133851261-119352752-Tehnica-farmaceutica

Se pot obţine şi granule sau microgranule care se condiţionează în capsule operculate. O primă grupă de granulate sunt netratate şi cedează imediat substanţele active, constituind doza iniţială, celelalte grupe, cele acoperite cu învelişuri de compoziţie şi grosimi diferite eliberează progresiv substanţele medicamentoase, şi reprezintă dozele de întreţinere.

În mod obişnuit prin utilizarea unor învelişuri cu grosimi diferite se obţine un efect de dozare pulsator.

Granulele se pot obţine:

-fie pornind de la un sâmbure inert, foarte mic (un cristal de zahăr), pe care se aplică învelişuri continue de substanţe active şi excipient sau substanţe active şi material de retardare. Acestea se adaugă sub formă de soluţii, fin pulverizare în turbină.

-fie pornind de la particule de substanţe active de o anumită mărime, dintre care unele se adaugă ca atare, iar altele se acoperă cu învelişuri de retardare în solvenţi volatili.

Operaţia de acoperire durează până la obţinerea de granule sferice, de aceeaşi mărime.

Aşa cum am menţionat, desfacerea diferită a granulelor se realizează prin: 9 varierea concentraţiei soluţiei agentului de acoperire;

9 varierea numărului de aplicaţii (deci grosimea învelişului);

9 folosirea de compoziţii diferite pentru acoperire (diferă natura agentului de acoperire).

Granulele tratate diferit sunt şi colorate diferit, şi se introduc în capsule operculate în număr de 50-400, sub forma a 2-8 fracţiuni.

Se întâlnesc sub diverse denumiri: Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.

b).comprimate cu nucleu care cedează lent substanţa activă

aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conţine o cantitate de substanţe active, reprezentând o singură fracţiune, sau două sau mai multe fracţiuni (granulate). Substanţa medicamentoasă din nucleu este cedată lent fiind retardată diferit. Peste nucleu se aplică un înveliş, care conţine doza de atac, cu particule neacoperite, cu dezagregare imediată.

Acest tip de preparat se obţin prin:

-dublă comprimare;

-drajefiere.

Se întâlnesc sub diverse denumiri:

Exten-tab, Long-tab, Dura-tab.

c). comprimate cu acţiune repetată

Sunt comprimatele care conţin două doze de substanţe medicamentoase.

451

Nucleul, de fapt un comprimat, conţine substanţe medicamentoase ce constituie a doua doză de substanţă medicamentoasă, iar la exterior nucleul este acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care conţine prima doză de substanţă medicamentoasă.

Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale

Comprimate cu matriţă (sisteme matriceale). Sunt comprimatele în care substanţa medicamentoasă este inclusă într-o reţea de canalicule foarte fine, denumită matriţă (matrice), care de regulă este inertă şi are forma unui comprimat.

Matriţa formează un suport (schelet), care-şi menţine structura în tractul gastro-intestinal, iar substanţa activă difuzează lent şi în mod regulat, în decurs de câteva ore.

Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapidă a substanţei medicamentoase din exteriorul matriţei.

Există trei tipuri de matriţe, în funcţie de natura acestora, de fapt în funcţie de natura materialelor componente:

1. matriţe inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile) Sunt constituite din:

¾mono, di şi trigliceride;

¾ceruri (de albine, Carnauba);

¾acizi graşi;

¾alcooli graşi (cetilic, cetilstearilic);

¾esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoză, distearat de zaharoză).

Se obţin prin:

9 granulare umedă;

9 granulare uscată;

9 comprimare directă.

Conţin până la 60% substanţe active.

Eliberarea substanţelor active din aceste matriţe se face prin:

-difuziune lentă în sucul gastric;

-difuziune lentă însoţită de eroziune sub acţiunea lipazelor şi a variaţiilor de pH din mediul intestinal (când în compoziţia matriţei se găsesc substanţe care se dezagregă sub acţiunea enzimelor: gliceride sau acizi graşi);

2. matriţe inerte hidrofile

Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, în contact cu apa se îmbibă, îşi măresc volumul şi dau o masă vâscoasă, un gel, prin care migrarea substanţei medicamentoase se face lent.

452

Ca materiale se folosesc:

-derivaţi de celuloză: HPMC, MC, HEC, CMCNa;

-alginaţi;

-agar-agar;

-carbopol.

3. matriţe plastice (inerte, insolubile).

Reprezintă de fapt adevăratele matriţe. Sunt constituite dintr-un suport polimeric poros şi inert, neerodabil, insolubil. Nu-şi măreşte volumul în mediu apos şi nu prezintă interacţiune chimică sau de altă natură cu substanţele active şi cu sucul intestinal.

Eliberarea substanţei medicamentoase este controlată de structura poroasă a matriţei şi se produce prin difuziune după ce, fluidul din exterior a pătruns prin capilaritate în interiorul matriţei şi a dizolvat substanţele active.

