Клинико-фармакологическая характеристика антиангинальных и антиишемических лекарственных средств

Антиангинальные средства (от "angina pectoris") используются для лечения и профілактики тяжелого заболевания сердечно-сосудистой системы - ишемической болезни сердца (ИБС): стенокардии.

Антиангинальный терапия

Симптомы стенокардии и признаки ишемии, включая безболевую ишемию, могут быть устранены с помощью лекарств, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и / или увеличивают кровоток в ишемизированной области. Антиангинальные препараты, которые обычно используют - это блокаторы бета-адренорецепторов, антагонисты кальция и органические нитраты.

Органические нитраты

Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Применение нитроглицерина (НГ) для лечения приступов стенокардии начато с 1879 года. На сегодня используют три препарата из группы органических нитратов - тринитрата глицерина или НГ, изосорбида динитрат, и изосорбида мононитрат. Последний является естественным активным метаболитом изосорбида динитрата. Все препараты из группы органических нитратов имеют одинаковый механизм действия и относятся к эндотелий-независимым вазодилататорам. Антиангинальный эффект нитратов реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождения оксида азота (N0) - вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимого релаксирующего фактора. N0 активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который имеет свойство расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозозависимый характер. Первоочередно, даже при применении низких доз, нитропрепараты вызывают расширение сосудов венозного русла. Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Уменьшение притока крови к сердцу за счет указанного механизма ведет к уменьшению давления в камерах сердца, в частности конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению систолического напряжения его стенок, вследствие чего потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах, что имеет важное значение для больных с ИБС. При применении больших доз препараты оказывают влияние преимущественно на крупные артерии. В механизме действия нитратов важна вазодилатация коронарных артерий и предотвращение развития вазоспазма. Нитраты перераспределяют коронарный кровоток в ишемизированных отделах миокарда. Селективная дилатация именно крупных коронарных артерий является чрезвычайно важным фактором оптимизации мюкардиального кровотока в ишемизированных зонах, поскольку малые / резистивные сосуды в этих регионах и так уже максимально расширены благодаря аденозин-опосредованным компенсаторным механизмам ауторегуляции. Указанное влияние нитратов на коронарное русло отличается от действия других вазодилататоров, например, дипиридамола. Последний расслабляет как крупные, так и малые сосуды, препятствует ауторегуляторным механизмам устранения ишемии, и перераспределяет коронарный кровоток в неишемизованные области, благодаря чему возможно возникновение так называемого феномена «обкрадывания». Органические нитраты снижают артериальное давление. При применении низких доз, когда максимальный эффект связан с венодилатацией и снижением преднагрузки, гипотензивный эффект объясняют перераспределением циркулирующего объема крови, тогда как высокие дозы вызывают непосредственную артериальную вазодилатацию, что приводит к снижению системного периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, пост-нагрузки.

Несмотря на универсальность фармакологического механизма действия органических нитратов, между различными препаратами этой группы существуют существенные различия. Фармакологические особенности касаются как отдельных средств, так и различных лекарственных форм нитратов. К важнейшим фармакологическим характеристикам указанных препаратов относятся биодоступность (% активного действующего средства, которое попадает в системный кровоток) и период полувыведения. НГ, липофильное вещество, имеет очень короткий период полувыведения (1,0 - 4,4 минуты), и характеризуется широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из ЖКТ, поскольку подвергается активному первичному печеночному метаболизму. Поэтому чаще используют сублингвально/буккальные формы НГ, в которых препарат быстро и практически полностью абсорбируется слизистой оболочкой ротовой полости, минуя печень. Отсутствие активного печеночного метаболизма обеспечивает быстрый рост эффективной концентрации препарата в крови. НГ назначают в виде сублингвальных таблеток, желатиновых капсул или аэрозолей. НГ разрушается от соприкосновения с воздухом, поэтому открытая упаковка с таблетками не может храниться более 30 дней. Срок хранения НГ в виде аэрозоля более длительный. Существует НГ в трасдермальних лекарственных формах (пластыри, диски). Такие средства обеспечивают действие, время которого может регулировать сам пациент. Изосорбид динитрат после абсорбции из ЖКТ подвергается активному печеночному метаболизму.Его основными метаболитами являются изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат, последний, вероятно, имеет самую высокую фармакологическую активность. Период полувыведения изосорбида динитрата составляет 1,1 – 1,3 часа, биодоступность 20-25% при приеме внутрь и до 59% при сублингвальном приеме. Как правило, изосорбид динитрат назначается 2-4 раза в день. Гидрофильный изосорбид-5-мононитрат имеет самый длинный среди нитратов время действия (период полувыведения 4,1 - 4,9 ч) и высокую биодоступность, до 90-100% при пероральном применении. Препарат имеет несколько лекарственных форм, некоторые из них рассчитаны на назначение один раз в сутки.

