БХ лекция Lipidy-2012

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

При гидролизе ТГ, глицерин образуется в большем количестве, чем ЖК. Образованные ЖК нерастворимы в плазме и транспортируются в комплексе с альбуминами крови в периферические ткани. Там комплекс распадается, а ЖК подвергаются ß- окислению или идут на синтез ТГ, ФЛ и этерификацию ХС.

181

ИТАК: источниками ЖК являются:

1. липолиз под действием ферментов ТГЛ, ДГЛ, МГЛ;

2.распад ХМ под действием ЛПлипазы;

3.распад ЛПОНП под действием ТГлипазы печени

4.НЭЖК циркулирующие в крови.

182

183

61

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

	Параметры жирных кислот крови	Значение
	Масса	70 кг
	Объем плазмы	3 л
	СЖК плазмы (средн. концентрация)	0,5 ммоль
	Молекулярная массаСЖК (средн.)	280
	Период полужизни СЖК плазмы	1,5 мин
	Оборот СЖК плазмы	10 ммоль/л
		720 ммоль/сутки
		201,6 г/сутки
	Калорический коэффициент оборота (9 ккал/г)	1818 ккал/сутки
	Калорическая потребность (умеренная активность)	2350 ккал/сут
	Максимальный вклад оборота СЖК плазмы в	77%
	калорическую потребность
		184

ß- окисление ЖК протекает в митохондриях и представляет собой последовательное отщепление двухуглеродных фрагментов ( т.е. СН3-СО-S-КоА).

Начинается с реакции:

RCOOH + HS~KoA + ATF ----- RCOO~SKoA+ AMF + дифосфат

185

Реакция эта протекает, главным образом, в цитоплазме, в то время как процесс ß-окисления жирных кислот происходит в митохондриях. Ацил-КоА не может проникнуть в митохондрию без помощи карнитина.

Карнитин я вляется широко распространенным соединением, особенно много его в мышцах.

186

62

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Образуется он из аминокислот лизина и метионина в печени и почках. На наружной стороне внутренней мембраны митохондрий имеется фермент ацилкарнитин трансфераза, который катализирует взаимодействие ацил-КоА с карнитином:

187

	НММ		ВММ
Цитозоль		Межмембранное	Митохондриальный
		пространство	матрикс
КоА-SH		Ацилкарнитин	КоА-SH
Малонил-КоА -	ЦС КПТн	Т	КПТв
Ацил-КоА		Карнитин	Ацил-КоА	-окисление

188

Опосредованный карнитином перенос длинноцепочечного ацил-КоА в митохондриальный матрикс

КПТн катализирует образование ацилкарнитинового комплекса из ацилКоА и карнитина на внутренней стороне наружной митохондриальной мембраны (НММ). Ацилкарнитиновый комплекс затем диффундирует через межмембранное пространство к внутренней митохондриальной мембране (ВММ).

189

63

КафедрабиохимииГомГМУ,2012			16.03.2012

190

Там совместное последовательное действие карнитин: ацилкарнитин транслоказы (Т) и КПТв обеспечивает поступление ацил-КоА в митохондриальный матрикс для последующего окисления. Активность КПТн ингибируется малонил-КоА на наружной стороне наружной мембраны митохондрий.

191

Ацилкарнитин обладает способностью проходить через внутреннюю мембрану митохондрий. На внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий ацилкарнитин взаимодействует с митохондриальным КоА.

В результате в митохондриальном матриксе вновь образуется ацилКоА, а карнитин высвобождается

192

64

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Далее митохондриальный ацил-КоА распадается в результате повторяющейся последовательности из четырех реакций окисления с участием флавинадениндинуклеотида (ФАД), гидратации, окисления с участием НАД и тиолиза с участием КоА.

193

194

Увеличенное окисление жирных кислот ингибирует окисление глюкозы в клетках скелетных мышц и сердца за счет ингибирования пируватдегидрогеназы (соотношение ацетил~КоА/КоА-SH).

При голодании такое явление призвано уменьшить утилизацию глюкозы периферическими тканями.

195

65

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Однако у людей с высоким уровнем СЖК это является одной из причин устойчивости к действию инсулина (к примеру, при диабете, беременности).

С другой стороны, увеличение окисления глюкозы может ингибировать окисление жирных кислот.

