Методы галогенирования в тонком органическом синтезе

		Br2
N	Br	N	Br3
H		H
CH3		NaOH
		SONH2 Br2
CH3		SONHBr

8.АНАЛИЗ ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ.

1)Для описанных в литературе соединений – определение температур кипения или плавления.

2)Хроматографические методы.

3)ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия (для фторсодержащих соединений), масс-спектрометрия.

4)Проба Бельштейна – окрашивание пламени в зеленый цвет при внесении в него медной проволоки со следами хлорсодержащего соединения.

9.МЕТОДЫ ДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЯ.

9.1.Замещение галогена на гидроксильную группу.

Фтор не замещается (связь C-F практически не гидролизуется); бром замещается легче, чем хлор; в случае йода одновременно с замещением происходит конкурирующая реакция элиминирования.

38

4HCl MnO2 Cl2 MnCl2 2 H2O

16 HCl 2KMnO4 5Cl2 2KCl 2MnCl2 8H2O

14HCl K2Cr2O7 3Cl2 2KCl 2CrCl3 7H2O

Перед использованием Cl2 сушат, пропуская через концентрированную серную кислоту или над пятиокисью фосфора. Процесс проводят, барботируя газообразный хлор через жидкое вещество, или выдерживают твердое вещество в атмосфере хлора. Но чаще всего пропускают хлор через раствор веществ в инертных для действия хлора растворителях (четыреххлористый углерод, ледяная уксусная кислота, нитробензол и др.). По завершении реакции остаток хлора необходимо удалить пропусканием через реакционную массу тока воздуха, диоксида углерода или обработкой раствором восстановителя, например:

Cl2 NaHSO3 H2O 2 HCl NaHSO4

Так как газообразный Cl2 трудно взвесить, берут расчетное количество реагентов, из которых его получают. Можно контролировать количество связанного хлора, взвешивая реакционную массу.

Для проведения реакций галогенирования хлор активируют фотохимически (при облучении светом с длиной волны около 360 нм), термически или каталитически.

В зависимости от условий и соотношения реагентов хлорирование может происходить с разной степенью глубины:

CH4 Cl2, hν CH3Cl Cl2, hν CH2Cl2 Cl2, hν CHCl3 Cl2, hν CCl4

11

www.mitht.ru/e-library

При высоких температурах (свыше 400˚С) атака хлором происходит в соответствии с количеством атомов водорода в заместители, независимо от природы замещаемой группы:

Cl2, t

CH3

CH

CH3

CH3CH2CH3

CH3CH2CH2Cl

(1)

Cl (2)

Соотношение продуктов (1):(2)= 3:1

При более низких температурах наиболее легко замещаются третичные атомы водорода, затем вторичные и, наконец, первичные. Соотношение скоростей замещения водорода на хлор в данном случае составляет 4,43:3,25:1,0 соответственно.

Затраты энергии на отрыв атома водорода представлены в табл. 2.

Табл.2. Энергия отрыва атомов водорода в алканах.

Атом водорода	Е, ккал/моль
первичный	96
вторичный	94
третичный	89

2.1.1. Хлорирование алканов.

Происходит только по радикальному гомолитическому механизму:

Cl2	hν	2 Cl
Cl	CH4	HCl	CH3
CH	Cl2	CH Cl	Cl
3		3
Cl	CH Cl	HCl	CH2Cl	и т.д.
	3

12

му механизму и проводятся в присутствии инициаторов цепных процессов (обычно пероксиды или УФ-облучение). Таким образом, функция N-бромсукцинимида сводится к обеспечению образования брома в низкой стационарной концентрации.

N-бромсукцинимид бромирует фенол в пара-положение, а хлорангидриды карбоновых кислот – избирательно в α- положение.

Комплексным соединением брома является диоксандибромид. 1,4-Диоксан – гигроскопическая жидкость, хорошо растворимая в воде и органических растворителях. С бромом, образует устойчивый кристаллический комплекс C4H8O2·Br2, являющийся удобным реагентом в реакциях бромирования:

O	O
Br2	. Br
	2
O	O

Этот электрофильный агент имеет большой объем, и атака орто-положения фенола делается маловероятной:

OH		OH
	O
	. Br	2
	O

Br

В тонком органическом синтезе для бромирования используют также и другие комплексные соединения брома и галогенированные амиды:

37

www.mitht.ru/e-library

При взаимодействии фосгена со спиртами образуются сложные эфиры двух типов – полные (карбонаты) и неполные (хлоругольные, или хлорформиаты), последние одновременно являются и сложными эфирами, и хлорангидридами.

7.ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ КАК МЯГКИЕ ГАЛОГЕНИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ.

