128410360-Farmacologie-generala

-Farmacologie generală –

-factori dependenţi de alte condiţii.

2.3.1.Factori dependenţi de medicament

Factorii dependenţi de medicament, care influenţează biodisponibilitatea medicamentelor, pot fi împărţiţi în următoarele grupe:

-factori dependenţi de substanţa medicamentoasă;

-factori dependenţi de forma farmaceutică.

2.3.1.1. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

În continuare vom prezenta factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă, care influenţează biodisponibilitatea medicamentelor, şi anume:

a. Gradul de dispersie a substanţei medicamentoase

În general, viteza de dizolvare şi absorbţia creşte proporţional cu creşterea gradului de dispersie.

b. Solubilitatea substanţelor

Dizolvarea substanţelor medicamentoase are loc când gradul de dispersie creşte până la nivel molecular şi substanţa este solubilă în lichidul biologic existent la locul administrării.

Viteza de dizolvare este dependentă de anumiţi factori, care sunt cuprinşi în următoarea relaţie:

V = dcdt = Kd × S × (Cs − C) - relaţia lui Noyes - Withney

Kd = constanta de dizolvare a substanţei medicamentoase; S = suprafaţa de schimb substanţă-solvent;

Cs = concentraţia de saturaţie;

C = concentraţia substanţei medicamentoase la timpul t, în volumul total

de solvent.

Cs depinde de solubilitatea substanţei respective.

În vivo, C tinde spre zero în raport cu Cs, iar relaţia anterioară poate fi scrisă astfel.

V = dcdt = Kd × S × Cs

Solubilitatea substanţelor depinde de următorii factori:

-caracteristicile fizice a substanţei medicamentoase;

21

-Farmacologie generală –

-structura chimică a substanţei medicamentoase;

-pKa (constanta de disociere a substanţei) etc.

b1. Starea fizică a substanţei medicamentoase

Solubilitatea substanţelor este dependentă de următoarele caracteristici, şi anume:

b.1.1. Starea amorfă, polimorfism sau starea cristalină a substanţei

Formele amorfe ale aceleiaşi substanţe medicamentoase sunt mai hidrosolubile decât formele cristaline.

Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile decât formele polimorfe stabile.

b.1.2. Forma hidratată sau anhidră

Forma anhidră a aceleiaşi substanţe medicamentoase este mai solubilă decât forma hidratată.

b2. Structura chimică

Dizolvarea substanţelor în lichidul biologic de la locul administrării şi biodisponibilitatea sunt influenţate şi de acest parametru.

Dizolvarea şi biodisponibilitatea pot fi influenţate prin următoarele modificări structurale, ca de exemplu:

b.2.1. Prin formare de săruri

Substanţelor medicamentoase slab acide şi slab bazice li se poate mări hidrosolubilitatea prin transformare în săruri, ca de exemplu:

-alcaloizii sunt transformaţi în săruri prin combinare cu acizi în săruri, ca de exemplu: papaverină hidroclorică, atropină sulfurică etc.;

-substanţele medicamentoase sub formă de acizi slabi se transformă în săruri prin reacţii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.

Prin formarea de săruri nu creşte întotdeauna hidrosolubilitatea.

În continuare se va prezenta solubilitatea în ordine descrescătoare a diferitelor săruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilină sodică > penicilină potasică > penicilină calcică > penicilină > procain penicilina > benzatin penicilina [9].

b.2.2. Prin formare de esteri

22

-Farmacologie generală –

Esterificarea este utilizată din diverse motive, ca de exemplu:

-mascarea gustului neplăcut al unor substanţe medicamentoase (palmitat de cloramfenicol);

-pentru a împiedica degradarea substanţei în tractul digestiv (propionat de eritromicină);

-pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);

-pentru creşterea hidrosolubilităţii (hidrocortizon hemisuccinat). b.2.3. Prin modificarea valenţei

