- •Министерство здравоохранения
- •Критерии диагностики при хмл
- •Определение фазы акселерации и бластного криза хронического миелолейкоза у взрослых больных
- •А. Фаза акселерации хмл
- •В. Бластный криз хмл
- •Прогностические критерии при хмл у взрослых больных
- •Определение прогностического индекса у больных с хроническим миелолейкозом
- •Критерии эффективности терапии при хмл
- •Критерии ответа на терапию хмл
- •Лечение хмл
- •Он используется в режиме монотерапии - в сочетании с гидроксимочевиной и в режиме комбинированной терапии - с гидроксимочевиной и Аrа-с
- •Начальная доза 400 мг
- •Отмена Гливека
- •Возобновить прием Гливека
- •Начальная доза 600 мг
- •Особенности хмл у детей
- •Оценка состояния больного по шкале «ecog»
- •Побочные эффекты терапии препаратом интрон-а и коррекция его дозы
- •Рекомендации воз и Международного противоракового Комитета по учету токсичности лечения
Министерство здравоохранения
И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ
СОДЕРЖАНИЕ:
|
|
Стр. |
1. |
Определение ХМЛ ………………………………………………………………. |
4 |
2. |
Распространенность ХМЛ ………………………………………………………. |
4 |
3. |
Этиология ХМЛ …………………………………………………………………. |
4 |
4. |
Патогенез ХМЛ …………………………………………………………….......... |
4 |
5. |
Клиническая картина ХМЛ ……………………………………………………... |
6 |
6. |
Диагностика ХМЛ ………………………………………………………….......... |
8 |
7. |
Прогностические критерии ХМЛ ………………………………………………. |
10 |
8. |
Критерии эффективности терапии при ХМЛ …………………………….......... |
12 |
9. |
Лечение ХМЛ……………………………………………………………….......... |
12 |
10. |
Особенности ХМЛ у детей ……………………………………………………… |
21 |
11. |
Приложения ……………………………………………………………………… |
24 |
12. |
Список использованной литературы …………………………………………... |
28 |
Определение ХМЛ.Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным миелопролиферативным заболеванием, затрагивающим полипотентные стволовые клетки-предшественники миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегакариоцитов.
Распространенность ХМЛ. Хронический миелолейкоз занимает пятое место в структуре заболеваемости гемобластозами (8,9% случаев). Заболеваемость им на 100 000 населения составляет 1,0 – 1,7 случаев (15-20% от всех случаев гемобластозов взрослых) (Хохлова М.П. и соавт., 1978, Туркина А.Г. и соавт., 2005).
В детском и юношеском возрасте ХМЛ обнаруживается сравнительно редко. Среди всех детей, больных лейкозами, заболеваемость ХМЛ достигает 6,45% (Алексеев Н. А., Воронцов И. М., 1988), а заболеваемость детей в возрасте до 3-х лет — около 7,8% (Балакарев С. А., 1981). У взрослых ХМЛ встречается главным образом в возрасте 20—60 лет. Пик заболеваемости отмечается в 40—50-летнем возрасте. Однако в Африке А. Р. Р1етт (1988) наблюдал несколько большее число больных до 40 лет. Причем в детском возрасте ХМЛ составлял от 10% (в Нигерии) до 19% (в Судане) общего числа лейкозов. По результатам исследования М.А. Волковой (1979) мужчины заболевают несколько чаще: на долю мужчин приходится 55—60% больных.
Этиология ХМЛ. Как правило, возникновение заболевания не удается связать с какими-либо внешними воздействиями, но ряд данных позволяет считать, что несомненную роль могут играть ионизирующая радиация и некоторые химические агенты. Показано увеличение, по сравнению с популяционной, частоты ХМЛ у переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки и среди больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию. Из химических веществ, с воздействием которых может быть связано развитие хронического миелолейкоза, четко доказана лишь роль бензола.
