Гінекологія

Сьогодні патологія шийки матки, зокрема рак шийки матки (РШМ), посідає 6­те місце після раку шкіри та 2-­ге місце серед злоякісних новоутворень жіночої статевої сфери. Частота захворюваності на РШМ коливається від 10 до 40 випадків на 1 тис. населення. За даними Національного канцер­реєстру. частота виявлення РШМ на пізніх стадіях захворювання в Україні становить близько 20 %, а в деяких регіонах нашої країни сягає 40 %.

Згідно з даними Cancer Research Centre (Великобританія), особливостями сучасного перебігу РШМ є значне «помолодшання» захворювання, коли РШМ часто вперше виявляється у молодих жінок віком 20–29 років. Натомість незначний приріст спостерігається в жінок віком 40 років і старше.

Чітко доведено, що основним етіологічним чинником розвитку РШМ є вірус папіломи людини (ВПЛ), зокрема високоонкогенні 16­й і 18­й серотипи. До 75 % сексуально активної молоді є безсимптомними носіями ВПЛ, проте ризик інфікування і розвитку патологічних змін найвищий у підлітків через незрілість епітелію шийки матки. Сучасні українські дівчата­підлітки починають статеве життя в середньому у 14–16 років, при досягненні 25­річного віку у них можуть виникати передракові стани. За даними літератури та наукових досліджень, термін переродження передракових клітин у ракові становить 5–7 років.

У профілактиці ВПЛ­інфікування та розвитку РШМ важливими є підвищення обізнаності населення щодо даної проблеми, якісне проведення скринінгу з виділенням груп ризику. Усе зазначене дає змогу виявити розвиток передракових станів шийки матки на ранніх стадіях та провести ефективне лікування. За даними Міжнародного агентства з вивчення раку, проведення цитологічного скринінгу 1 раз на 3 роки при охопленні 90 % жіночого населення дає змогу знизити показник захворюваності на РШМ протягом 11 років на 82,3 %. Вважається, що можливість раннього виявлення РШМ більш імовірна при проведенні щорічного скринінгу. На сьогодні цитологічний скринінг є доведено найбільш інформативним методом. ПАБ­тест — це ранній вірогідний метод виявлення мінімальних диспластичних змін сквамозного епітелію шийки матки. Однак відсутність стандартизованого підходу до забору матеріалу епітелію шийки матки може призводити до отримання як хибно­позитивних, так і хибнонегативних результатів, що, з одного боку, стимулює лікаря­гінеколога до виконання випадкових біопсій, які здебільшого є невиправданими, високовартісними, та забирає час у лікаря. З іншого боку, варто відзначити негативний психологічний вплив на пацієнтку хибнопозитивного результату дослідження. Однак слід пам’ятати, і літературні дані це підтверджують, якщо діагноз дисплазії епітелію шийки матки верифікований цито­логічно, вірогідність переходу в РШМ ста­новить 50 %.

Нині одним із найсучасніших методів цитологічного скринінгу є рідинна цитологія — революційний високотехнологічний метод діагностики та об’єктивізації захворювань шийки матки. Впровадження методу рідинної цитології дало змогу зменшити частоту інвазивного цервікального раку майже на 30 %. Відомо, що цервікальна інтраепітеліальна дисплазія — це патологічний процес, при якому на фоні посиленої проліферації клітин епітелію відбувається порушення їх диференціювання зі збереженням цілісності базальної мембрани.

Метод рідинної цитології впроваджений і широко застосовується в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології. Чутливість методу сягає 63 %, чутливість позитивного тесту на ідентифікування ВПЛ 16­го і 18­го серотипів коливається в межах 92–96 %. Таким чином, включення в схему обстеження методу рідинної цитології дає змогу діагностувати цервікальну інтраепітеліальну дисплазію практично в 100 % випадках.

