕКЦИЯ 12-13

АНТАГОНИСТЫ

ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

ГИСТАМИН И ГИСТАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Гистамин – биогенный амин, один из медиаторов аллергических реакций, регулятор физиологических процессов (секреция HCl в желудке, сон, память и др.), нейромедиатор. Является производным индола.

3 N

4

NH2

2-(1H-4-имидазолил)этанамин

2

5

N 1

H

БИОСИНТЕЗ

N

COOH

N

NH2

NH2

N

N

-CO2

H

Гистидин

H

Наибольшее количество гистамина образуется и хранится в тучных клетках (лаброцитах) и базофилах, а также в ЭХП клетках желудка.

Гистамин хранится в находящихся в цитоплазме гранулах в виде комплекса с гепарином (лаброциты) или хондроитинсульфатом (базофилы).

	МЕТАБОЛИЗМ
	N	NH2		O	N	O
			N			OH
	N			H	N
			N
	H				H
			H
					имидазолилуксусная
					кислота
	N	NH2	N	O	N	O
	N		N	H	N	OH
	CH3
			CH3		CH3
				N-метилимидазолилуксусная
				кислота

ГИСТАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Тип	Локализация	Эффекты
H1	Гладкие мышцы,	Расширение сосудов,
	эндотелий, ЦНС	сокращение ГМ бронхов и
		кишечника, увеличение
		сосудистой проницаемости
H2	Париетальные	Стимулирование секреции
	клетки	HCl в желудке
H3	ЦНС, в меньшей	Уменьшение выработки
	степени	нейромедиаторов
	периферическая НС	(гистамин, дофамин,
		норадреналин, серотонин)
H4	Базофилы, костный	Регулирование процесса
	мозг, кишечник,	хемотаксиса тучных клеток
	тимус, селезёнка

СВОЙСТВА ГИСТАМИНА

Кислотно-основные

pKBH+

NH2 9,4

5,8

N

свойства

N 14,0

Таутомерия:

H

рН 7,4

NH3

H

N

NH3

N

80%

N

N

20%

H

N -H-таутомер

N -H-таутомер

H1-рецепторы H2-рецепторы

2011/2012

1

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

NH3OOCAsp

B HN N HOThr

(Asn)

NH3

BH NNH A

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИСТАМИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

ГИСТАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛС

СТАБИЛИЗАТОРЫ ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГР МЕМБРАН ТК

АГОНИСТЫ АНТАГОНИСТЫ

H1

H2

СОБСТВЕННО ГИСТАМИН И АГОНИСТЫ ГР

Гистаглобулин сухой

Комплекс иммуноглобулина человека и гистамина дигидрохлорида

При введении в организм увеличивает способность сыворотки крови инактивировать свободный гистамин

					Агонист H1 и H3-
N		N	CH	3	рецепторов
					внутреннего уха и
		H			вестибулярных
Бетагистин					ядер ЦНС

Roger Edward Collingwood Altounyan

(1922–1987)

Врач и фармаколог армянского и английского происхождения, уроженец Сирии

H3C O O

OOCH3 H3C O

1965 - натрия кромогликат

1967 - Intal (Fisons Ltd)

Ammi visnaga (Khella)

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ

КЛЕТОК

OH

O OO O

HOOCOOCOOH

O

OH O

5

2

O COOH

O

5-гидрокси-4-оксо-

-хромон

4H-бензопиран-2-

(4H-бензопиран-2-он)

карбоновая кислота

АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Группа ЛС, которые уменьшают или устраняют эффекты, вызванные гистамином, высвобождающимся в процессе аллергической реакции.

R06A

Антигистаминные ЛС для системного применения.

2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ

1937 г. Начало поиска антигистаминных ЛС в лаборатории Ernest Fourneau в Институте Пастера

(Париж).

H3CCH3

O

N(C2H5)2 929F H3C

Даниэль Буве (Daniel Bovet) (1907–1992)

Итальянский фармаколог (уроженец Швейцарии). Лауреат НП 1957 г. по физиологии и медицине

1945 – дифенгидрамин (Loew, Kaiser, and Moore)

1946 – прометазин (Halpem and Ducrot)

Между X и N цепочка из 2-3 углеродных атомов (оптимально – 2 атома).

R3 – обычно метильные группы.

Атом азота может входить в состав обладающего оснóвными свойствами гетероцикла.

N
N	N	N	N
H

Четвертичные аммониевые соединения неактивны!

ПОКОЛЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ H1-РЕЦЕПТОРОВ

ПЕРВОЕ

Действуют быстро и коротко. Проникают через ГЭБ.

