подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и токсическое действие каждого из них.
Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т- лимфоцитов, их активацию как клеток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего каскада иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.
Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн) угнетают пролиферацию лимфоцитов. В последние годы стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию периферических лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.
Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы стероидных гормонов до 100—1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.
Иммунодепрессивные средства, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций — снижению иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибковой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению синдрома Иценко—Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).
Моноклональные антитела против 1L-2 или против цитокинов воздействуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени угнетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других осложнений иммуносупрессивной терапии.
28.5. Трансплантация почек
В мире наиболее часто производят трансплантацию почек (до 50% всех пересадок органов). Показанием к пересадке почки является терминальная стадия хронической почечной недостаточности, вызванная хроническим гломерулонефритом или инсулинзависимым диабетом. Другими важными показаниями являются поликистоз почек, гипертензивный нефросклероз, системная красная волчанка, нефросклероз, пиелонефрит.
Кандидатами на пересадку почки являются молодые пациенты, у которых хроническая почечная недостаточность не связана с системным заболеванием, которое может повредить трансплантированную почку. Показания к пересадке почек расширяются в связи с неоспоримым преимуществом ее перед хроническим гемодиализом. Качество жизни пациента после трансплантации почки несомненно выше по сравнению с пациентом, находящимся на хроническом диализе. В срочной пересадке почки нуждаются дети и юноши с хронической почечной недостаточностью, физическое и психическое развитие которых замедляется в связи с гемодиализом.
Пересадка почки абсолютно противопоказана пациентам с активной инфекцией и злокачественными заболеваниями, которые не могут быть устранены до операции, потому что применение иммуносупрессивной терапии вызовет обострение обоих заболеваний. Пожилой возраст, серьезные сердечно-сосудистые и тяжелые сопутствующие заболевания препятствуют трансплантации почек. Относительным противопоказанием является недостаточная коммуникабельность потенциального реципиента, отсутствие готовности к взаимодействию с врачом в процессе лечения (психические заболевания, наркомания, алкоголизм и др.). Реципиент должен быть тщательно обследован с применением клинических, инструментальных и лабораторных методов. Необходимо определить AB0 и титрование HLA на гистосовместимость.
Наилучшие результаты трансплантации почки наблюдаются в случаях, когда реципиент
иживой родственный донор имеют идентичные HLA-ан-тигены. Риск для живого донора во время нефрэктомии практически минимальный, оставшаяся почка умеренно гипертрофируется и полностью компенсирует функцию удаленной. Взятие почки от платного донора запрещено законом. Почка мертвого донора с мозговой смертью при строгом соблюдении всех правил подбора по гистосовместимости приживает хорошо при правильно спланированной иммуносупрессивной терапии.
Донорскую почку обычно пересаживают в подвздошную ямку (гетерото-пическая пересадка) внебрюшинно. У детей, которым пересаживают почку взрослого, из-за больших размеров органа используют чрезбрюшинный доступ, помещая почку в поясничную область. Сосуды почки сшивают с наружными подвздошными артерией и веной. Косо срезанный мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Сначала соединяют почечную и подвздошную вены по типу конец в бок, затем по такому же типу соединяют почечную и подвздошную артерии, в последнюю очередь накладывают анастомоз между мочеточником
имочевым пузырем.
Функция почки в большинстве случаев восстанавливается сразу после наложения анастомозов, однако нормализация ее деятельности происходит в течение нескольких дней, а явления почечной недостаточности исчезают спустя несколько недель, поэтому в послеоперационном периоде приходится проводить несколько сеансов гемодиализа. Иммуносупрессивную терапию проводят в соответствии с общими правилами по одной из имеющихся схем.
Осложнения в раннем послеоперационном периоде. К ним относятся кровотечение, несостоятельность анастомоза мочеточника с мочевым пузырем и образование мочевых свищей, инфицирование раны и ложа почки. Могут возникнуть и такие осложнения, как острая недостаточность трансплантата, реакция отторжения трансплантата, и осложнения, связанные с применением иммунодепрессивной терапии.