Обираючи лікувальну стратегію при дисплазії шийки матки, необхідно пам’ятати про те, що здебільшого дисплазія епітелію шийки матки регресує самостійно; лише в 25 % випадків відбувається її прогресування, в 10 % випадків — переродження в карциному in situ і тільки в 1 % — розвивається інвазивний рак. У зв’язку з цим прогностичну значущість має визначення ризику індивідуальної прогресії. Проведене німецькими вченими дослідження проказало, що виділення L1 — білка пізньої фази проліферації (капсидний тест), який є основним імуногеном, що запускає імунні механізми та забезпечує елімінацію ВПЛ з організму інфікованої людини, є маркером того, що в 80–85 % випадків легка дисплазія буде самостійно регресувати. Важливим маркером також є наявність білка р16 — клітинного протеїну, що бере участь у регуляції клітинного циклу. У нормі він практично не визначається, натомість його зростання розглядається як непрямий маркер онкогенної експресії ВПЛ.

Тактика лікування залежить від клінічних варіантів ПВІ, ступеня тяжкості дисплазії, віку, дітородної функції, супутньої патології, мотивації жінок: • у жінок – носіїв ВПЛ без клінічних проявів достатньо провести диспансерне спостереження; • за легкої дисплазії в разі невеликих розмірів ураження, бажання та можливості жінки регулярно відвідувати лікаря для контролю тактика може бути очікувальною;  • в разі великої площі ураження або відсутності умов для контролю використовують принцип «бачиш – лікуй». Сучасні можливості лікування ПВІ є різноманітними. З цією метою застосовують: • цитотоксичні препарати; • деструктивні методи; • імунокоригувальні засоби; • фотодинамічну терапію; • препарати, що діють на реплікацію, транскрипцію та трансформацію ДНК ВПЛ; • неспецифічні засоби.  У разі середнього ступеня тяжкості або тяжкої дисплазії використовують хірургічний метод лікування з додатковою противірусною й імуномодулювальною терапією. У жінок, що не народжували або ще бажають народжувати, перевагу бажано віддавати радіохірургічному методу як найбільш щадному до здорових тканин (як і лазер) і такому, що дає змогу отримати матеріал для гістологічного дослідження. Застосування деструктивних методів, за яких тканина знищується (діатермокоагуляція, хімічна обробка, кріотерапія, лазерна вапоризація), можливе лише після взяття матеріалу для біопсії і встановлення точного діагнозу.

Отже, застосування усіх перерахованих методів знизить кількість «неясних» цитологічних мазків, допоможе встановити правильний діагноз та оцінити прогноз перебігу ВПЛ­інфекції. За наявності клінічних та субклінічних проявів папіломавірусної інфекції з верифікацією високоонкогенних штамів, позитивного капсидного тесту L1 та неактивної експресії білка р16 необхідно проводити противірусну терапію з подальшим динамічним моніторингом 1 раз на 6 місяців. За наявності негативного капсидного тесту, вираженої експресії р16 та вираженої патології шийки матки, асоційованої з ВПЛ, необхідно проводити консультування в онкогінеколога для вибору адекватної тактики ведення.

Відомо, що процес інфікування ВПЛ супроводжується розвитком запальних процесів у шийці матки. Тому неспецифічні ендоцервіцити потребують лікарської уваги і настороги в плані можливого інфікування інфекціями, що передаються статевим шляхом, зокрема хламідіозом, мікоплазмозом, трихомоніазом, кандидозом, вірусними інфекціями. Значна кількість пацієнток із цервіцитом мають клініч­ні прояви інфекцій верхнього відділу урогенітального тракту, натомість у 25 % пацієнток із урогенітальним хламідіозом немає об’єктивних ознак цервіциту, тому їм необхідно проводити розширену кольпоскопію. Дані власних спостережень, наведені доповідачем, свідчать про пряму кореляцію між структурою та частотою асоціацій інфекційних агентів, що контамінують шийку матки, у жінок із ВПЛ­інфекцією та ступенем тяжкості диспластичних змін.