Взаимодействуют с рецепторами других типов (М-ХР, -АР,

5-HT)

Дифенгидрамин

Хлоропирамин Прометазин

Хлорфенамин Кетотифен

	ВТОРОЕ				ТРЕТЬЕ
Более прочно и				Активный
избирательно				энантиомер или
связываются с				метаболит ЛС
периферическими				второго поколения
H1-рецепторами				Дезлоратадин
	Лоратадин			Левоцетиризин
	Цетиризин

СТРУКТУРА ФАРМАКОФОРА

R1
X	N		R3
R2
	R3

R1	и R2 –		Могут входить в состав
фенильные либо			трициклических систем
ГЦ радикалы
			Y
			N
	N	N	X
			N(CH3)2
	Атом азота во втором		Ориентация колец в
			разных плоскостях
	положении		повышает активность

КЛАССИФИКАЦИЯ

ПРИРОДА X

ЭТИЛЕНДИАМИНЫ

ПРОПИЛАМИНЫ

X = N

X = C

АМИНОЭФИРЫ

X = C-O

АТХ

R06AA

Простые эфиры алкиламинов

Дифенгидрамин

R06AB

Замещённые алкиламины

Хлорфенамин

R06AC

Замещённые этилендиамины

Хлоропирамин

R06AD

Производные фенотиазина

Прометазин

R06AE

Производные пиперазина

Цетиризин

R06AХ

Другие АГС для СП

Лоратадин, Кетотифен

Ещё одна химическая классификация…

Простые эфиры алкиламинов	Дифенгидрамин
(аминоэфиры)
Этилендиамины	Хлоропирамин
Пиперазины (циклизины)	Буклизин
Пропиламины	Хлорфенамин
Фенотиазины	Прометазин
Дибензоциклогептены (…гептаны)	Ципрогептадин
Пиперидины II поколения	Лоратадин
Пиперазины II поколения	Цетиризин
Пирролидины II поколения	Акривастин

2011/2012

3

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

		CH3
		CH3
N		CH3
	N	CH3
H3C
		N
		N
		COOH
		N
		CH3

Аминоэфиры

	CH3		CH3
R2		O	N CH3
O	N CH
	3
R1

Антагонисты H1-ГР I поколения. Сильное М-ХБ действие, а также седативное, противокашлевое, противорвотное.

H3C	CH3				CH	3
	N				N
O		CH3	O			CH3
				O	H
N
		H3C	N		N	Cl
		O		N
				CH3

Этилендиамины						CH3
		R			N	N CH3
Ar	N	N	R'	Cl	N
	Ar

Антагонисты H1-ГР I поколения. Обладают седативным действием. М-ХБ действие слабее, чем у аминоэфиров.

Фенотиазины

S		S
N	R	N
				CH3
(CH2)n
	N		C N
CH3	R'	H		CH
		3		3

Пиперазины II поколения

1990

N	O COOH
Cl	N
	O	OH

Метаболит гидроксизина. Антагонист H1-ГР II поколения. Является цвиттер-ионом, незначительно проникает через ГЭБ. Обладает длительным действием (более 24 часов), не кардиотоксичен.

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

R-изомер цетиризина имеет в 30 раз большую селективность к Н1-ГР, чем S-изомер.

H
N	O	COOH
	N

Антагонист H1-ГР III поколения.

Пропиламины
ПРОПИЛАМИНЫ
СОБСТВЕННО	АЛЛИЛАМИНЫ
ПРОПИЛАМИНЫ
N	N
АМИНОПРОПИЛИДЕНЫ
	N

Собственно пропиламины

		Cl	CH3
	R
			N	CH3
Ar	N	R'
			N
	Ar

По сравнению с другими ЛС I поколения обладают большей АГ активностью и меньшим седативным действием.

Антагонист H1-рецепторов III поколения

Cl

N

N

O O CH3					pKBH+ = 8,0
			N
P0 > 5000			H
		P0 = 10,5

НЕ проникает через ГЭБ и не обладает седативным действием.

Производные пиперидина II поколения

Cl 1989

N Группа аминопропилиденов (?)

N

COOC2H5

По структуре похож на дибензоциклогептены и трициклические антидепрессанты. Не проникает через ГЭБ. Действие продолжается более 24 часов (принимают раз в сутки).