Патогенез ХМЛ. Изучение хромосомных изменений и клеточных ферментов при ХМЛ показало клоновую природу этого заболевания. Все лейкозы, в том числе ХМЛ, происходят из одной трансформированной клетки. Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что ХМЛ – это клональное заболевание, клеточный уровень поражения при котором ассоциируется с плюрипотентной стволовой клеткой. Факт моноклональной клеточной пролиферации подтверждался также результатами исследования глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФД) у женщин с ХМЛ, гетерозиготных по сцепленному с Х-хромосомой гену этого энзима. В гранулоцитах, эритроцитах, тромбоцитах и В-лимфоцитах больных был обнаружен только один тип Г-6-ФД (Fialkow P. еt al., 1981; Goldman I., 1982; Tura S. еt al., 1986; Reiffers J. et al., 1990).
Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t (9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+) (рис.1). В период установления диагноза Ph+хромосома выявляется в 100% клеток костного мозга больных ХМЛ. Установлено, что человеческий клеточный протоонкоген с-аbl, гомолог онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (V-аbl) локализован в дистальном отделе длинного плеча 9 хромосомы. Этот клеточный онкоген в составе фрагмента длинного плеча 9 хромосомы перемещается на Ph-хромосому. При этом с-аbl своим проксимальным концом соединяется с дистальным концом укороченного плеча 22 хромосомы, содержащим большую часть так называемого bсг-гена (breakpoint cluster region). Именно в районе этого гена происходит отрыв длинного плеча 22 хромосомы. В результате таких перестроек происходит активация протоонкогенов, в месте поломки образуется новый, не встречающийся в норме комплексный ген bсг/аb1. Путем транскрипции этого нового гена образуется аномальная иРНК, кодирующая белок Р210, который обладает свойствами и активностью фермента — тирозинкиназы. (рис.2)
Активация различных участков генов ABL и BCR, возникающая в результате их слияния, обусловливает последовательную цепь событий в клетках, которые в конечном итоге ведут к увеличению клеточной пролиферации.
Рис. 1. Результаты цитогенетического исследования больных ХМЛ t(9;22)(q34;q11).
ДНК – химерный ген bcr/c-abl | |||||||||
|
bcr 22 |
|
c-abl 9 |
| |||||
5' |
|
|
3' | ||||||
|
|
|
↓ |
|
|
| |||
|
Химерная и РНК bcr/c-abl |
|
| ||||||
|
|
|
| ||||||
|
|
|
↓ |
|
|
| |||
|
Химерный белок (Р210) |
|
| ||||||
|
NH2 |
|
|
- COOH |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
Рис.2. Схема транскрипции и трансляции химерного гена bcr/с-аbl, ведущих к образованию химерного белка.
При ХМЛ, благодаря ускорению сигнала пролиферации, не только усиливается пролиферация, но и нарушается дифференцировка клеток-предшественников. Одновременно активируется локализованный в области гена BCR циклин-D-комплекс, передающий «разрешающий» сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы Gl в фазу S. Наконец, клетки — носители гена BCR-ABL имеют меньшую, по сравнению с нормальными, чувствительность к факторам, вызывающим апоптоз, что может играть очень важную роль не только в увеличении массы опухолевых клеток, но и в эволюции болезни в связи с выживанием клеток с добавочными мутациями.
В защите клеток-носителей гена BCR-ABL от апоптоза играют роль не только обнаруженная при ХМЛ активация гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, но и изменение активности липидного фермента Р13-К, имеющего большое значение в регуляции апоптоза, а также повышение уровня гена BCL-2, защищающего клетки от апоптоза. Кроме того, ген ABL выполняет в нормальной клетке роль, аналогичную роли гена—супрессора опухолевого роста р53. Если в нормальной клетке происходит гиперактивация гена ABL, клеточный цикл немедленно останавливается, и это предотвращает безудержный клеточный рост. При делеции части гена ABL, как это имеет место при образовании BCR-ABL, остановки клеточного цикла не происходит, а в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что может вести к дальнейшей трансформации клетки.