Широко применяемым бромирующим агентом является N- бромсукцинимид:

O			O
NH	Br2	NaOH	N Br	NaBr H2O
O			O

Этот реагент способен к селективному заместительному бромированию алкенов и алкилбензолов в аллильное и бензильное положения соответственно:

O

N Br

Br

O

В качестве реакционной среды обычно используют неполярные растворители (CCl4). Реакции протекают по радикально-

36

Препаративная ценность радикального цепного хлорирования ограничена, так как селективность реакции невелика, и во всех случаях образуется смесь моно- и полихлорзамещенных соединений. Для получения монозамещенных продуктов процесс приходится вести в избытке углеводорода при малой глубине превращения.

При наличии в молекуле алкана электроноакцепторной группы хлор стремится заместить наиболее удаленный от нее атом водорода:

CH3CH2CF3 Cl2, hνClCH2CH2CF3 Cl2, hν Cl2CH2CH2CF3

Это объясняется электрофильностью радикала хлора.

2.1.2. Хлорирование олефинов.

Реакция протекает по типу электрофильного присоединения с образованием вицинальных дихлорпроизводных. Поскольку индуктивный +I эффект метильных групп повышает доступность электронов π-связи, с ростом их числа увеличивается скорость реакции присоединения хлора. Так, реакционная способность увеличивается в следующем ряду: этилен < пропилен < изобутилен < тетраметилэтилен. При температурах выше 300˚С олефины вступают с галогенами в реакции замещения с сохранением непредельной связи, так как продукт присоединения в данных условиях элиминируется с образованием двойной связи:

CH2 CH2 Cl2	300 o
	CH2 CH Cl HCl

Гомологи этилена реагируют в аллильном положении:

CH2 CH CH3	Cl2	CH2 CH CH2Cl
	∆

Данная реакция используется в синтезе глицерина:

13

www.mitht.ru/e-library

CH2

CH

CH2Cl

1.CaO

CH2

CH

CH2OH

HOCl

2. H+

CH2

CH

CH2

CaO

CH

CH CH

OH-

2

2

Cl

OH

OH

O

OH

CH2 CH CH2

OH OH OH

Хлорирование алкенов по аллильному положению используют также в синтезе метилового эфира метакриловой кислоты:

CH	C CH	Cl	CH2	C	CH2	1.CaO
		2
3	2					2. H+
	CH		Cl	CH3
	3
	CH2	C CH2	[O]	O	C C CH
						2
	OH	CH3			HO	CH
						3

O C C CH2

H3CO CH3

2.1.3. Хлорирование алкинов.

Позволяет получать вицинальные дихлоралкены или тетрахлорзамещенные алкены:

100-170 o Cl

H

Cl2

Cl

Cl

C C

HC

CH

Cl2

H

C

C

H

H

Cl

Cl

Cl

14

6.3. Фосген (COCl2).

Фосген представляет собой полный хлорангидрид угольной кислоты. Это низкокипящая жидкость (т.кип. 8.2˚С) с запахом прелого сена, очень ядовит (вызывает отек легких), образуется в качестве примеси при фотохимическом окислении хлороформа при его неправильном хранении.

В промышленности фосген получают радикальным хлорированием монооксида углерода в реакторе, заполненном активированным углем:

CO				Cl2	hν	COCl2
Cl2				hν	2 Cl

Cl CO COCl

COCl Cl2 COCl2 Cl

В лаборатории фосген получают, прикапывая олеум к четыреххлористому углероду:

125 o

O

O

CCl4

2 SO3

COCl2

Cl

S

O

S

Cl

O

O

Примеры использования фосгена:

RNH2 COCl2 RNHCOCl HCl

C6H5CH2OH COCl2 C6H5CH2OCOCl HCl

R

C

O

COCl

R

C

O

CO2

OH

Cl

2

CH2

CH2

COCl

Cl

CH

CH

C O

2

2

2

Cl

35

www.mitht.ru/e-library

Хлороксид фосфора используют для замещения карбонильной группы в амидах кислот:

CH3	CH
	3
	POCl3
N O	-HCl
	N Cl
H	H
CH3

N

Карбоксильная и сульфогруппа обычно устойчивы к дейст-

вию POCl3:

HO C COOH	POCl3	Cl C COOH

Более реакционноспособными являются соли сульфокислот:

SO3Na	SO2Cl
	POCl3

34

2.1.4. Взаимодействие хлора с ароматическими соединениями.

А) По радикальному механизму происходит присоединение хлора к незамещенному бензолу в довольно жестких условиях:

					Cl			Cl
		Cl, hν			H	Cl2, hν		H	Cl, hν
								Cl	..........
								H
		H	H		H	Cl
			Cl	Cl		Cl	H
		H			H			и другие изомеры
	Cl			Cl	Cl		Cl
		H				H
Cl					Cl Cl
		Cl	H			H
		H			H

Для алкилзамещенных бензолов гомолитическое хлорирование направлено в боковую цепь:

CH3	CH	Cl	CHCl2	CCl	3
	2
Cl2, hν		Cl , hν		Cl , hν
		2		2

Продукты гомолитического хлорирования толуола широко используются в качестве синтонов для синтеза лекарственных соединений. Кроме того, из бензилхлорида получают бензиловый спирт и цианистый бензил, из бензилидендихлорида – бензойный альдегид, из бензотрихлорида – бензоилхлорид.