Сьогодні не існує єдиної думки щодо способу лікування і не розроблено чітких алгоритмів терапії патології шийки матки з різним ступенем папіломавірусного ураження. Основ­ні принципи терапії є загальновідомими — це протизапальна, застосування імуномодулюючих препаратів, також доведена ефективність використання різних деструктивних методів. Протизапальна терапія повинна проводитись з урахуванням типу збудника на фоні імуномодулюючої терапії та доповнюватись гепатопротекторною та десенсибілізуючою терапією. Є ефективним місцеве лікування, зокрема застосування бензидаміну гідрохлориду (препарат Тантум Роза), який сьогодні є стандартом лікування вагінальних запальних процесів та належить до групи нестероїдних протизапальних засобів, а також справляє антибактеріальну дію. Його використання зумовлено ефективним впливом на симптоми запалення завдяки здатності пригнічувати синтез простагландинів. Бензидаміну гідрохлорид має проти­набрякову та знеболюючу, а також цитопротекторну та мембраностабілізуючу дію, прискорює репаративні процеси. Антисептична активність бензидаміну гідрохлориду залежить від рН вмісту піхви, причому він не впливає на фізіологічну мікрофлору.

До переваг застосування препарату Тантум Роза слід віднести його безпечність та відсутність системного впливу завдяки місцевому застосуванню. Усе вищезазначене обумовлює включення бензидаміну гідрохлориду в схеми лікування вульвовагінітів різного генезу як у монотерапії, так і в комплексному лікуванні для прискорення клінічного одужання та швидкої ліквідації больових синдромів. Цей препарат застосовують для профілактики ускладнень після оперативних втручань на шийці матки. При бактеріальному вагінозі рекомендують проводити вагінальні зрошення бензидаміну гідрохлоридом 2 рази на добу протягом 7–10 днів. У комплексній терапії вульвагінітів препарат призначають 2 рази на добу протягом 10 днів, для профілактики після­операційних ускладнень — 1 раз на добу протягом 3–5 днів.

Загалом призначення препарату бензидаміну гідрохлорид прискорює регресування запальних змін, зменшує інтенсивність больових проявів та неприємних відчуттів (печія, свербіж), сприяє нормалізації кількісного та якісного складу фізіологічної мікрофлори піхви, знижуючи відсоток дисбіотичних порушень. Усе це підвищує якість життя пацієнток.

Таким чином, бензидаміну гідрохлорид є ефективним, безпечним та зручним препаратом у лікуванні запальних процесів шийки матки, в тому числі асоційованих із ВПЛ­інфекцією.

ХТ РШМ:

ХТ застосовують на різних етапах лікування РШМ.

I. ХТ і променева терапія (ПТ):

• хіміопроменева терапія;

• ХТ перед ПТ.

II. ХТ і хірургічне лікування:

• неоад’ювантна (передопераційна) хіміотерапія (НАХТ);

• ад’ювантна (післяопераційна) ХТ.

III. ХТ при метастазах та рецидивах РШМ.

Таргетні молекулярні методи лікування являють собою самий передовий рубіж онкологічних досліджень. Недавні дослідження були сконцентровані на розробці нових методів лікування, які націлені на переривання клітинних шляхів, які мають важливе значення для онкогенеза, і дані медикаменти являють собою більшу частину препаратів, що проходять в даний час клінічні дослідження. Ідентифікація внутрішньоклітинних сигналів, відповідальних за передачу пухлинним клітинам злоякісного потенціалу, дозволяє провести терапевтичну роздільну лінію між злоякісними і здоровими клітинами. Очікується, що таргетні методи лікування, на противагу традиційним хіміотерапевтичних препаратів, поліпшать клінічні наслідки у пацієнтів і ефективність лікування, не погіршуючи профілі токсичності. Крім того, таргетні препарати забезпечують альтернативні підходи до переривання карциногенезу, які можуть бути сінергістичним зі стандартними методами лікування раку. Хоча введення в клінічну практику інноваційних методів лікування раку дещо поліпшило ситуацію для онкологічних хворих, загальна відповідь на таке лікування до теперішнього часу був помірним.