Prin modificarea valenţei se poate modifica absorbţia, ca de exemplu: Fe2+ este mai absorbabil decât Fe3+

c. Gradul de disociere

Gradul de disociere influenţează hidrosolubilitatea substanţei şi depinde de diferenţa dintre pKa-ul substanţei şi de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influenţează hidrosolubilitatea substanţelor în următorul mod:

-pentru substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi, substanţele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

-pentru substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, substanţele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;

Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiţie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci şi transferul substanţelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

-creşterea concentraţiei formei ionizate scade concentraţia formei neionizată, care este mai liposolubilă, scăzând astfel transferul prin difuziune simplă;

-scăderea concentraţiei formei ionizate creşte concentraţia formei neionizate;

-pH-urile extreme favorizează disocierea şi dizolvarea, dar

defavorizează transferul pasiv.

Este importantă găsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice.

d. Mărimea moleculei

Influenţează, de asemenea, modalităţile de transfer prin membrane şi implicit biodisponibilitatea diferitelor substanţe, deoarece prin porii apoşi pot traversa odată cu apa substanţe solubile în apă

23

-Farmacologie generală –

dependent de raportul dintre mărimea moleculei şi mărimea porilor membranei respective.

e. Doza

Prin creşterea dozei se ating concentraţii plasmatice terapeutice chiar la substanţe medicamentoase care au biodisponibilitate perorală mică, ca de exemplu: neostigmina.

2.3.2. Factori dependenţi de organism

Factorii dependenţi de organism pot fi împărţiţi în două grupe:

-factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;

-şi factori specifici pentru o anumită cale de administrare, stare

fizio-patologică etc.

In continuare se vor prezenta principalii factori dependenţi de organism care influenţează biodisponbilitatea, fără a-i încadra strict în una din subgrupele menţionate anterior.

2.3.2.1. Tipul de membrană biologică

Din punct de vedere al permeabilităţii avem următoarele tipuri de membrane biologice:

a. Membrane lipidice uşor permeabile pentru medicamente lipofile şi neionizabile:

-pielea;

-mucoasa bucală;

-mucoasa gastrică;

-bariera sânge / lichid cefalorahidian;

-bariera sânge / S.N.C.;

-epiteliul tubular renal.

b. Membrane lipidice cu pori uşor permeabili pentru medicamente lipofile şi neionizate şi cu permeabilitate mică pentru medicamentele hidrofile şi cu moleculă având greutate moleculară relativă mare:

-mucoasa intestinului subţire;

-mucoasa colonului şi a rectului;

-mucoasa nazală;

-mucoasa oculară;

-mucoasa vezicii urinare;

-bariera sânge / lapte.

24

-Farmacologie generală –

c.Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile şi hidrofile cu greutate moleculară mare:

-alveolele pulmonare;

-capilarele din piele şi muşchi;

-placentă;

-bariera lichid cefalorahidian / sânge;

-bariera S.N.C. / sânge;

-bariera sânge / ficat;

-bariera ficat / bilă.

d.Membrane poroase uşor permeabile pentru substanţe medicamentoase cu masă moleculară relativă foarte mare, chiar până la 50.000 u.a.m. (unităţi atomice de masă):

-glomerulii renali.

2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate în contact cu membranele absorbante

Cantitatea de substanţă absorbită prin difuziune simplă este dependentă de corelaţia între pKa şi pH.

pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat în continuare.

a.pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

-pH-ul din cavitatea bucală = 6,7 – 7,2;

-pH-ul conţinutului gastric = 1,0 – 3,0;

-pH-ul conţinutului duodenal = 4,8 – 8,2;

-pH-ul conţinutului jejunal = 7,5 – 8,0;

-pH-ul conţinutului din colon = 7,0 – 7,5;

-pH-ul conţinutului rectal = 5,5 – 7,5.

b.pH-ul existent în alte regiuni ale organismului căptuşite de mucoase:

-pH-ul conţinutului vaginal = 3,5 – 4,2;

-pH-ul conţinutului uretral = 5,0 – 7,0;

-pH-ul secreţiilor conjunctivale = 7,3 – 8,0;

-pH-ul secreţiilor nazale = 6,0 – 7,5.

