I. Физико-химические свойства Би-Зет и диэтиламина лизергиновой кислоты.
Соединения BZ (3-хинуклидилдифенилгликолат) впервые получено в 1955 году Дж.Билом (США), на вооружение принято в 1961 году, полевые испытания завершены в 1966 году (в 1970г. 1 кг стоил 44 доллара).
BZ это белое кристаллическое вещество, без вкуса и запаха, температура кипения 412оС, температура плавления 190оС, плотность пара по воздуху 11,6. В воде практически не растворяется, но растворяется в хлороформе и других галлоидированных углеводородах. Гидролиз зависит от температуры и pH среды (при температуре 25оС и pH=7)- 3-4 недели, при pH=13 – 2 минуты). BZ образует соли, не уступающие по своей психоактивности BZ. Переводится в аэрозольное состояние методом химической возгонки. Для дегазации используются окислители или растворы щелочей (лучше при нагревании и кипячении).
BZ вызывает поражение ингаляционным, пероральном и венозно-артериальным путем. Психотоксический эффект достигает максимума через 30-60 минут после поступления в организм и продолжается 1-4 суток в зависимости от дозы и состояния пораженного. Эффективная боевая концентрация равная 0,1 г/м3 и выше, эффективная ингаляционная токсодоза – 0,1 мг*м/л. Эффективная доза при пероральном поступлении равная 0,2 мг/кг.
Смертельные поражения для BZ не характерны; они могут иметь место лишь у пожилых людей, детей и людей, страдающих заболеваниями дыхательных путей. В герметически замкнутом помещении доза 100 г/м3 и выше может вызывать смертельные поражения. Смертельная токсодоза при внутривенном введении мышам равная 23,5 мг/кг.
Диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD, LSD-25) впервые был получен в 1938 году А.Гофманом (Швейцария). Это белое кристаллическое вещество без вкуса и запаха, температура плавления 83оС, плохо растворяется в воде, растворяется в органических растворителях. При комнатной температуре очень медленно гидролизуется с отщеплением диэтиламина. В щелочной среде гидролиз ускоряется, для полного разложения необходимо кипячение в течение одного часа в 7% растворе КОН, продукты гидролиза физиологически неактивны. При взаимодействии с органическими и неорганическими кислотами образуются соли, хорошо растворимые в воде. ДЛК реагирует с галогенирующими средствами с потерей галюциногенного действия. К полной потере физиологической активности ведет окисление ДЛК.
Данные о токсичности ДЛК в литературе противоречивы. Предположительно потеря боеспособности наступает при дозе от 0,01 до 0,1 г*мин/м3. Минимальная действующая доза, вызывающая признаки психоза 0,0005 мг/кг (0,035 мг на человека). Оптимальная психомиметическая доза при пероральном введении 0,002 мг/кг (0,15 мг на человека). В дозе 1 мг/кг – тяжелые психозы.
Смертельная токсодоза для человека 1-5 мг/кг. В качестве пороговой токсодозы называют 0,2-0,3 мкг/кг.
II. Механизм действия и патогенез интоксикации bz и длк.
В изучении характера действия психохимических ОВ широко используются экспериментальные данные, хотя соотношение экспериментальных данных – одна из наиболее трудных проблем фармакологии. Дело тем более осложняется, когда речь идет о химических веществах, влияющих на психику человека, ибо психодислептические эффекты в их полной картине можно наблюдать только на человеке.
По фармакологическим свойствам психотомиметики из группы аминоэфиров гликоливой кислоты относятся к М-холинолитикам и по уровню химической активности не уступают атропину. Для проявления центральных эффектов имеют значения скорость проникновения через гемато-энцефалический барьер и характер распределения.
Исследования, проведенные с использованием разнообразных препаратов, показали, что BZ быстро проникает в мозг и уже через 2,5 минуты после внутривенного введения животным достигает максимальной концентрации в большинстве структур мозга. Механизм токсического действия BZ объясняют блокадой мускариночувствительных холинэргических структур в головном мозгу и нарушением вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС.