Б) Замещение в ароматическое кольцо протекает по электрофильному механизму.

15

www.mitht.ru/e-library

Преимущественно атака идет по пара-положению:

CH3	CH	CH
	3
		3
	Cl2	Cl
	AlCl3
	Cl 70%	30%

2.1.5. Взаимодействие хлора с гетероароматическими соединениями.

Cl2	Cl
200 o	N
Cl2
N
400 o
	N Cl

Такая ориентация при введении хлора связана с тем, что в пиридине в α- и γ-положениях относительно атома азота электронная плотность ниже, чем в β-положении.

При наличии в пиридине алкильного заместителя хлорирование направлено в боковую цепь:

CH3	CCl3
	Cl2
N	N

16

R1			PCl	R1		OPCl4		R	1	Cl
R2	C	O	5		C		POCl3			C Cl
				R2		Cl		R2
			O	PCl5			Cl
							C NH2
			C	POCl3
			NH
			2				Cl

C N

2HCl

Реакция Брауна – превращение аминов в галогениды действием PCl5 или PBr5 на бензоильные производные первичных и вторичных аминов:

		O
(CH2)4NH2	COCl	(CH2)4NH С
+
1) PBr5	(CH2)4Br	C N
	+
2) ∆

6.2. Галогеноксиды фосфора (POX3).

Чаще всего используют хлороксид фосфора (POCl3), получаемый по реакции:

PCl5				H2O		POCl3			2 HCl

33

www.mitht.ru/e-library

2 P				3 X2		2 PX3	2 X2	2 PX5
						(ж.)		(тв.)

X = Cl, Br

PBr3 можно использовать как в готовом виде, так и получать непосредственно в реакционной смеси (in situ) из брома и красного фосфора.

PI3 - неустойчив, его готовят непосредственно перед использованием и не перегоняют; или используют в момент выделения, вводя в реакцию смесь йода и красного фосфора. PCl3 находит ограниченное применение из-за низкой нуклеофильности хлорид-аниона. Более активным хлорирующим агентом является PCl5, однако при этом может происходить окисление спиртов свободным хлором, образующимся из PCl5 при повышенной температуре:

PCl5 PCl3 + Cl2

Примеры использования:

3 ROH

PCl3

3 RCl

H3PO3

3 RCH

COOH

PCl

3 RCH

COCl

H3PO3

2

3

2

3 CH3

CH(CH2)3CH3

PI3

3 CH3

CH(CH2)3CH3

H3PO3

OH

∆

I

ROH

P

I

RI

H3PO4

2

PX5 используют для замещения карбонильной группы в альдегидах, кетонах, амидах с получением гем-дихлорпроизводных:

32

Пятичленные гетероциклы обладают повышенной реакционной способностью по отношению к хлору:

					Cl		Cl
	Cl				Cl2
	2
N	0 o	Cl	N	Cl	Cl	N	Cl
H			H			H
						Cl	H Cl
	Cl2				Cl2	H
						H	H
S		Cl	S	Cl		Cl	S Cl

2.1.6. Взаимодействие хлора со спиртами.

С метанолом и третичными спиртами реакция не идет. С высшими спиртами образуются алкилгипогалогениты:

ROH

Cl2

R

O

Cl

HCl

2.1.7. Хлорирование альдегидов и кетонов.

Осуществляется в α-положение по отношению к карбонильной группе:

CH

C

R

Cl2

C

C

R

H+или OH-

O

Cl O

В случае несимметричных кетонов галогенированию в первую очередь подвергается группа CH, затем СН2 и в последнюю очередь СН3; при этом обычно получают смесь продуктов. В альдегидах иногда замещается атом водорода в альдегидной группе.

17

www.mitht.ru/e-library

В условиях основного катализа одно α-положение в кетоне галогенируется полностью, т.е., все атомы водорода при α- углеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из групп является метильная, имеет место галоформная реакция:

O

Cl2

OH

CH3

C

Cl3C

C

R

OH-

R

O-

Cl C

RCOOH

Cl3CH

RCOO-

3

В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить после замещения первого атома водорода на хлор. Галоформная реакция используется для качественного определения метилкетонов, для получения иодо- и бромоформа, карбоновых кислот.

2.1.8. Хлорирование карбоновых кислот.

