Схема 1.19

18

Міністерство освіти і науки молоді та спорту України

Державний вищий навчальний заклад

«Запорізький національний університет»

Індивідуальна робота

на тему:

« Хінолін-4-іл-тіо карбонові кислоти: синтез, властивості, біологічна активність»

Виконала:

студентка групи 4122-2

Кравець А.А.

Перевірив:

професор Бражко О.А.

Запоріжжя

2013 Зміст

Вступ

1. Хінолін-4-ілтіо карбонові кислоти – загальні відомості, властивості, методи синтезу .

2.Фізико-хімічні властивості біологічна активність та похідні сполук.

3. Тестові завдання.

Висновок

Список літератури

Вступ

Хінолін (бензопіридин) - це конденсована система, утворена ароматичним бензольним ядром і піридиновим циклом. Хінолін - органічна сполука гетероциклічного ряду. Застосовують як розчинник для сірки, фосфору тощо, для синтезу органічних барвників.

Хінолін являє собою конденсоване гетероциклічне з'єднання, до складу якого входять бензольное і піридинове ядра, які мають загальне зчленування. Хінолін за властивостями подібний до піридину: проявляє основний характер, при дії алкілгалогенідів утворює четвертинні хінолінієві солі. При відновленні хіноліну отримують тетрагідрохінолін, тобто гідрувані - піридинове кільце. Хінолін - гетероцикличне з'єднання, в якому бензольне кільце анельовано з піридиновим через атоми вуглецю. Хінолін - стабільна, малорозчинна у воді, рідина з неприємним запахом. Його температура кипіння 237 ° С, а плавлення -16 ° С.

1. Хінолін-4-ілтіо карбонові кислоти – загальні відомості, властивості, методи синтезу .

Хінолін-4-карбонові кислоти та їх похідні відомі з кінця XIX ст., та інтерес до цих сполук не послаблюється. Хінолін-4-карбонові кислоти та їх похідні відрізняються високою реакційною здатністю, різноманітністю хімічних перетворень та є зручними конструкційними блоками в комбінаторному синтезі з’єднань, які в своєму складі мають хінолінові кільця.

У літературі відомо декілька (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, але систематичного дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх похідних до даного дослідження не проводилось.

Враховуючи вищенаведене, авторами розроблено препаративні методи синтезу (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот, вивчено фізико-хімічні й біологічні властивості даного ряду сполук, а також проведено кореляцію між ними.

Синтез кислот (1.54, 1.55) здійснено двома шляхами: перший полягає в обробці 2- або 4-меркапгохіноліну ос((3)-галогенокарбоновими кислотами в середовищі спирту або ДМФА в присутності двох еквівалентів гідроксиду натрію (калію) протягом 10-60 хвилин (схема 1.18, 1.19). У деяких випадках при проведенні алкілування у нейтральному середовищі синтезовано гідрохлориди кислот (табл.1.16). На швидкість реакції значно впливає природа радикалу в а((3)-галогенокарбонової кислоті: реакція уповільнюється із розгалуженням алкільного радикалу, при переході з а до 3-галогенокарбонової кислоти. Необхідно також відзначити, що у випадку 4-меркаптохінолінів алкілування перебігає швидше, ніж для 2-меркаптохінолінів, що пов’язують з меншою нуклеофільністю останніх.

Другий шлях синтезу (хінолін-4-ілтіо)оцтових кислот - незалежним синтезом - взаємодією відповідних хлорохінолінів з тіогліколевою кислотою в середовищі діоксану протягом 5-120 хвилин (схема 1.18, 1.19). Реакція закінчується випаданням в осад гідрохлориду кислоти. Необхідно відзначити, що реакція нуклеофільного заміщення під дією тіогліколевої кислоти у випадку 4-хлорохінолінів перебігає значно швидше ніж для 2-хлорохінолінів, що пояснюють більш стабільними проміжними структурами В [53], що наведені на схемах 1.20 та 1.21. Так, при взаємодії 2-хлоролепедину (2-хлоро-4- м етил хінолін) із тіогліколевою кислотою реакція відбувається протягом години, а для 4-хлорохінальдину (4-хлоро-2-метилхінолін) взаємодія відбувається протягом 5 хвилин.

Проведення реакції у присутності основ (гідроксиди лужних металів, триетиламін) не призводить до зменшення часу проведення реакції. Це пояснюють перетвореннями, наведеними на схемах 1.20,1.21.

Протонування ендоциклічного атому азоту хіноліну (структури А) призводить до збільшення позитивного заряду відповідно у С⁴- центрі (для 4-хлорохінолінів), що сприяє утворенню проміжних структур В і, таким чином, більш швидкому перебігу реакції. Протон кислоти у даній реакції виконує роль кислотного каталізатора.