Временное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 10—15% реципиентов. Оно обычно обусловлено развитием грубой дистрофии или некроза эпителия извитых канальцев пересаженной почки вследствие ишемии и гипоксии ее до и во время взятия или последующего хранения до момента пересадки. В результате у больного развивается олигурия или анурия. Функция трансплантированной почки обычно восстанавливается в течение 2-й недели. Для удаления азотистых продуктов обмена в течение этого периода больному проводят гемодиализ. Причиной олигурии и анурии может быть также тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника, сдавление пересаженной почки мочевым затеком.
Реакция отторжения трансплантата оказывает большое влияние на клиническое течение в послеоперационном периоде.
Сверхострое отторжение наступает через несколько минут или часов после трансплантации. Почка приобретает синюшный цвет, кровообращение в ней прекращается, моча перестает выделяться, почка погибает. Гистологически обнаруживают распространенное отложение фибрина и тромбоцитов в сосудах, скопление в клубочках и перитубулярных сосудах нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и фибрина. Сверхострое отторжение не поддается лечению иммунодепрессантами.
Острый криз отторжения обычно возникает с 4-го дня после трансплантации и может возникать повторно в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. При гистологическом исследовании выявляют интерстициальный нефрит. В трансплантате обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию (иммунокомпетентные клетки реципиента) паренхимы, отек ткани. В связи с отеком почка увеличивается вплоть до надрыва капсулы и паренхимы с последующим кровотечением. В области пересаженной почки появляется локальная болезненность, повышается температура тела, развивается слабость, стойкая гипертензия. Появляется олигурия, нарастает азотемия (повышается креатинин и мочевина крови). Эти симптомы редко выявляются у реципиентов, получающих циклоспорин. У
реципиентов, получавших циклоспорин А, не наблюдается набухания пересаженной почки, не повышается температура и лишь олигурия или анурия свидетельствует о реакции отторжения, которая может быть подтверждена изучением перфузии почки радиоизотопным методом. Для уточнения диагноза производят биопсию почки. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение размеров пересаженной почки, толщины ее коркового слоя.
Гистологическое исследование в раннем периоде позволяет выявить прилипание лимфоцитов к эндотелию перитубулярных капилляров и венул. Значительное скопление их приводит к разрыву этих сосудов, некрозу извитых канальцев и интерстициальным инфильтратам. Клеточные инфильтраты образованы мелкими лимфоцитами. Позднее в инфильтрате появляются крупные лимфоциты и макрофаги. Если процесс отторжения приближается к необратимому, наблюдается набухание интимы и очаговый фибри-ноидный некроз медиа, заканчивающийся пролиферацией эндотелиальных клеток и облитерацией просвета мелких артерий фибрином, тромбоцитами, лимфоидными клетками. Для уточнения диагноза острого отторжения производят транскутанную биопсию почки. Как только установлен диагноз, немедленно приступают к лечению иммунодепрессантами (стероидные гормоны, ОКТЗ, антилимфоцитарная сыворотка и др.).
В случае правильного лечения интерстициальный нефрит пересаженной почки полностью исчезает. Однако если лечение начато поздно или доза иммунодепрессантных препаратов неадекватна, то острая реакция отторжения может привести к необратимым изменениям в трансплантированной почке, ее гибели и отторжению.
Хроническая реакция отторжения начинается спустя 3-4 нед после операции трансплантации. Причиной ее является распространенное облитерирующее поражение сосудов почки. Вследствие резкого сужения просвета сосудов нарушается кровоснабжение пересаженной почки, уменьшается клубочковая фильтрация, нарастает азотемия. Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. Усиление иммунодепрессивной терапии обычно малоэффективно, постепенно почка погибает, возникает необходимость в ее удалении, переводе больного на гемодиализ и в повторной пересадке почки. Некоторым больным пересадку почки приходится повторять несколько раз.