2.3.2.3. Variaţii ale pH-ului gastric cu implicaţii asupra biodisponibilităţii

-pH-ul conţinutului gastric variază în funcţie de vârstă, şi anume: la nou-născut pH-ul este neutru, ajungând la un pH acid asemănător adulţilor doar în jurul vârstei de aproximativ trei ani;

25

-Farmacologie generală –

-pH-ul gastric la femei gravide creşte cu 40% faţă de normal;

-există stări patologice în care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;

-pH-ul diferă în funcţie de bioritm, ca de exemplu: scade în timpul nopţii (în timpul somnului), rezultând acidoză.

2.3.2.4. Numărul de membrane traversate

Biodisponibilitatea medicamentelor este dependentă atât de numărul, cât şi de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, există două tipuri de căi, care presupun diferenţe privind tipul şi numărul de membrane traversate, şi anume:

a. Căi naturale

La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea a două tipuri de membrane, şi anume:

-epiteliul mucoasei respective;

-şi endoteliul capilar din ţesutul subepitelial. b. Căi artificiale

La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea unui

singur

tip de membrană biologică, şi anume endoteliul capilar. Datorită acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioară formelor administrate pe căi naturale, cu două excepţii: administrarea sublinguală şi alveolară.

2.3.2.5. Suprafaţa membranei

Există membrane biologice cu suprafaţă foarte mare, prin care absorbţia se realizează în procent ridicat, ca de exemplu:

-mucoasa intestinului subţire, care are aproximativ 100 m2;

-mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.

2.3.2.6. Existenţa membranelor biologice subţiri

Acest tip de membrane favorizează absorbţia, iar ca exemple amintim:

-mucoasa sublinguală;

-epiteliul alveolar.

2.3.2.7. Timpul de contact

Există locuri de administrare în care timpul de contact cu mucoa-

26

-Farmacologie generală –

sa prin care are loc absorbţia este mare, ca de exemplu:

-calea perorală, la nivelul intestinului;

-calea intramusculară;

-calea subcutanată etc.

Există factori care tind să influenţeze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. În continuare se vor prezenta câţiva dintre factorii care intervin în modul amintit anterior în cinetica medicamentului, şi anume:

a.Factori care reduc timpul de contact

-la nivelul căii sublinguale, secreţiile salivare;

-la nivelul mucoasei oculare, secreţia lacrimală;

-la nivelul cavităţii nazale, secreţia nazală etc.;

b.Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact în cadrul administrării perorale amintim : prezenţa alimentelor în tractul digestiv.

2.3.2.8. Vascularizaţia şi debitul circulator local

Există mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbţia este ridicată, ca de exemplu:

-mucoasa intestinală (vase limfatice, vase sanguine);

-mucoasa nazală;

-mucoasa sublinguală.

2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic şi pulmonar)

Acest efect se manifestă prin metabolizarea substanţei medicamentoase înainte de transferul acesteia în circulaţia sistemică, având ca rezultat scăderea biodisponibilităţii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de către medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

La administrarea medicamentelor pe alte căi este prezent în mod diferit primul pasaj, şi anume:

-primul pasaj pulmonar este întâlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;

-primul pasaj hepatic şi pulmonar este întâlnit prin administrarea medicamentelor în calea rectală superioară;

-primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale perorală.

27

-Farmacologie generală –

2.3.2.10.Modul de administrare

Este un factor care poate influenţa biodisponibilitatea în funcţie de posologie, şi anume:

-administrarea prin perfuzare (administrare continuă);

-administrarea ritmică;

-administrare de preparate retard;

-administrarea sistemelor terapeutice;

-utilizarea terapiei la ţintă etc.

2.3.2.11. Factori fiziologici

Aceşti factori pot fi obişnuiţi sau particulari, ca de exemplu factorii prezenţi în: sarcină, alăptare, la copii, la bătrâni sau influenţa bioritmurilor asupra biodisponibilităţii etc.