Cedarea este independentă de pH şi de acţiunea enzimelor.

Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matriţe sunt:

9polietilena;

9clorura de polivinil;

9copolimeri de acetat şi clorură de vinil;

9copolimeri acrilici;

9poliamide;

9siliconi;

9etilceluloză.

23.4.Preparate obţinute prin formare de complecşi

În aceste preparate substanţa activă este reţinută prin fixare pe răşini schimbătoare de ioni, insolubile. De aici substanţele medicamentoase sunt eluate treptat de sucurile digestive. Răşinile au grupări cu capacitate de a forma săruri

(complecşi) cu substanţele medicamentoase.

Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substanţe active cu caracter bazic, de exemplu alcaloizi. Deplasarea substanţelor bazice din complex de către sucurile digestive se face datorită H+ sau altor cation.

Dacă substanţa activă este acidă, se va lega de răşini schimbătoare de ioni şi deplasarea ei se face de către Cl- sau alţi anioni.

Metoda este aplicabilă pentru substanţe active ionizabile şi care se administrează în doze mici, datrită puterii de fixare limitată a răşinii.

Eliberarea depinde de variaţiile de pH din tractul digestiv.

453

Precauţii legate de preparatele orale cu acţiune prelungită

-procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie să diminueze sau să anuleze efectul urmărit;

-preparatele obţinute pe principiul învelirii cu substanţe grase sau cele cu matriţe hidrofobe, nu se administrează cu băuturi cade, care pot distruge sistemul de cedare lentă a substanţei medicamentoase;

-dacă excipienţii de retardare sunt solubili în solvenţi organici, aceste preparate nu trebuie asociate cu băuturi alcoolice;

-nu se recomandă fracţionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele cu matriţă îşi modifică geometria şi caracteristicile de cedare calculate pentru forma iniţială;

-la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modifică echilibrul de repartiţie al granulelor.

23.5.Sisteme terapeutice orale

Ca formă de prezentare sunt:

-comprimate (forme convenţionale);

-dispozitive, mecanisme (devices) care se aplică la locul de acţiune, cedând substanţa medicamentoasă cu viteză prestabilită.

Sistemele terapeutice de uz intern cedează substanţele active pe baza diferenţei de presiune osmotică dintre soluţia obţinută prin dizolvarea substanţei medicamentoase în interiorul sistemului şi cea din mediul biologic unde este introdus sistemul respectiv. Eliberarea soluţiei medicamentoase se face printr-un orificiu astfel conceput încât să se regleze debitul de cedare.

S.T.O. – sisteme terapeutice orale bazate pe osmoză, denumite OROS, au formă de comprimate şi sunt constituite dintr-un nucleu cu substanţă medicamentoasă solubilă în apă şi un înveliş format dintr-o membrană semipermeabilă prevăzută cu un orificiu.

Prin înveliş este permisă pătrunderea apei în interiorul sistemului, spre centrul comprimatului, când se obţine o soluţie saturată de substanţă medicamentoasă şi ca rezultat al măririi presiunii interne, soluţia saturată este pompată prin orificiul de cedare, cu o viteză reglată.

Viteza de eliberare este constantă, cu condiţia ca să existe un exces de substanţă medicamentoasă în comprimat (în rezervor) pentru a forma o soluţie saturată (cinetică de ordin zero).

Viteza de eliberare descreşte rapid când concentraţia soluţiei din interior scade sub cea de saturaţie.

Mecanismul cedării este bazat pe presiunea osmotică diferită între cele două compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conţine substanţa medicamentoasă şi mediul exterior.

454

Sistemele eliberează substanţele medicamentoase independent de:

-motilitatea intestinală;

-pH-ul mediului,

De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungită a substanţelor medicamentoase în tractul digestiv.

Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.

Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.

Formularea şi fabricarea acestor preparate, cu acţiune prelungită, trebuie foarte bine pusă la punct, şi în prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de limitate ca număr faţă de cele convenţionale.

455

Bibliografie

1.Aiache J.M., Aiache S., Rennoux R. – Initiation a la connaissane du medicament, Ed. Masson, 2eme ed., Paris, 1995;

2.Ashford M. - The gastrointestinal tract – physiology and drug absoption,in Aulton

M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;

3.Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C. – Pharmazeutiche Technologie, 4 Auflage, G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1993;

4.Buri P. – Formes nasale, Ecole Romande de Pharmacie, Universite de Geneve,

1995;

5.Buri P., Puisieaux Fr., Doelker E., Benoit J.P. – Formes pharmaceutiques nouvelles, Ed. Technique et Documentation, Paris, 1986;

6.Chien Y.W. – Novel Drug Delivery System, ch.3, 2nd, Ed.M.Dekker Inc., New York,

1992;

7.Chien Y.W. – Biopharmaceutics basis for transmucosal delivery, “STP Pharma”,

5(4), 1995;