В зависимости от указанных фармакологических характеристик короткодействующие формы нитратов показаны для быстрого устранения приступов стенокардии, тогда как препараты длительного действия используют для профилактики их возникновения. Количественные показатели по потребности в НГ могут служить простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других препаратов.

Нитраты применяют для лечения практически всех форм ИБС, в том числе стабильной и вазоспастической стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная эффективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинальных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После их приема значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, включая продолжительность нагрузки до появления стенокардии и/или ишемических изменений на ЭКГ. По данным литературы, только 10% больных со стабильной стенокардией не реагируют на терапию нитратами, и еще у 10% - развиваются побочные реакции. В целом, антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения соответствует эффективности других антиангинальных средств (бета-блокаторов, антагонистов кальция). Позиция относительно использования нитратов в качестве симптоматической терапии приступов стенокардии нашла отражение в отечественных и международных рекомендациях по лечению ИБС. Убедительных доказательств положительного влияния нитратов на смертность/выживаемость пациентов и течение заболевания как при острых, так и при хронических формах ИБС в настоящее время нет. Отсутствие достоверной информации о прогностическом влиянии нитратов связана не только с противоречивыми результатами имеющихся клинических исследований, но и с тем, что до сих пор не проведены рандомизированные проспективные исследования по объективизации такого воздействия, в частности для больных со стабильной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологические функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтных свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротическое действия NО. В экспериментах нитраты нормализовали эндотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидации ЛПНП.

Противопоказаниями к назначению нитратов являются повышенная чувствительность к ним, шок, острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка; артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.),токсический отек легких, кровоизлияние в мозг или недавно перенесенная черепно-мозговая травма (возможно повышение давления спинномозговой жидкости), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия.

Относительными противопоказаниями к назначению нитратов считают обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию и выраженный аортальный стеноз. Вместе с тем, при появлении у таких больных синдрома стенокардии НГ может быть полезным для его устранения. Отсутствие доказательств положительного влияния на прогноз ИБС и течение заболевания делает нецелесообразным применение нитратов у больных без стенокардии. По этой же причине нет оснований назначать нитраты больным с подозрением или факторами риска ИБС.

Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при, как минимум, 24-часовом перерыве после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, снижающими артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналин, мезатон), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропин). Фенобарбитал активирует печеночный метаболизм нитратов, что может значительно уменьшить биодоступность пероральных лекарственных форм.

Одной из основных проблем, связанных с длительным применением нитратов, считают развитие толерантности к ним. Под толерантностью к нитратам понимают снижение клинической эффективности препарата при регулярном его применении. Сведения о том, что эффективность нитратов может со временем уменьшаться, появились еще в конце XIX века, когда нитраты только начали использовать в клинической практике. Однако долгое время высказывались сомнения о клиническом значении этого феномена. Сегодня очевидно, что регулярная терапия нитратами в ряде случаев сопровождается ослаблением или полным исчезновением их гемодинамических эффектов и клинического действия. Механизм этого явления остается до конца не определенным. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности за счет снижения концентрации сульфгидрильных (SH) радикалов, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышения внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента, образования свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Развитие толерантности к нитратам в значительной мере варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг - 4 раза в сутки в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10-15% больных со стабильной стенокардией. У 60-70% пациентов - эффективность лекарств существенно уменьшается, а у 10-15% больных действие препарата остается стабильным. Для предотвращения развития толерантности рекомендуется режим назначения нитратов с обязательным «свободным от нитратов» промежутком времени в течение суток. Считают, что вполне достаточно для предупреждения развития толерантности будет «безнитратный» период в 8-12 часов в сутки при условии постоянного приема нитропрепаратов.