Данная реакция протекает трудно. В условиях свободнорадикальных реакций, так как хлор-радикал представляет собой электрофильный агент, преимущественно атакуется β- углеродный атом:

CH CH	2		COOH	Cl2, hν		CH2			CH2		COOH
3					HCl
						Cl

Для хлорирования карбоновых кислот в α-положение к карбонильной группе реакцию проводят в основной среде в присутствии йода и красного фосфора. Фактически, в реакцию вступает не сама кислота, а ее галогенангидрид, который затем гидролизуется:

R

CH CH

COOH

Cl2

R

CH2

CH

COOH

2

2

P, I2

Cl

18

Сульфурилхлорид – наиболее часто используемый реагент для радикального хлорирования, который даже при обычном освещении или слабом нагревании (в отличие от молекулярного хлора) распадается на радикалы:

	SO2Cl2			SO2Cl	Cl
	RH	Cl	a	R	HCl
	R	SO2Cl2		RCl	SO2Cl

b

RSO2Cl Cl

Направление реакции (а) или (b) зависит от условий реакции и от структуры R: при слабом нагревании – (а), при более сильном – (b).

O	SO2Cl2	O
C6H5CH2C		C6H5CH C
CH3		CH3
		Cl

6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ.

6.1. Фосфоргалогениды (PX3, PX5).

Удобным методом синтеза галогенпроизводных из спиртов и кислот является использование галогенидов фосфора (PI3, PBr3, PCl3, PCl5). Основное достоинство этого метода заключается в образовании значительно меньшего количества побочных продуктов (алкенов и продуктов перегруппировок).

Галогениды фосфора получают взаимодействием галогенов с красным фосфором:

31

www.mitht.ru/e-library

		SOCl2	O			O
	ROH		R	S O	R		S O	RCl	SO2
		HCl
			Cl			Cl

Эту реакцию часто используют в тонком органическом синтезе для получения алкилхлоридов и хлорангидридов кислот (гораздо более реакционноспособных, чем сами кислоты), в том числе и в синтезе лекарственных веществ:

C6H5CH OH	SOCl2 C H CH		Cl		HCl	SO	2
C2H5	6	5	C	H
			2		5
Cl			Cl
	SOCl2				HCl	SO2
OCH2COOH			OCH2COCl

Применение хлористого тионила как хлорирующего агента удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются газообразные вещества (SO2 и HCl). Выделение хлорсодержащего продукта, таким образом, сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя.

Аналогичным образом реагируют SOBr2 и SOF2, которые получают обменными реакциями хлористого тионила с бромистым или фтористым калием.

5.2. Сульфурилхлорид (SO2Cl2).

Сульфурилхлорид получают в промышленности:

SO2				Cl2	hν	SO2Cl2
						30

2.2. Бромирование.

Бром – это темно-коричневая жидкость с плотностью 3.12 г/мл (т.пл. 57˚С, т.кип. 59˚С). Его легко дозировать при проведении реакций. Однако, бром дороже хлора, и его чаще используют в лаборатории, чем в промышленности. Бром менее активен, чем хлор, но более селективен в радикальных реакциях и в реакциях электрофильного замещения. Реакции с молекулярным бромом аналогичны реакциям хлорирования, но поскольку атом брома имеет больший диаметр, наблюдаются и различия.

2.2.1. Присоединение молекулярного брома по кратным связям.

При наличии 1-2 заместителей при кратной связи идет присоединение брома:

Br2

Br

HC

C

COOH

HC

C

COOH

Br

При большем числе заместителей присоединения галогена по двойной связи не происходит:

19

www.mitht.ru/e-library

		Br	Br
	C C	Br2	C C
		Br
			Br

Cl2

Cl

C C

Cl

2.2.2. Реакции замещения.

Замещение водорода в алкилароматических соединениях в реакциях с молекулярным бромом протекает аналогично хлорированию:

CH3

CH2Br

Br2

hν

Вотличие от реакции с Cl2, скорость замещения второго атома водорода на бром гораздо ниже, а трибромметилбензол вообще не образуется.

Впромышленности при бромировании (чаще, чем при хлорировании) используют, так называемое, окислительное галоге-

20

Реакция галогеноводородов с циклическими эфирами часто используется для получения многофункциональных соединений:

O

HBr

CH2

CH2

Br

HCl

OH

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

O

OH

5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОГЕНИДОВ.

5.1. Тионилхлорид (SOCl2).

Тионилхлорид получают в реакциях: Лабораторный метод:

SO2

PCl5

SOCl2

POCl3

Промышленный метод:

SO

3

S Cl

SOCl

2

SO2

S

2

2

Тионилхлорид используют для взаимодействия с гидроксилсодержащими соединениями. Реакции протекают по механизму внутримолекулярного нуклеофильного замещения SNi: сначала образуется алкилсульфит, затем из алкилсульфита образуется внутренняя ионная пара; вторая стадия протекает внутримолекулярно с сохранением исходной конфигурации:

29

www.mitht.ru/e-library