8.Collett M.Diana, Aulton E.Michale – Pharmaceutical Practice, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1990;

9.Collett J., Moreton C. - Modified release per-oral dosage forms, în Aulton M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;

10.Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hîrjău Victoria, Petcovici Paula-Tehnică

Farmaceutică, Lucrări Practice, Ed. Tehnoplast Company SRL, Bucureşti, 1995;

11.Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hîrjău Victoria – Curs de tehnică farmaceutica, vol.I, Ed.Tehnoplast Company SRL, Bucureşti, 1995;

12.Fica Cornelia – Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor,

Ed.Medicală, Bucureşti, 1983;

13.Garlen D. – Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse systems: Toothpastes, Ed.by lieberman A.H., Riegler M.S., Banker G.S., Ed. M.Dekker Inc., Philadelphia, Vol.2, 1991;

14.Grecu I., Curea Elena – Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medicală, Bucuresti,

1987;

15.Grecu I., Popovici V. – Substanţe farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timişoara, 1988;

16.Hârjău Victoria – Forme farmaceutice cu eliberare modificată, Ed. Universităţii din Oradea, 2003;

17.Hogan J. - Coating of tablets and multiparticulates, în Aulton M. E.:

Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002;

18.Jantzen G. M., Robinson J. R. - Sustainedand controlled-release drug delivery systems, în Modern Pharmaceutics, ed. Banker G. S., Rhodes C. T., vol. 121, 4th ed., M. Dekker Inc., New York, 2002;

19.Jung Y. J., Jeoung S. L., Young M. K.: J. Pharm. Sci., 89 (5), 549 – 556 (2000);

20.Le Hir A. – Pharmacie Galenique, 7eme ed., Ed. Masson, Paris, 1995;

21.Leucuţa S.E. – Tehnologia formelor farmaceutice, Ed.Dacia, Cluj-Napoca,

1995;

456

22.Leucuţa S.E. – Tehnologie farmaceutică industrială, Ed.Dacia, Cluj, 2001;

23.Leucuţa S.E. – Introducere în biofarmacie, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 1975;

24.Leucuţa S.E. – Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, Ed.Medicală, Bucureşti, 1989;

25.Leucuţa S.E. – Biofarmacie şi farmacocinetică, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 2002;

26.Lupuliasa D., Vicaş Laura, Moisa Corina – Prepararea medicamentelor. Dispersii moleculare, Ed.Universităţii din Oradea, 2003;

27.Lupuliasa D., Vicaş Laura, Moisa Corina – Prepararea medicamentelor. Forme farmaceutice solide, Ed.Universităţii din Oradea, 2004;

28.Lupuliasa D., Vicaş Laura, Moisa Corina – Prepararea medicamentelor. Forme farmaceutice sterile, Ed. Universităţii din Oradea, 2006;

29.Muranishi S. – Characteristics of drug absorbtion via the rectal route, Meth. Find.Exp.Clin Pharmacol.”, 6 , pag. 763 – 766, 1984;

30.Rolland M. – Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Louvain Le Neuve,

Bruxelles, 1990;

31.Rudnic M. E. Kottke M. - Tablet dosage forms în Modern Pharmaceutics Dosage

Forms, 4 th ed., (ed. Banker S.G. Rhodes C.T. Marcel Dekker Inc. New York, 2003;

32.Popovici Adriana şi colab. – Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton, Timişoara, 1998;

33.Popovici Adriana, Ban I. – Supozitoare, Ed.Medicală, Bucureşti, 1988;

34.Popovici Adriana, Gafiţianu Eliza, Suciu Gh., Motocescu Raisa – Preparate farmaceutice, Ed.Medicală, Bucureşti, 1987;

35.Popovici Adriana – Reologia formelor farmaceutice, Ed.Medicală, Bucureşti,

1985;

36.Popovici Iuliana, Lupuleasa D.- Tehnologie farmaceutică, vol.I, Ed.Polirom,

Iaşi, 1997;

37.Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005;

38.Stănescu V.- Tehnică farmaceutică, Ed.Medicală, Bucureşti, 1983;

39.Swarbrick J.,Boyla N.J.C. – Dental Products, in: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed.M.Dekker Inc, New York, Basel, vol.3, 1990;

40.Voigt R. - Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, Ullstein Mosby, Berlin, 1995;

41.Vicaş Laura Graţiela – Tehnică Farmaceutică, Ed.Universităţii din Oradea,

Oradea, 2003;

42.* * * - Farmacopeea Română, ed.a X a, Ed.Medicală, 2005;

43.* * * - Farmacopee Română, ed.a IX a, ed.Medicală, 1976;

44.* * * - Pharmacopee Francaise, Xeme ed., Paris, 1989;

45.* * * - U.S.P. ed. 26, 2005;

46.* * * - Farmacopeea Europeană, ed.5.0, 2006;

47.* * * - Reguli de Bună Practică Farmaceutică stabilite de Federaţia Internaţională Farmaceutică, 1993.

457