Известно, что ацетилхолину принадлежит важна роль как медиатору ЦНС, и холинергичнские механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, что блокада холинорецепторов ЦНС приводит к нарушению психической деятельности человека. Установлено, что BZ существенно изменяет оборот ацетилхолина в структуре головного мозга: угнетает активность холинацетилазы, тормозит синтез ацетилхолина, повышает скорость его распада и изменяет проницаемость гранул с медиатором, вызывая усиление его высвобождения. при этом запасы ацетилхолина в ЦНС истощаются.
Снижение содержание ацетилхолина имеет функциональное значение. Существует предположение о прямой связи между степенью снижения содержания ацетилхолина в мозге с психомиметическим действием холинолитических средств.
Схематично можно представить, сто BZ, обладая важной холинэргической активностью, блокирует центральные и периферические М-холинорецепторы и одновременно снижает уровень ацетилхолина. При этом нарушаются существующие в ЦНС сбалансированные отношения, обеспечивающие адекватное реагирование организма на ситуации и раздражители внешней среды. Многие симптомы характерные для отравления BZ (например периодические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объяснены преобладанием адренергической системы как результатом блокады химических структур. Изменения в системе адренергической медиации могут быть так же связаны с действием гликолатов как сильных стрессовых факторов подобно всем другим психотомиметикам.
Предполагают, что в больших дозах BZ нарушает синтез катехоламинов, что тоже может привести к расстройству психики.
Механизм действия ДЛК остается не выясненным. Существуют лишь гипотезы разного уровня достоверности. ДЛК обладает центральным и периферическим действием. К числу центральных эффектов относятся стимулирование синаптических структур, включая синапсы сетевидной формации среднего мозга. С этим действием связаны также проявления интоксикации, как развития медриаза, гипотермии, гипергликемии, тахикардии, повышенной чувствительности к сенсорным раздражителям и т,д,. Периферическое действие проявляется сокращением мускулатуры матки и сосудов. В опытах было установлено, что ДЛК быстро проникает через тканевые барьеры, включая гемато-энцефалический. Через несколько минут после внутривенного введения ДЛК исчезает из крови. В большинстве органов максимальная концентрация обнаруживается через 10-15 минут. В последующие часы содержание вещества, во всех органах постоянно снижается, за исключением тонкого кишечника, где ДЛК накапливается в пределах 50% от введенного количества. На высоте интоксикации в мозге содержится около 0,02% от введенного количества ДЛК.
В настоящее время доминирует представление, что действие ДЛК связано с облегчающим или тормозящим влиянием на симпатическую передачу.
Считается, что в патогенезе интоксикации типичным является изменение активности серотонинэргических систем. Было установлено, что при определенных условиях ДЛК может выступать как антагонист серотонина в симпатических образованьях ЦНС.
В биохимических исследованиях установлено, что под влиянием ДЛК увеличивается содержание связанного серотонина поскольку не выявлено действие вещества в психотомиметических дозах на ферменты, обеспечивающие синтез и разрушение серотонита, ни на систему транспорта серотонина в мозге, высказано предположение об усилении ДЛК связывания серотонина в гранулах и торможении «оборота» медиатора.
При введении ДЛК животным выявлено совпадение во времени указанных биохимических изменений с развитием нарушения поведения.
Согласно другой гипотезе, психомиметическое действие ДЛК связано с его способностью нарушать метаболизм катехоламинов.
Отдельные симптомы отравления, такие как моторная гиперактивность, тахикардия, гипертезия, мидриаз, гиперемия и др., указывают на преобладание у отравленных симпатикотонии. В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о снижении у животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом, в среднем мозге и гипоталямусе. По видимому ДЛК повышает активность катехоламиэргических структур мозга, вследствие чего увеличивается высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функциональных запасов. Нейрофармакологическое обследования показывают, что ДЛК наиболее избирательно воздействует на нейрональные катехоламинэгические системы ретикулярной формации ствола мозга и лимбических образований.