Таким образом, биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки: 1) увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи митотического сигнала путем активации рецепторов гемопоэтических факторов роста; 2) нарушению адгезии клеток к строме; 3) ингибированию апоптоза; 4) возникновению нестабильности генома клетки в связи со снижением функции гена ABL.
Клиническая картина. В развитии хронического миелолейкоза различают три стадии: хроническую, продвинутую(фаза акселерации), и острую, или терминальную (бластный криз).
Хроническая стадия, или фаза болезни сходна у большинства больных и характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом с более или менее выраженным левым сдвигом в лейкоцитарной формуле (нарастание числа миелоцитов и метамиелоцитов, появление промиелоцитов, единичных бластов), склонностью к увеличению количества тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением количества молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки.
На начальном этапе болезнь, как правило, протекает бессимптомно, и иногда лишь через 1—3 года появляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, сначала лишь при физической нагрузке, позже и в покое, снижение массы тела.
Иногда больные впервые обращаются к врачу с жалобами на одышку и тяжесть в эпигастральной области после еды, вынуждающую их ограничивать количество принятой одномоментно пищи. В таких случаях при рентгенологическом исследовании обнаруживают высокое стояние левого купола диафрагмы со сдавлением легкого и оттеснение и сдавление желудка огромной селезенкой. Селезенка плотная и безболезненная при пальпации. Большие размеры всегда свидетельствуют о длительном недиагностированном периоде заболевания.
При значительной спленомегалии у большинства больных рано или поздно развиваются инфаркты селезенки, особенно при высоком лейкоцитозе и тромбоцитозе, которые обусловливают лейкостазы и тромбозы. Иногда инфаркт селезенки является поводом для первичного обращения больного к врачу.
Клиническая картина инфаркта селезенки весьма характерна: острые боли в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повышение температуры тела до 37,5—38,5° С, иногда тошнота, рвота. Пальпация селезенки в этот момент резко болезненна, при выслушивании области селезенки определяется шум трения над зоной инфаркта, обусловленный периспленитом. При создании режима полного покоя, назначении антибиотиков, обезболивающих и нестероидных противовоспалительных средств через 3—5 дней острые явления стихают, однако в связи с опасностью разрыва селезенки в месте инфаркта расширять режим следует осторожно и постепенно.
Печень при ХМЛ увеличена лишь у 20—40 % больных и почти исключительно при выраженной спленомегалии.
В анализе крови определяется лейкоцитоз 50-100 тыс. в 1 мкл с характерными изменениями в формуле крови: увеличение количества нейтрофилов, сдвиг формулы влево до промиелоцитов или единичных бластов, относительная лимфопения, увеличение количества базофилов и эозинофилов, часто – тромбоцитоз.
Иногда гиперлейкоцитоз с лейкостазами является причиной развития мучительного приапизма, реже — нарушения зрения или функций головного мозга с головной болью, заторможенностью, нарушением ориентации в окружающем. Гипервязкость крови, обусловленная большим количеством циркулирующих лейкоцитов и тромбоцитов, может приводить к развитию веноокклюзионного поражения печени.
Переход в фазу акселерации характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и появление признаков прогрессирования лейкоза (нарастание лейкоцитоза, увеличение процента незрелых форм гранулоцитов, в том числе процента бластных клеток, повышение количества тромбоцитов или не связанная с лечением тромбоцитопения, базофилия, прогрессирующая спленомегалия, анемия, нарастание симптомов интоксикации, в том числе «лихорадки неясного генеза»). Больные с большим количеством базофилов нередко жалуются на кожный зуд, периодическое чувство жара и учащенный жидкий стул, что связано с увеличением в крови количества гистамина, продуцируемого базофилами. Увеличение дозы лечебного препарата не всегда ведет к снижению процента базофилов, что является плохим прогностическим признаком, нередко предвещающим скорое наступление терминальной стадии болезни. Нередко в этой стадии, особенно в ее начале, количество тромбоцитов увеличивается до 1500,0—2000,0·109/л, а иногда и более значительно. В то же время у ряда больных, наоборот, появляется тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 100,0 и даже менее 50,0·109/л. В позднем периоде стадии акселерации нередко появляются ноющие боли в костях или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям.