Для нитратов характерны дозозависимые побочные реакции, связанные с вазодилатацией. Чаще всего это головная боль, покраснение лица, головокружение. У некоторых больных головная боль носит выраженный характер и является основной причиной отказа от приема препаратов. В отдельных случаях головная боль носит преходящий характер и исчезает, несмотря на продолжение терапии, антиангинальный эффект при этом сохраняется. Возможны ортостатическая гипотензия и рефлекторная активация симпатической нервной системы с тахикардией и появлением «парадоксальной» стенокардии. Редко прием нитратов сопровождался развитием пресинкопальных и синкопальных состояний.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Бета-блокаторы обладают высокой антиангинальной эффективностью. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (бета-1 и бета-2 - адренорецепторами). Блокада бета-1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшению сократимости миокарда. Оба эффекта обусловливают уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в покое, так и во время нагрузки. Исключение составляют бета-блокаторы с частичной агонистической активностью, для которых характерно снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Положительное влияние бета-блокаторов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (т.е. периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизованих областях. Бета-блокаторы являются препаратами первого ряда для лечения артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков при ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и бессимптомных. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.

Бета-блокаторы различаются по селективности взаимодействия с бета-1-адренорецепторами, по продолжительности действия, по наличию собственной симпатомиметической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность различных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предпочитают кардиоселективные препараты. Это обусловлено тем, что именно блокада бета-1-адренорецепторов препятствует воздействию симпатического нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность обусловливает уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможно использование других бета-блокаторов: бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество отдается препаратам, которые, согласно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное воздействие имеют бисопролол и бетаксолол за счет длительного периода полувыведения, а также лекарственные формы метопролола с замедленным высвобождением активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды в день. При повышении дозы может возрастать продолжительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее применяемых бета-блокаторов считают:

для атенолола - 100 мг в день или 50 мг дважды в день

для бетаксолола - 20 мг в день

для бисопролола - 10 мг в день

для карведилола - 25 мг дважды в день

для метопролола длительного действия - 200 мг в день.

Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов представлены в таблице 1.

Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется отрицательным хронотропным эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии простым клиническим критерием оптимальной фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают уровень ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная» доза препарата должна содержать при нагрузке ЧСС на уровне до 75% от пороговой, то есть такой, которая ассоциирована с появлением стенокардии. Таким образом выраженность бета-блокады может оцениваться по результатам тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшения количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов.

Ухудшение клинической симптоматики под влиянием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похолодание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможно появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмой / хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызвать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0, 4% больных по результатам клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко - чувство тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных пожилого возраста). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описаны случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострение псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции при применении метопролола и верапамила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II и III степеней, синдром слабости синусового узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин до начала лечения); гипотензия (систолическое давление менее 90 мм рт.ст.); бронхиальная астма;поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов МАО. При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначение бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать симптомы гипогликемии (тремор и тахикардию), особенно при применении с инсулином.

При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможно развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной динамикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможны такие серьезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем более вероятно, чем дольше был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокаторов. Как правило, синдром «отмены» возникает в первые 7 дней после завершения лечения, но возможно его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, возникающее на фоне приема препарата, и активизацию высвобождения катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувствительности при приеме бета-блокаторов может в случае отмены вызвать гиперренинемию, что обуславливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождение тромбоксана А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить по приведенной выше схеме, под наблюдением врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневный период постепенного снижения дозы и медицинского наблюдения до полной отмены бета-блокатора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и АД. Препараты, содержащие клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами вследствие возможного замедления ЧСС. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодержащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адренорецепторов, которые метаболизируются в печени и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофиллин, теофиллин).

Препарат	Селективность	Биодоступность (%)	Т1/2 (часы))	Печеночная биотрансформацияція	Элимиинация
Атенолол	Да	45-50	6-7	Минимальная	Преимущественно почечная в неизмененном виде до 90 %
Ацебутолол	Да	20-60	3-4	Да	ЖКТ (до 80 %)
Бетаксолол	Да	90	14-22	Да	Почечная 75-80 %
Бисопролол	Да	90	10-12	Да	Двойной путь елімінації по 50 %
Карведилол	Нет	25	7-10	Да	Преимущественно ЖКТ>70 %
Метопролол	Да	50	3-4	Да	ЖКТ до 100%
Надолол	Нет	30-40	12	Нет	Почечная до 100%
Пропранолол	Нет	ЗО	2-5	Да	ЖКТ до 100%
Небиволол	Да	12% -у быстрых метаболизаторов; почти 100 % — у медленных метаболизаторов	20	Да	Преимущественно ЖКТ

Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов

Антагонисты кальция

АК - неоднородная группа препаратов с известными антиангинальными свойствами. Основой фармакологического действия АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциал-зависимые, «медленные» L-кальциевые каналы. Как известно, ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Проникая внутрь клеток через медленные каналы, ионы кальция стимулируют ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и обеспечивают сокращение миофибрилл. Для процесса мышечного сокращения тратится 85-90% внутриклеточного кальция и 10-15% кальция, поступающего извне. Различные виды мышечных клеток неодинаково зависят от внеклеточного кальция. Больше всего от него зависит сократительная функция кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток артерий и артериол. Этим объясняется отсутствие влияния препаратов из группы антагонистов кальция на скелетную мускулатуру и незначительное влияние - на гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта. Все АК имеют достаточно выраженный сосудорасширяющий эффект, включая непосредственное влияние на коронарные артерии сердца. АК, которые способны замедлять ЧСС, верапамил и дилтиазем, оказывают также отрицательный инотропный эффект и замедляют АВ-проводимость. Основные фармакодинамические свойства дигидропиридиновых производных (нифедипин, амлодипин, фелодипин) связаны с их системным сосудистым эффектом - вазодилатацией. В терапевтических дозах их влияние на сократимость и проводящую систему миокарда очень незначительно. Существующее влияние со стороны этих препаратов на сократимость миокарда уравновешивается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, что проявляется, как правило, незначительным ускорением ЧСС. Со временем, несмотря на прием дигидропиридиновых АК, ЧСС может возвращаться к исходным значениям. Однако признаки симпато-адреналовой активации в некоторых случаях наблюдаются в течение длительного лечения дигидропиридинами и создают предпосылки для нежелательных эффектов.

АК длительного действия (такие как амлодипин) или лекарственные формы с медленным высвобождением активной субстанции (такие формы существуют для нифедипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) имеют при применении определенные преимущества, поскольку создают стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови, обеспечивая постоянный терапевтический эффект. Основные фармакологические особенности АК представлены в таблице 2.

Механизм антиангинального действия АК связан с разгрузкой сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на коронарные артерии и предупреждением вазоспазма. Дополнительным потенциально положительным эффектом АК следует назвать улучшение диастолической функции левого желудочка. Были продемонстрированы антитромботические и антиатерогенные свойства АК. Особым показанием для назначения АК является вазоспастическая или вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала). Для нифедипина вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения. Верапамил и дилтиазем имеют антиаритмические свойства относительно суправентрикулярных аритмий. Однако их не следует назначать при синдроме слабости синусового узла, нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости. В последних случаях препаратами выбора могут быть дигидропиридины.

Антиангинальная эффективность АК было продемонстрирована в ряде клинических исследований. Например, амлодипин 10 мг/сут назначали участникам исследования CAMELOT. По сравнению с плацебо, амлодипин существенно уменьшал потребность в госпитализации по поводу стенокардии и потребность в реваскуляризации в течение 2-летнего срока наблюдения. В исследовании CAPE амлодипин (10 мг/сут) эффективно уменьшал количество эпизодов ишемии во время холтеровского мониторирования ЭКГ после 7 недель лечения.

Побочные реакции на назначение АК дозозависимые и в основном обусловлены вазодилатацией. Чаще наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние не связаны с задержкой в ​​организме жидкости, носят доброкачественный характер и, как правило, уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата. Эти реакции наиболее выражены при применении дигидропиридинов. Верапамил может вызвать запор. Редко при назначении АК регистрировались аритмии, усиление стенокардии, гипотензия, нарушения со стороны ЖКТ. Назначение дигидропиридинов в некоторых случаях сопровождается незначительным увеличением суточного диуреза. При склонности к артериальной гипотензии, риске развития сердечной недостаточности, гемодинамически значимых аортальном и митральном стенозах, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение АК не рекомендовано. Если подобные назначения необходимы, то они должны осуществляться с особой осторожностью в условиях постоянного клинического контроля. Поскольку все АК имеют печеночный метаболизм, при нарушениях ее функции удлиняется период полувыведения и возрастает биодоступность этого класса препаратов, что требует коррекции режима дозирования и постоянного клинического наблюдения. В таких случаях следует избегать назначения максимальных доз АК. Верапамил накапливается в организме при регулярном приеме, что может привести к усилению как терапевтического, так и побочных эффектов. Для дилтиазема также характерна кумуляция, хотя и в меньшей степени. Дилтиазем и амлодипин могут использоваться у больных с нарушениями функции почек. Амлодипин признан достаточно безопасным средством, которое при необходимости может применяться у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Следует иметь в виду возможность взаимодействия АК с другими лекарственными средствами. Верапамил существенно (до 40%) повышает концентрацию дигоксина в плазме крови. Дилтиазем и нифедипин также взаимодействуют с дигоксином, но значительно в меньшей степени. Недигидропиридиновые АК не рекомендуется комбинировать с бета-блокаторами, учитывая их синергическое влияние на инотропную, хронотропную, батмотропную функции миокарда. Назначение бета-блокаторов с дигидропиридинами является рациональным с точки зрения дополнения терапевтического и предупреждения побочных эффектов, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы. Однако такая комбинация повышает риск развития сердечной недостаточности особенно у пациентов с скомпрометированной функцией миокарда.