196

Регуляция ß- окисления

Конкуренцияглюкозы и жирных кислот за использование в качестве субстратов: цикл Рэндэла

197

Это обусловлено тем, что регуляция поглощения жирных кислот митохондриями преимущественно осуществляется за счет контроля КПТI со стороны малонил-КоА, который выполняет роль аллостерического ингибитора этого фермента.

198

66

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Гипергликемия частично подавляет липолиз.

Энергетический выход окисления жирных кислот зависит от длины цепи.

Можно подсчитать энергетический выход b-окисления жирных кислот. В каждом цикле реакций ацил-КоА укорачивается на 2 углерода и образуется по одной молекуле ФАДН2, НАДН.Н+ и ацетил-КоА.

199

При окислении каждого из этих НАДН в дыхательной цепи образуется 3 молекулы АТФ, тогда как при окислении каждого ФАДН2 - 2 молекулы АТФ, потому что в этом случае электроны поступают в цепь на уровне кофермента Q ("тканевое дыхание").

Напомним, что окисление ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот дает 12 молекул АТФ.

200

Т.о энергетический эффект 1 цикла b -окисления составляет 5 молекул АТФ + 12 молекул АТФ. Для подсчета энергетического выхода b-окисления конкретной жирной кислоты с четным числом углеродных атомов необходимо знать количество циклов b-окисления

201

67

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Рассчет b-окисления ведут по формуле:

n/2 - 1, где n - число углеродных атомов в составе жирной кислоты и молекул образующихся ацетил-КоА (оно составляет n/2). Из общей суммы АТФ необходимо вычесть одну молекулу АТФ, которая была затрачена на активацию жирной кислоты в начале всего процесса.

202

Реакции -окислениятесно сопряжены друг с другом. Промежуточные продукты неизбежно переходят из одной реакции в другую; кроме наличия субстратов других контролирующих механизмов для этих реакций нет. Уровень -окисления может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил-КоА/ацил-КоА, НАДН/НАД+ и ФАДН2/ФАД.

203

Энергетический выход -окисленияна примере пальмитиновой кислоты.

ОбразованиеАТФ (2 АТФ/ФАДН2; 3 АТФ/НАДН;12 АТФ/ацетил~КоА; таким образом для пальмитоил~КоА (жирная кислота с 16 С): 7 ФАДН2, 7 НАДН и 8 ацетилКоА = 131 АТФ.

РасходАТФ на активацию - 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей),в ходе которой пальмитат превращаетсяв пальмитоил-КоА. Таким образом,чистый энергетический выход для окисленияпальмитата равен 130 АТФ.

204

68

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Суммарное уравнение β-окисленияпальмитоил-КоА

С15Н31 СООН + 7FAD+ +7NAD+-- 8 CH3CO-КоА +7FADH2+NADH+H+

205

Окисление ТГ в тканях происходит в следующей последовательности:

1.Гидролиз молекулы ТГ с образованием глицерина и 3х молекул ЖК.

2.Из глицерина образуется α-глицерол-

фосфат-- ДАФ- 3ФГА--- путь гликолиза-- ПВКCН3 СОSКоА-- образование 22 АТФ.

3.Каждая молекула ЖК проходит свой путь β-окисления.

206

Жирные кислоты с очень длинной цепью. Особенностью метаболизмажирных кислот в пероксисомах является расщеплениетех из них, которые имеют очень длиннуюуглеводородную цепь или другие необычные радикалы, которые неспособные подвергаться эффективному окислению в митохондриях.Укорочение алкильной цепи в пероксисомахпроисходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Это обусловлено субстратной специфичностью пероксисомальнойацил-КоА дегидрогеназы

207

69

КафедрабиохимииГомГМУ,2012

16.03.2012

Образующийся ацил-КоА с С-8 впоследствии подвергается дальнейшему окислениюв митохондриях.

Первоначальнаястадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисленияжирных кислот протекает с образованием Н2О2, а не ФАДН2. Перекись водородаудаляется с помощьюкаталазы. Все последующие реакциианалогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.

208

Окисление дикарбоновых кислот. В пероксисомах происходит также окисление дикарбоновых кислот, образующихся в ходе -окисления. Само -окисление протекает в эндоплазматическом ретикулуме и занимает малую долю в окислительных процессах, которым подвергаются жирные кислоты. При - окислении гидроксилирование происходит на метильном конце жирнокислотной цепи; в результате образуется дикарбоновая кислота.

209

210

70