До настоящего времени нет единых критериев оценки фазы акселерации. Наиболее часто используются критерии, предложенные H. Kantarjian et al. Фаза акселерации устанавливается при наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков:
наличие в периферической крови/костном мозге бластных клеток 10-29%;
сумма бластов и промиелоцитов больше либо равна 30%;
количество базофилов в крови более либо равно 20%;
тромбоцитопения менее 100 тыс. в 1 мкл, не связанная с терапией;
увеличение размеров селезенки в процессе терапии (более чем на 10 см);
дополнительные хромосомные аномалии (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8 пары, изохромосома 17 и др.).
Средняя продолжительность фазы акселерации составляет 6-8 месяцев. У 20-30% больных отмечается крайне быстрое прогрессирование заболевания с развитием фазы бластного криза.
Терминальная стадия (бластный криз) хронического миелолейкоза может иметь разные клинико-гематологические характеристики. Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки). В большинстве случаев бластные клетки в крови и костном мозге составляют 60—80—95% ядросодержащих клеток. Не менее чем у 50 % больных в этой стадии обнаруживается выраженный фиброз костного мозга.
Появляются резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные боли в костях, суставах или радикулярные, периодическое повышение температуры тела, нередко до 38—39°С, часто сопровождающееся ознобом, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает быстро увеличиваться селезенка. Нередко в этот период в связи с быстрым нарастанием опухолевой массы развиваются инфаркты селезенки. Часто увеличивается и печень, иногда быстро и значительно, выступая из-под реберного края на 15—20 см, чего обычно не наблюдается в хронической стадии болезни. Как правило, присоединяются симптомы геморрагического диатеза. Состояние больного в большинстве случаев тяжелое.
Морфологическое, цитохимическое и иммунологическое исследования бластных клеток при бластном кризе ХМЛ показывают, что преобладающими по частоте являются миелобластный вариант бластного криза, на который приходится около 50% всех случаев, лимфобластный (примерно 25%) и недифференцированный (около 25%).
У большинства больных в период бластного криза наблюдаются анемия нормохромного типа и тромбоцитопения разной глубины — от 80,0—90,0 до 5,0—10,0·109/л.
У 10—15 % больных переход в терминальную стадию характеризуется появлением локальных экстрамедуллярных бластных инфильтратов с развитием так называемой миелобластомы. Наиболее частым бывает поражение периферических или медиастинальных лимфатических узлов.
У подавляющего числа больных (70-80%) в терминальной стадии ХМL цитогенетическое исследование позволяет обнаружить, помимо t (9,22) (q34; q11), добавочные хромосомные аберрации. Наиболее частые из них в порядке убывания частоты: трисомия хромосомы 8, вторая Ph-хромосома, перестройка хромосомы 17 с появлением вместо нормальной изохромосомы 17q, трисомия хромосомы 19. Средняя продолжительность бластного криза составляет 3 – 6 месяцев.
До последнего десятилетия, ознаменовавшегося новыми подходами к терапии ХМЛ, по данным большинства авторов, медиана продолжительности жизни при этом заболевании составляла 44—51 мес. Однако продолжительность жизни при ХМЛ варьирует весьма значительно — от 1—2 лет до 15—20 лет и более. При всех видах лечения 1—5 % больных живут 10 лет и более.
Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической стадии болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1—1,5 года, а терминальная стадия — нескольких месяцев.