Осложнения иммунодепрессивного лечения. Основой успешного исхода пересадки почки, помимо соблюдения принципов гистосовместимости и хирургической техники, является иммунодепрессивная терапия. Угнетая иммунную защитную реакцию организма против пересаженного органа, иммунодепрессивная терапия одновременно угнетает механизмы защиты против инфекции. Инфекционные осложнения (чаще в мочевых путях и в ране) наблюдаются почти у 90% реципиентов. Они сравнительно легко поддаются лечению антибактериальными препаратами. Наиболее опасно нагноение в ложе трансплантированной почки вблизи крупных сосудов в связи с угрозой массивного кровотечения и развития сепсиса. Поэтому необходимо тщательное соблюдение правил асептики и антисептики не только во время операции, но и на протяжении всего послеоперационного периода при уходе за больным (смене повязок, катетеров, дренажей и т. п.). Профилактическое введение антибиотиков малообоснованно, их необходимо вводить при появлении ранних признаков инфекции.
Наряду с банальной хирургической инфекцией для больного опасны также вирусная, особенно цитомегаловирусная, инфекция и вирусы, вызывающие герпес. Цитомегаловирусная инфекция может быть внесена в организм реципиента вместе с трансплантированной почкой. Течение этого вида инфекции обычно очень тяжелое, угрожающее жизни пациента. При появлении первых признаков заболевания необходимо уменьшить иммунодепрессивную терапию, ввести цитомегаловирусный гипериммунный глобулин.
Побочное действие стероидной терапии общеизвест-н о. Обычно оно проявляется синдромом Иценко—Кушинга, медикаментозными угрями, эрозиями, язвой желудка и
двенадцатиперстной кишки. В отдаленном периоде у 5—10% реципиентов может развиться некроз головки бедренной кости, катаракта. При некрозе головки бедренной кости возникает необходимость ее резекции с протезированием одного или обоих тазобедренных суставов. Побочное действие цитостатических препаратов (азатиоприн и др.) проявляется резким угнетением костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения) и угнетением эритропоэза. Поэтому при проведении цитостатической терапии необходимо постоянно контролировать состояние кроветворной системы и регулировать в соответствии с этим дозировку препаратов. При длительной терапии азатиоприном наблюдается развитие злокачественных опухолей, особенно лимфомы.
Вслучае передозировки циклоспорина может проявиться его нефротоксическое действие с соответствующим нарушением функции почек, гепатотоксическое действие, ведущее к повышению билирубина и трансаминаз крови. Другие побочные действия циклоспорина (тремор, гирсутизм, гиперплазия десен) сравнительно незначительны. Дискутируется вопрос о возможном повышении риска развития опухолей у лиц, длительно принимавших циклоспорин А.
Вотдаленном после операции трансплантации периоде у ряда больных развивается артериальная гипертензия. Она может быть связана с первичным заболеванием почек пациента, существовавшим до пересадки. В этих случаях при неэффективности консервативной терапии приходится осуществлять двустороннюю нефрэктомию. Артериальная гипертензия может развиться также вследствие стеноза почечной артерии (реноваскулярная гипертензия). При хронической сосудистой реакции отторжения трансплантата или при поражении клубочков почки эффективна терапия современными антигипертензивными препаратами. Известно, что артериальная гипертензия является главным фактором риска возникновения хронической ишемической болезни сердца, которая в позднем послетрансплантационном периоде становится наиболее частым заболеванием и причиной смерти.
Успех пересадки почек зависит от иммунологической гистосовместимости. Трансплантаты, взятые от живых доноров (близких родственников), хорошо функционируют у 90—95% пациентов в течение 1 года и у 85—90% в течение 2 лет. Трансплантаты от трупов с мозговой смертью, пересаженные в ведущих центрах трансплантации, хорошо функционируют у 70% в течение первого года и у 60% на протяжении более 4 лет. Известны сроки выживания больных с пересаженными почками более 20 лет.
28.6. Трансплантация поджелудочной железы
Первая попытка трансплантации поджелудочной железы при диабете I типа была предпринята в 1891 г., за 30 лет до открытия инсулина. Тогда английский хирург Williams ввел взвесь клеток поджелудочной железы в брюшную стенку больного с диабетической комой. Первую трансплантацию поджелудочной железы в клинике произвели Kelly и Lillehei в 1966 г. Они пересадили сегмент поджелудочной железы в подвздошную ямку. Проток железы был перевязан. Эта операция используется в некоторых учреждениях до настоящего времени. Позднее было предложено несколько различных вариантов операции.
