био на 27_11_13

Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические при­знаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и под­мышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественны­ми хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. кли­нически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Су­ществует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализа­ция гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими призна­ками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется кле­точнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основ­ными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто от­сутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нор­мы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные рако­вины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рожда­ются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенети­чески характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кро­ме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с поте­рей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризую­щееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, им­мунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположен­ностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной час­тотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хро­мосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.

Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency - иммуноде­фицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злока­чественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется не­стабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромо­сом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвя­щихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мута­ция этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати­ческих районах, что и приводит к нестабильности этих участков гено­ма, выявляемой на хромосомном уровне.

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приво­дить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высо­кая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.

Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболе­вание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

Рассмотренные выше заболевания проявляются повышенной ча­стотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сег­ментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная приро­дакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы

Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возни­кающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромо­сомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умствен­ной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость яв­ляется ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефици­томфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме полу­чил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широ­кое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, пло­хая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гипер­растяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Отно­сительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма.

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические при­знаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмитте­рами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, ко­торый становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кро­ме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутант­ного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных муж­чин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев. Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, ко­торая переходит в полную мутациювторая форма при прохожде­нии через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжело­го проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитиеданного забо­левания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе кли­нических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей чис­ло этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообраз­ного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов.

Показано, что экс­пансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она за­метно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно от­метить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный не­далеко от сай