Диагностика ХМЛ. В большинстве случаев распознать или заподозрить хронический миелолейкоз нетрудно по характерным изменениям картины крови. Они выражаются в постепенно нарастающем лейкоцитозе, небольшом в начале заболевания (10,0—15,0·109/л), но по мере развития болезни без лечения достигающем огромных цифр (200,0—500,0—800,0·109/л и более). Одновременно с нарастанием числа лейкоцитов появляются характерные изменения лейкоцитарной формулы — увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, появление незрелых гранулоцитов — миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе — нередко промиелоцитов, а иногда и единичных бластных клеток. Характерны увеличение числа базофилов до 5-10%, нередко с одновременным увеличением числа эозинофилов до 5-8% («эозинофильно-базофильная ассоциация», не встречающаяся при других заболеваниях) и уменьшение числа лимфоцитов до 10—5%.
У большинства больных количество тромбоцитов увеличено до 400,0—600,0·109/л, а иногда до 800,0—1000,0·109/л и более. Содержание гемоглобина и число эритроцитов могут долго оставаться нормальными, снижаясь только при очень высоком лейкоцитозе. У некоторых пациентов в начале заболевания наблюдается даже небольшой эритроцитоз (5,0—5,5·109/л).
При исследовании костномозгового пунктата определяется увеличение числа миелокариоцитов и процента незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25:1 вместо 3-4:1. Увеличение индекса созревания нейтрофилов (промиелоциты(%) + миелоциты(%) + метамиелоциты(%) / палочкоядерные(%) + сегментоядерные нейтрофилы(%)) более 1,0, вместо 0,6-0,7. Обычно увеличено количество базофилов и эозинофилов, особенно у больных с высоким содержанием этих клеток в крови.
Из цитохимических особенностей характерно резкое снижение или полное исчезновение щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и костного мозга.
При трепанобиопсии обнаруживаются выраженная гиперплазия миелоидного ростка, резкое уменьшение содержания жира и у 20—30% больных уже в начале заболевания та или иная степень миелофиброза.
Из биохимических изменений типично увеличение содержания витамина В12 в сыворотке, которое превышает нормальное иногда в 10—15 раз и остается повышенным в период клинико-гематологической ремиссии. Другим существенным изменением является увеличение содержания мочевой кислоты, которое повышено практически у всех нелеченных больных при высоком лейкоцитозе и может повышаться еще больше при цитостатической терапии. У некоторых больных повышение уровня мочевой кислоты приводит к образованию уратных мочевых камней и подагрических артритов, отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях ушных раковин с образованием видимых узелков. У большинства больных значительно повышен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки.
Начало заболевания в большинстве случаев почти или вовсе бессимптомно. Обычно при уже имеющихся изменениях крови селезенка не увеличена. По мере развития болезни она прогрессивно увеличивается, иногда достигая огромных размеров. Высота лейкоцитоза и размеры селезенки не всегда заметно коррелируют между собой: можно наблюдать больных, у которых селезенка занимает всю левую половину живота, спускаясь в малый таз, при лейкоцитозе 65,0—70,0·109/л и больных с лейкоцитозом, достигающим 400,0—500,0·109/л, и селезенкой, выступающей из-под реберного края всего на 4—5 см. Большие размеры селезенки особенно характерны для ХМЛ с высокой базофилией.
При выраженной спленомегалии обычно больше или меньше увеличена и печень, но всегда в значительно меньшей степени, чем селезенка. Увеличение лимфатических узлов для ХМЛ не характерно.
Жалобы на слабость, чувство тяжести, а иногда и боли в левом подреберье, потливость, иногда субфебрильную температуру тела появляются лишь при развернутой клинической и гематологической картине заболевания.
Подтверждением диагноза ХМЛ является обнаружение в клетках крови и костного мозга характерного цитогенетического маркера — Ph-хромосомы.
Ph-транслокация при ХМЛ соотносится с молекулярной аномалией bcr/abl. Поэтому в случае отсутствия Ph-хромосомы, исследования, проведенные на молекулярном уровне позволяют обнаружить ген bcr/abl. Таким образом, выделяют следующие критерии диагностики ХМЛ.