În continuare se vor prezenta câţiva factori care pot determina modificarea biodisponibilităţii în cadrul administrării perorale, şi anume: a. Factori care produc modificări ale funcţiei aparatului digestiv

cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii a.1. Variaţii ale pH-ului gastrointestinal

pH-ul gastric poate varia în funcţie de:

-vârstă: la nou-născut pH-ul este egal cu: 6-8;

-alimentele, cu excepţia celor acide, cresc pH-ul;

-dereglări ale funcţiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);

-administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creşterea pH-ului gastric influenţează biodisponibilitatea, prin variaţii ale absorbţiei, ca de exemplu:

-scade absorbţia gastrică a medicamentelor acide;

-scade absorbţia Fe3+, deoarece în aceste condiţii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uşor absorbabil;

-poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile. a.2. Variaţii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbţiei, poate avea diferite surse de variaţie, şi anume:

a.2.1.Vârsta

În primele luni de viaţă, tensiunea arterială a nou-născutului este

mai mare decât la adult, fapt care are consecinţe asupra debitului sanguin local.

28

a.2.3.

-Farmacologie generală –

a.2.2. Diferite stări patologice, ca:

-insuficienţa cardiacă, hipertensiunea arterială, hipotensiunea

arterială influenţează debitul sanguin local.

Alimentaţia poate influenţa debitul sanguin local, în funcţie de cantitate şi compoziţie.

a.2.4. Poziţia corpului culcat creşte debitul sanguin local.

a.2.5. Medicamentele pot influenţa debitul sanguin local, ca de exemplu:

-vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc. a.3. Variaţii ale vitezei de golire a stomacului

Surse de variaţie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, şi anume:

-fiziologice (vârsta, starea emoţională, poziţia corpului, starea somn / veghe etc.);

-patologice (afecţiuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;

Scăderea vitezei de golire a stomacului scade absorbţia intestinală. Scăderea vitezei de golire a stomacului este întâlnită în diferite situaţii, ca de exemplu:

-administrarea de substanţe medicamentoase antipropulsive;

-la nou-născut;

-ingestia de lipide;

-administrarea de medicamente antispastice;

-în ulcer gastric;

-infarct etc.

Creşterea vitezei de golire a stomacului este întâlnită în următoarele situaţii:

- ulcer duodenal, colecistită, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc.

a.4. Variaţii ale motilităţii intestinale

Sursele de variaţii ale motilităţii intestinale pot fi: vârsta, starea patologică, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.

Scăderea motilităţii intestinale este întâlnită la: bătrâni, bolnavi cu insuficienţă cardiacă etc.

Creşterea motilităţii poate avea loc după administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbţia sistemică.

a.5. Variaţii ale primului pasaj

29

-Farmacologie generală –

Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rândul lui, depinde de următorii factori:

-clearance-ul hepatic intrinsec;

-debitul sanguin hepatic;

-fracţiunea de medicament nelegată plasmatic.

Clearance-ul hepatic creşte proporţional cu creşterea factorilor amintiţi anterior. Clearance-ul hepatic poate varia în funcţie de anumiţi factori: stări patologice, interacţiuni medicamentoase.

Stările patologice care influenţează clearance-ul hepatic sunt:

-ciroza şi hepatita produc scăderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescând astfel fracţiunea liberă plasmatică;

-insuficienţa cardiacă scade debitul sanguin hepatic, conducând la scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;

-hipertiroidia creşte metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;

-hipotiroidia scade metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;

-insuficienţa renală scade legarea plasmatică a medicamentelor.

Interacţiunile medicamentoase pot influenţa clearance-ul hepatic intrinsec în următorul mod:

-medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, rifampicină) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

-medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazonă, cimetidină, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec şi primul pasaj

hepatic.

Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare şi vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influenţează primul pasaj şi clearance-ul hepatic este important în cazul

medicamentelor	care	au	clearance-ul	hepatic	ridicat	şi
biodisponibilitate	perorală redusă, ca de exemplu: β-adrenolitice
(propranolol),	lidocaină,		verapamil,	antidepresive	triciclice

(amitriptilină), morfină etc.

b. Influenţa bioritmului asupra biodisponibilităţii perorale [9]

30