Препарат	Доза, режим назначения	Биодоступность (%)	Т1/2 (часы)	Печеночная биотрансформация	Элиминация
Верапамил	120-480 мг х 1 р/дн 80-160мг хЗр/дн	20-35	4,5-12	Да	Преимущественно почечная (>70 %)
Дилтиазем	120-320мг х1 р/дн 60-80 мг х 3 р/дн	40	5-7	Да	Почечная/ЖКТ
Нифедипин Мед ленного высвобождения	30-60 мг х 1-2 р/дн	45-50	2	Да	Преимущественно почечная (>80 %)
Амлодипин	5-10 мг х 1 р/дн	60-80	35-50	Да	Преимущественно почечная 50 %
Фелодипин	5-10 мг х 1 р/дн	20	11-16	Да	Преимущественно почечная (>70 %)
Лерканидипин	10 мг х 1 р/дн	10	2,8-4,4 -	Да	Почечная/ ЖКТ по 50 %

Табл. 2. Антагонисты кальция: основные фармакологические параметры и дозы

Ингибиторы If-каналов

Первым представителем группы ингибиторов If-каналов является препарат ивабрадин, который ингибирует If каналы синусового узла, снижая таким образом его пейсмекерную активность и обеспечивая селективный отрицательный хронотропный эффект. Селективное замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и во время физических нагрузок. В диапазоне доз 5-7,5 мг дважды в день доказана антиангинальная эффективность ивабрадина.

В отличие от других антиангинальных препаратов, ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии, и не угнетает сократительную функцию миокарда. Путем селективного уменьшения ЧСС ивабрадин улучшает перфузию и функцию миокарда благодаря уменьшению работы сердца и улучшению коронарного кровоснабжения в диастолу. Препарат более эффективно удлиняет диастолу по сравнению с болокаторами бета-адренорецепторов, обеспечивая отсутствие отрицательного инотропного действия и улучшая расслабление миокарда в фазу изоволюмической релаксации.

Следует отметить, что несмотря на то, что ЧСС признано одной из важнейших детерминант потребности миокарда в кислороде, и современная тактика лечения стенокардии предусматривает снижение этого показателя до 55-60 ударов в минуту, в реальной клинической практике возникают определенные трудности по реализации указанных рекомендаций. Так, по данным Европейского реестра за 2006 год по лечению стабильной стенокардии, 33% больных стенокардией не получали бета-блокаторы, причем 20% из них имели прямые противопоказания к их приему. В Украине в 2006 году было проведено эпидемиологическое исследование REALITY с участием почти 1 500 больных, которое было посвящено изучению состояния вопроса терапии стабильной стенокардии в амбулаторных условиях и мониторинга ЧСС у таких пациентов. 84% больных принимали ББ, однако только у 5% из них были достигнуты ЧСС <60 ударов в минуту, а у 40% больных указанный показатель превышал 80 ударов в минуту. Препарат ивабрадин показан для лечения стенокардии с целью снижения ЧСС у больных, не принимающих бета-адреноблокаторы из-за противопоказаний и непереносимости. Например, при наличии реакций гиперчувствительности, бронхиальной астмы и т.д.. Проведены исследования по эффективности и безопасности одновременного назначения ивабрадина и бета-адреноблокаторов. Уменьшая ЧСС, одну из основных детерминант потребности миокарда в кислороде, ивабрадин теоретически может влиять на прогноз больных стабильной стенокардией. Прогностическое значение такого воздействия в настоящее время изучается в международных многоцентровых плацебо-контролированных исследованиях у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (исследование BEAUTIFUL, SHIfT).