Моноклональні антитіла

Моноклональні антитіла, вперше створені Kohler і Milstein в 1975 році, зайняли статус життєво важливого компонента сучасної протиракової терапії. Після вибору відповідної мішені в організмі мишей (або щурів) створюють моноклональні антитіла. Ранні версії моноклональних антитіл виходили виключно з організмів мишей (щурів), що служило джерелом вираженою імуногенності і обмежувало використання даних антитіл у людей. Ці отримані у мишей антитіла провокували синтез у людини антімишіних антитіл проти мишачих протеїнів, в результаті чого підвищувалася частота алергічних реакцій і знижувалася терапевтична ефективність. При створенні подальших генерацій моноклональних антитіл була зроблена спроба знизити імуногенність даних препаратів через зменшення пропорції мишачих протеїнів, які складають антитіло, за допомогою зв'язування людських постійних антигенних ділянок з різними мишачими антигенними послідовностями, щоб одночасно підтримати як активність антитіла, так і його специфічність. Ці людські-мишачі химерні антитіла (suffix-ximab) мають меншу пропорцію мишачих протеїнів, ніж їх на 100% мишачі попередники, і більшість сучасних антитіл містять не більше 34% матеріалу від гризунів. Ці антитіла продовжують викликати людські імунні реакції через вирабативание людських антихимерних антитіл (ЛАХА), проте частота таких реакцій нижча, ніж при застосуванні більш ранніх версій антитіл. Зниження частоти імунологічних реакцій покращує переносимість лікування пацієнтами, підвищує стабільність циркуляторного русла і збільшує залучення імунних медіаторів, в результаті чого підвищується ефективність лікування. Гуманізувати антитіла (suffix-zumab) зберігають комплементарні визначають ділянки мишачого попередника, також відомі як гіперваріабельний ділянку, але мають повністю людську основу. Остаточний склад антитіла приблизно на 95% є людським. Однак при дослідженнях спостерігалася ще одна підгрупа реакцій на введення антитіл: освіта людських антилюдських антитіл (чача). Але частота таких імунних реакцій набагато нижче, ніж при введенні антитіл колишнього складу. Зрештою, розробляється стратегія повної елімінації реакцій людської гіперчутливості після експозиції до створених моноклональних антитіл за допомогою створення трансгенних мишей, і ці повністю людські антитіла є носіями suffix-mumab. Арсенал методів лікування раку включає препарати з кожного з цих підтипів, які або проходять дослідження для використання у людей, або вже отримали дозвіл від FDA (Адміністрація продуктів і медикаментів США) для лікування певних типів злоякісних захворювань.

Рецептор епідермального фактора росту (РЕФР)

Незлоякісні клітини розвиваються в регульованої манері, використовуючи різні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які диктують типові клітинні відповіді, такі як ангіогенез, проліферація і виживання клітин. Предпочтительная активація цих шляхів призводить до стимуляції росту пухлини, інвазії і метастазування. Через активацію рецептора тирозинкінази (РТК) опосередковуються множинні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, і порушення регуляції активації та експресії компонентів цього шляху розглядається як один з етіологічних факторів туморогенезу. РЕФР "стоїть на воротах" одного з таких критичних шляхів тирозинкінази і є прикладом мішені для нових хіміотерапевтичних препаратів.

РЕФР, член сім'ї РТК erbB або HER, є трансмембранним протеїном розміром 170 kDа, він регулює різні сигнали, що впливають на туморогенезу. Рецептор складається з позаклітинного ліганд-зв'язуючого ділянки, трансмембранного ділянки і внутрішньоклітинного тірозінкіназной домена, опосредующего внутрішньоклітинну передачу сигналів шляхом активації цитоплазматичних месенджерів. Після зв'язування природних лігандів (таких як трансформуючий фактор росту альфа (ТФР-альфа) і епідермальний фактор росту (ЕФР)) позаклітинний ділянку піддається конформаційні зміни, в результаті чого полегшується гомо- або гетеродімерізація з перебувають поруч РЕФР або подібними рецепторами. Димеризація сприяє активації тірозінкіназной домену та ініціації внутрішньоклітинного сигнального каскаду, а також прискорює интернализацию рецептора для остаточної його деградації або повторного використання. Внутрішньоклітинні месенджери втягують фактори транскрипції в ядрі і активують специфічні гени.