				O			1979
						S	Стабилизатор мембран тучных
							клеток
							Антагонист H1-рецепторов I
							поколения (проникает через ГЭБ).
							Ингибитор ФДЭ.
							Антагонист лейкотриеновых
	N
							рецепторов.
		CH3

Применяют для профилактики и лечения аллергических заболеваний

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

КРОМОГЛИЦИЕВАЯ КИСЛОТА

(CROMOGLICIC ACID)

OH SODIUM CROMOGLICATE

O OO O

NaOOCOOCOONa

динатрия 5,5′-[(2-гидроксипропандиил-1,3) бис(окси)]бис(4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксилат

Аэрозоль для ингаляций дозируемый 5 мг/доза

(Интал); спрей назальный 2% (Антиринол, Ифирал, Кромофарм, Лекролин); глазные капли 2%, 4% (Айкрол, Диполькром, Ифирал, Кромором, Кромофарм, Лекролин).

ХЛОРОПИРАМИНА ГИДРОХЛОРИД
(CHLOROPYRAMINE HYDROCHLORIDE)
		CH3		Cl	АЛЛЕРГОЗАН
		N
	N	H	CH3		СУПРАСТИН
Cl	N				СУПРАГИСТИМ
	N-[(4-хлорфенил)метил]-N’,N’-
	диметил-N-2-пиридинил-1,2-
	этандиамина гидрохлорид
Таблетки по 25 мг, раствор
для инъекций 1 и 2%, мазь и
крем 1%.

ДИФЕНГИДРАМИНА ГИДРОХЛОРИД
(DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE)
	CH3
	N	Cl
O	H	CH3
2-(дифенилметокси)-N,N-диметилэтанамина
гидрохлорид
ДИМЕДРОЛ
БЕНАДРИЛ
Таблетки по 50 мг; раствор для
инъекций 1%; гель 1%.

ПРОМЕТАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
(PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE)
S		АНТИАЛЕРЗИН
		ПИПОЛЬФЕН
N		ПРОМЕТАЗИН
	CH3	(2RS)-N,N-диметил-1-(10H-фенотиазин-
		10-ил) пропанамина-2 гидрохлорид
N	Cl
H3C H	CH3
Раствор для инъекций
25 мг/мл; таблетки
по 25 мг.

ЦЕТИРИЗИНА ДИГИДРОХЛОРИД

ХЛОРФЕНАМИНА МАЛЕАТ

(CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE)

(CHLORPENAMINE MALEATE)

ЗИРТЕК

ХЛОРФЕНИРАМИНА МАЛЕАТ

АНТИГРИНПИН

АЛЛЕРКАПС

Cl

CH3

H

АМЕРТИЛ

ОРИНОЛ

2Cl

ЗОДАК

N

CH3

COO РИНИКОЛД

N

O

COOH ПАРЛАЗИН

РОЛИНОЗ

H

ФЕРВЕКС и др.

Cl

N

N

COOH

ЦЕТРИН

H

(RS)-2-[2-[4-[(4-

(3RS)-3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-3-

хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-

(пиридин-2-ил)пропанамина-1 гидро(Z)-

ил]этокси]уксусной кислоты

бутендиоат

дигидрохлорид

Входит в состав

Капсулы по 5 и 10 мг; таблетки ПО по 5 и

комбинированных ЛС.

10 мг; капли для приёма внутрь 10 мг/мл.

2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛОРАТАДИН

(LORATADINE)

Cl

КЛАРИТИН

ЛОРДЕС

КЛАРИСТИН

ЛОРИЗАН

N

ЭРОЛИН

этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-

бензо-[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-

11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат

N

COOC2H5

Таблетки по 5 и 10 мг; сироп 1 и 0,5 мг/мл; гель назальный 0,5%.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА АНТАГОНИСТОВГИСТАМИНОВЫХH1- РЕЦЕПТОРОВ

КЕТОТИФЕНА ГИДРОФУМАРАТ
(KETOTIFEN HYDROGEN FUMARATE)
O		ЗАДИТЕН
	S
	OOC	COOH
	4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4,9-
N	дигидро-10H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-
	b]тиофен-10-она гидро (E)-бутендиоат
H CH3
Таблетки по 1 мг.