Показания к пересадке поджелудочной железы являются противоречивыми. Не вызывает сомнения, что пересадка должна быть произведена до появления тяжелых или необратимых осложнений сахарного диабета, таких как тяжелая ретинопатия, угрожающая слепотой, нейропатия, нефропатия, тяжелое заболевание микрососудов и крупных стволов.
Противопоказания к трансплантации поджелудочной железы такие же, как к трансплантации почки и других органов. Особенно тщательно должно быть исследовано сердце реципиента. В связи с нейропатией многие пациенты не ощущают стенокардию даже при значительном поражении коронарных сосудов. Для уточнения диагноза рекомендуется провести радиоизотопное исследование сердца, ангиографию коронарных
сосудов.
Выбор донора и изъятие поджелудочной железы имеют большое значение для успеха трансплантации. Поджелудочную железу берут обычно у молодого, здорового донора с мозговой смертью. Возраст донора может колебаться от 3 до 55 лет. У взрослых доноров необходимо исключить атеросклеротическое поражение чревного ствола. Абсолютным противопоказанием для изъятия поджелудочной железы у донора является инфекция в брюшной полости, травма железы, острый панкреатит и наличие диабета у донора. Содержание глюкозы и амилазы в крови донора не отражает состояние и пригодность поджелудочной железы для трансплантации. Панкреас изымают вместе с печенью и двенадцатиперстной кишкой или отдельно. После изъятия органов печень отделяют от поджелудочной железы. Последнюю консервируют в специальном растворе (Виспан, ДюПонт) и сохраняют в контейнере при низкой температуре до момента пересадки. Максимальный срок хранения консервированного органа 20—30 ч.
Для пересадки используется либо сегмент (хвост и тело), либо вся поджелудочная железа вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки. Существуют различные мнения по поводу отведения экзокринного сока. Выводной проток панкреас может быть перевязан, блокирован специальным полимером или оставлен открытым (тогда панкреатический сок выделяется в свободную брюшную полость), соединен соустьем с изолированной по Ру петлей тонкой кишки, мочевым пузырем или мочеточником.
При пересадке целой поджелудочной железы вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки последний соединяют анастомозом бок в бок с тонкой кишкой или мочевым пузырем. При пересадке сегмента поджелудочной железы выводной проток ее чаще блокируют неопреном или другим быстро отвердевающим синтетическим материалом. Однако эта методика менее популярна по сравнению с отведением панкреатического сока в кишку или мочевой пузырь. При отведении панкреатического сока в мочевой пузырь уменьшается опасность инфекции, появляется возможность контролировать содержание амилазы в моче и судить о начинающейся реакции отторжения и функциональном состоянии трансплантата, поэтому эту методику часто используют в ряде центров. Недостатком соединения протока железы с мочевым пузырем является потеря большого количества бикарбонатов с панкреатическим соком, развитие ацидоза, гематурии, инфекции мочевого пузыря, стриктуры уретры.
Поджелудочную железу, как и почку, пересаживают в подвздошную ямку. При этом последовательно соединяют вены, артерии, выводной проток железы. Принято три варианта пересадки поджелудочной железы: пересадка только железы (у больных в преуремическом состоянии), последовательная пересадка сначала почки, а потом поджелудочной железы и, наконец, симультанная (одновременная) пересадка почки и железы. Кажущееся преимущество последовательной пересадки состоит в том, что панкреас пересаживают на фоне иммуносупрессивной терапии, проводимой по поводу пересаженной ранее почки. Однако результаты последовательной пересадки оказались хуже одновременной пересадки почки и поджелудочной железы. Поэтому в большинстве случаев теперь производят одновременную пересадку обоих органов. При этом пациент подвергается только одному оперативному вмешательству и получает одинаковую иммуносупрессивную терапию (рис.
28.1).
Реакция отторжения обычно начинается с лимфоцитарной инфильтрации ацинусов, развития
васкулита. Островковая ткань поджелудочной железы некоторое время не изменяется.