До спадним шляхах, які активуються ліганд-пов'язаним каскадом, відносяться шляху, мають вплив на апоптоз, проліферацію, ангіогенез, метастазування, інвазію і виживання клітин. РЕФР в нормі експресувати в багатьох типах епітелію, включаючи епітелій шкіри і волосяних фолікулів. У шкірі РЕФР відіграє ключову роль у підтримці цілісності епітелію. На відміну від незлоякісних тканин, кілька епітеліальних раків, включаючи рак товстої кишки, голови і шиї, грудної залози, легені, нирки, сечового міхура, мозку і підшлункової залози, демонструють надмірну експресію РЕФР. Надмірна експресія РЕФР в межах злоякісних тканин асоціювалася з більш агресивним захворюванням і гіршим прогнозом, а також резистентністю до цитотоксичних препаратів і порушеною реакцією на лікування.

Цетуксимаб

Цетуксимаб / С225 є рекомбінантним людським-мишачим химерних моноклональних антитілом з класу імуноглобулінів G (IgG1), яке зв'язується з РЕФР на два порядки з більш високою аффинностью, ніж природні ліганди, такі як ТФР-альфа і ЕФР. Після зв'язування антитіла з позаклітинним доменом комплекс інтерналізується для остаточної його деградації. На відміну від ефектів зв'язування ліганда, зв'язування цетуксимабу не стимулює активність тирозинкінази і залежні від неї внутрішньоклітинні шляхи залишаються в неактивному стані. Цей процес також призводить до погіршення повторному використанню рецепторів на поверхні клітини, приводячи до придушення функції рецептора. Недавні дослідження продемонстрували наявність незалежної від тирозинкінази, індукованої антитілом локалізації РЕФР в області ядра, що сприяє подальшому ендоцитозу. Невелика фракція рецепторів транспортується в ядро ​​через ендоплазматичнийретикулум, проте невідомо, який вплив надає ця транслокація на біологічну активність цетуксимабу.

В цілому дія цетуксимабу опосередковується через інгібування проліферації пухлини, ангіогенезу і метастазування, індукцію апоптозу та / або стимулювання зупинки клітинного циклу. Цей препарат також відіграє роль радіосенсітізатора, коли його використовують одночасно з традиційними хіміотерапевтичними препаратами. Цетуксимаб викликає зупинку клітинного циклу у фазі G1, кульмінацією якого є клітинний апоптоз, і призводить до загального ингибированию проліферації пухлини. В окремому сигнальному каскаді відбувається переривання ангіогенезу допомогою інгібування продукції ангіогенних факторів, включаючи судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФ). Через цю антиангіогенний активність опосередковується зниження щільності мікросудинних русла пухлини і активізація апоптозу ендотеліальних клітин. Цетуксимаб також може перешкоджати нуклеарного транспорту РЕФР, інгібуючи таким чином механізми репарації ДНК, в результаті чого посилюється ефект пошкодження ДНК, індукованого хіміо- або променевою терапією. Зрештою, цетуксимаб викликає антитіло-залежну, опосередковану через клітини цитотоксичність, що є вторинним до його структури IgG1.

У пацієнтів з пізніми стадіями раку шийки матки або з рецидивуючим раком найбільш ефективні традиційні методи лікування забезпечують частоту відповіді пухлини лише в межах 17-38%. Тривають пошуки нових препаратів, які б дозволили підвищити ефективність лікування таких пацієнток, особливо в області таргетних методів лікування, беручи до уваги їх раціональні механізми дії і додаткові токсичні ефекти. Комбінація цетуксимабу з цисплатином адекватно переноситься пацієнтками і збільшує показник виживання без прогресування порівняно з монотерапією цисплатином. Однак пацієнтки зі статусом високої експресії РЕФР мають меншу ймовірність залишатися через шість місяців в стані захворювання без прогресування. Стратифікація пацієнток, базуючись на статусі РЕФР, може дозволити вибрати групу, для якої ця схема лікування є найбільш ефективною.