	Cl	H	N		CH3 Na CO		3	N	CH3
		+	N	O		2		N	O
	Cl						Cl
	4-хлорбензгидрилхлорид			O				O
			N-карбэтоксипиперазин
					O
	HCl	N	Cl	O		CH3	N	O	OCH3
				Na2CO3
	Cl		N H			Cl		N	O
	KOH		N	O	COOH		Цетиризин
	Cl		N

Дифенгидрамин
				CH3	Na2CO3			CH3
		Br + HO		N CH3			O	N CH3
		2-диметиламиноэтанол
	бензгидрилбромид
Хлорфенамин
			Cl			Cl		CH3
Cl
	+	N	Cu		1) NaNH2			N CH	3
					2)	CH3
				N			N
	Cl	пиридин			Cl	N CH3
4-хлорбензилхлорид

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АНТАГОНИСТОВГИСТАМИНОВЫХH1- РЕЦЕПТОРОВ

2011/2012

7

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Характеристика веществ

ДГ г/х	ПР г/х	ХФ м/т	ЦР дг/х	ЛОР	КЕТ гф/т
Б(ПБ) КП	Б или слегка	Б(ПБ) КП	Б(ПБ) П	Б(ПБ) КП	Мелкий КП от
	желтоват.КП			Полим.	белого до
					коричневато-
					жёлтого цвета

	ДГ г/х	ПР г/х	ХФ м/т	ЦР дг/х	ЛОР	КЕТ гф/т
Вода	ОЛ	ОЛ	Л	Л	ПрН	У
EtOH	Л	Л	Р
MeOH					Л	М
CH2Cl2		Л		ПрН
MeCN						ОМ
Ацетон				ПрН	Л

Идентификация

ДГ г/х	ПР г/х	ХФ м/т	ЦР дг/х	ЛОР	КЕТ гф/т
	ИК-	спектрометрия
УФ
		от -0,10
		до +0,10
		(W, 10%)
	ТСХ (общ. ФНТ)		ТСХ		ТСХ
					(фумарат)
Tпл = 168-		Tпл =
172		130-135
	+HNO3 - ,
	быстро р-ряется,
	р-р красный – ор.
	– жёлт. При ор.
	окр. и ор.кр.
Хлориды	Хлориды		Хлориды

Спектры поглощения в УФ-области

ЛС

Среда

Интер., нм

Максимумы (УПП), нм

Дифенгидрамина

EtOH

230-350

253, 258, 264

гидрохлорид

A258/253

= 1,1-1,3;

A258/264

= 1,2-1,4

CH

3Cl

Цетиризина

Р-р HCl

210-350

231 (359-381)

N

дигидрохлорид

10,3 г/л

O

H CH3 +H2SO4

Дифенгидрамин

CH

2

SO4

3

N

+HCl

O

CH3

H

H

Чистота

	ДГ	ПР г/х	ХФ м/т	ЦР	ЛОР	КЕТ
	г/х			дг/х		гф/т
П и Ц.	+		+	+	+	+
К или Щ	+	рН 4,0-5,0		рН 1,2-
		(10%)		1,8 (5%)
СПр	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ
			-0,10+0,10
ТМ		+	+
m	+	+	+	+	+	+
CЗ	+	+	+	+	+	+
ОКОР, МЧ	+	+	+	+	+	+
+ more					Сульфаты;
					Этил-4-
					оксопипери
					дин-1-
					карбоксилат
					- ГЖХ

Количественное определение

ЛС	Метод
ДГ г/х	Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.)
ПР г/х	Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.)
ХФ м/т	Ацидиметрия (бвAcOH; 0,1 M HClO4; потенц.)
	Таблетки – СФМ (0,25 М H2SO4, 265 нм)
ЦР дг/х	Алкалиметрия (W-ацетон 30:70; 0,1 M
	NaOH; потенц.) 1:3
ЛОР	Ацидиметрия (лед.AcOH; 0,1 M HClO4;
	потенц.)
КЕТ гф/т	Ацидиметрия (бвAcOH, Ac2O; 0,1 M HClO4;
	потенц.)

2011/2012

8

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Стабилизаторы мембран ТК

ЛС

Натрия кромогликат

Вн.вид

Б(ПБ) КП, гигроскопичен

H

2Cl

O COOH + 3NaOH

Раствор.

W – Р, EtOH - ПрН

N

Идентиф.

ИК; УФ (ФБР, рН 7,4; 230-350 нм; максимумы 239

и 327 нм)

Cl

N

Реакция с аминопиразолоном (MeOH, HCl) –

H

жёлтое окрашивание; натрий (а).

Чистота

П, Ц; К или Щ; СПр (ТСХ); оксалаты, ТМ, m (н.б.

10%)

N

O COONa + 2NaCl + 2H2O

КО

Ацидиметрия (2-пропанол, этиленгликоль,

диоксан; 0,1 М HClO4) 1:2

Cl

N

Порошок для ингаляций – СФМ (ФБР, рН 7,4;

326 нм)

2011/2012

9