Схема 1.18

R=H; СН₃; R¹⁼H; 6-ОСН₃; 7-С1; R²=H; СН₃; R³=CH₃j C₂H₅; C₃H_ri; R⁴-H; NH2; R⁵=CH-Ar; CH-Het; R⁶=H; COCH₃; X⁺=Na; K; n=0,l

Значно впливають на вшценаведену реакцію замісники в хіноліновому циклі - введення електродонорних груп (метокси-, етокси) у 6-е положення подовжує реакцію для 4-хлорохінальдинів у 3-4 рази (відповідно 15 та 20 хвилин), що пов’язують зі зменшенням позитивного заряду в С₄ і більш повільним утворенням проміжних структур В.

Схема1.19

R=H; QCH₃; OC₂H_s; R^J=CH₃; С₂Н₅; С₃Н₇; R²=H; NH₂; С₆Н₅;

R³=CH-Ar;CH-Het; R⁴=H, COCH₃; M=Li, Na; K n=l;2

Синтезовані сполуки представляють собою безбарвні або з жовтим чи кремовим відтінком кристалічні речовини, розчинні у спартах, диметилформаміді, розчинах гідроксидів лужних металів, важко розчинні у воді (гідрогалогеніди добре розчиняються).

Біологічна активність багатьох відомих лікарських та ветеринарних препаратів – солей алкіл-, арил-, гетерилкарбонових кислот – обумовлена або залежить не тільки від основної ( фармакофорної ) частини молекули, але й від природи того чи іншого катіона. ( Хінолін-4-ілтіо) карьонові кислоти використано як вихідні сполуки для синтезу низки солей. Реакцією нецтралізації з основами неорганічної та органічної природи отримано водорозчинні форми кислот. Для дослідження цього питання вивчені константи іонізації (рКа) хінолін-4-ілтіо карбонових кислот ( 1.54, 1.55, табл. 1.4). Враховуючи той факт, що деякі кислоти дуже погано розчинні у воді , потенціометричне тиитрування проводили у 50% водному розчині етанолу або 60% водному діоксані.

Дослідження цього питання показало, що значення рКа значно залежить як від будови алкільного радикалу карбонової кислоти ( розгалудження та продовження призводить до зменшення кислотності ),так і від розташування карбоксіалкільного радикалу – ( хінолін-2-ілтіо) карбонові кислоти мають більш виражені кислотні властивості ніж їх аналоги по 4-му положенні, що пояснюється більш вираженим електроноакцепторним впливом 2-хінолільного радикалу ніж 4-хінолільного (С² має більш виражений електронний дефіцит ніж С⁴). Введення метилу у 2-е або 4-е положення хіноліну призводить до значного зменшення кислотних властивостей за рахунок того, що більшість кислот знаходиться в розчинах у вигляді біполярних іонів. Про це свідчить досить значна кислотність гідрохлоридів (1.54.8,1.55.2, 1.55.7), яка знаходиться нарівні константи іонізації карбоксильної групи (рКасоон = 2,9 [5]), і погана розчинність цих кислот у нижчих спиртах. Присутність електроно дон орних груп у хіноліновому циклі (6-ОСНз, 6-ОС₂Н₅) призводить до зменшення кислотних властивостей (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот.

Таблиця 1.4

Константи іонізації (хінолін-2(4)-ілтіо)карбонових кислот

R SCH(R²HCH₂)n-COOH

R‘— II і р

S-CH(R )-{СН₂)П“СООН

Сполука*	R	R^1	R"	п	рКа
					pKaj	рКа2 (рКвн")
1.54.1	Н	Н	н	0	2,25	-
1.54.2	Н	Н	н	1	3,27	-
1.54.4	Н	н	СНз	0	2,58	-
1.54.6	Н	н	СН3	1	4,02	-
1.54.7	СН3	н	н	0	5,56
1.54.8	СН3	н	н	0	3,77	-
1.54.9	СН3	н	н	1	6,15
1.54.10	СН3	н	СНз	0	6,98
1.54.11	СН3	н	СН3	1	7,87
1.54.12	СН3	6-ОСНз	Н	0	-	10,61
1.55.1	СН3	н	Н	0	-	9,45
1.55.2	СН3	н	Н	0	3,31	-
1.55.4	СН3	6-ОСНз	н	0	-	10,70
1.55.6	СН3	6-ОС2Н5	н	0	-	10,96
1.55.7	СН3	6-ОС2Н5	н	0	3,34	-

Примітка*. Сполуки 1.54.8, 1.55.2,1.55.7 - гідрохлориди.

Показано, що більшість кислот проявляють виражені кислотні властивості і в подальшому були використані, як синтони для отримання водорозчинних форм (солей) у реакціях нейтралізації з лугами та з органічними основами. Для кислот із менш вираженими кислотними властивостями можливо використання для синтезу солей тільки сильних основ.

Синтез солей (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот (1.56, 1.57, табл.1.17) проведено взаємодією відповідних кислот із лугами або з органічними амінами в спиртовому або водно-спиртовому середовищі (схеми 1.18, 1.19).

Синтезовані солі - білі кристалічні речовини, розчинні у воді, спиртах, не розчинні в ацетоні, ефірі та хлороформі.

Значну увагу як потенційним біоактивним молекулам приділено також іншим функціональним похідним (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот - естерам, амідам, гідразидам та ін.