Шалыго Медикаментозное лечение эпилепсии

УДК 616.853

ББК 56.1

Автор составитель:

Шалыго Н.В., кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и медицинской психологии с курсом ИПДО ЯГМА.

Под редакцией д.м.н., зав. кафедрой психиатрии и медицинской психологии с курсом ИПДО ЯГМА, профессора, Заслуженного врача РФ Григорьевой Е.А.

Рецензенты:

Хохлов Л.К., д.м.н., профессор кафедры психиатрии и медицинской психологии с курсом ИПДО ЯГМА.

Спирин Н.Н., д.м.н., зав. кафедрой нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии и курсом детской неврологии ЯГМА, профессор.

Медикаментозное лечение эпилепсии, Ярославль, Аверс Плюс, 2012, 48 с., табл. – 6, библиограф. – 11.

В учебном пособии рассматриваются современные взгляды на вопросы медикаментозного лечения эпилепсии. В обобщённой, концентрированной форме излагаются постулированные принципы и подходы к терапии заболевания, даётся подробная и полная характеристика современных антиконвульсантов.

С учётом несомненной практической значимости, прикладного характера материала, учебное пособие будет востребовано в профессиональной деятельности интернов, клинических ординаторов, врачей-психиатров.

Рекомендовано к изданию:

Методическим советом по последипломному образованию (протокол №8 от 11.09.12 г.).

Разрешено к печати Центрально-координационным методическим советом и редакционно-издательским советом академии (протокол №_2_ от 30.10. 2012

г.___).

Ярославская государственная медицинская академия, 2012 Н.В. Шалыго, 2012

2

Введение

Классификация эпилептических припадков.

При всём многообразии и полиморфизме эпилептических припадков для них

характерны следующие общие признаки:

внезапное начало;

кратковременность (от долей секунды до 5-10 мин);

самопроизвольное прекращение;

стереотипность, фотографическое тождество на данном отрезке заболевания.

4

Медикаментозное лечение

эпилепсии

1.ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Монотерапия

История лечения эпилепсии начинается с появления солей брома, которые первым применил Чарльз Лекок в 1857 г. С 1912 г. единственными препаратами для купирования эпилептических припадков стали барбитураты. Они были созданы и внедрены в клиническую практику профессором органической химии Берлинской промышленной Академии Адольфом фон Байером в 1863 г. и названы так в честь его жены Барбары. В 1904 г. Эмиль Фишер и Иосиф Меринг открыли соли барбитуровой кислоты (барбитал и фенобарбитал). Барбитал в дальнейшем получил название «веронал» в честь города Верона (Северная Италия), где разыгралась трагедия Ромео и Джульетты — так назывался сонный напиток, который монах дал Джульетте. Начиная с 1938 г., после клинической апробации гидантоинов (фенитоин, дилантин, дифенин), а затем и других противоэпилептических средств (тримидон, триметатион, триметин, 1946 г.), примидона (гексамидин, 1952 г.), этосуксимида (суксилеп, 1960 г.) появились новые возможности воздействия на эпилептические припадки. С этого времени наступил этап полипрагмазии в лечении эпилепсии, при котором приоритетной стала тактика назначения одновременно нескольких противоэпилептических препаратов (метод «шрапнельного выстрела»). Основное значение для обоснования полипрагмазии имело представление о том, что применение одновременно нескольких противоэпилептических препаратов:

•дает возможность одновременного действия на разные мозговые структуры «на нескольких мозговых этажах» (корковом, стволовом, лимбическом, диэнцефальном), что является необходимым для купирования полиморфных припадков;

•ведет к суммированию терапевтического эффекта разных противоэпилептических препаратов (синергический эффект);

•дает возможность применения разных противоэпилептических средств в небольших дозах и, таким образом, уменьшает опасность осложнений;

5

назначенные препараты не отменялись, так как к их приему больной привык; - «давление» на врача со стороны больного и его родственников,

требующих скорейшего прекращения припадков.

Тенденция к полипрагмазии привела к использованию различных комбинаций противоэпилептических препаратов. Чаще всего комбинировали барбитураты, подавляющие эпилептическую активность на корковом уровне с гидантоинами, действующими на уровне стволовых образований мозга, добавляя к ним стимулирующее вещество с целью уменьшения седативного действия (кофеин, эфедрин, фенамин, стрихнин). Такие лекарственные смеси носили наименования по фамилиям авторов, их предложивших (Серейского, Воробьева, Расина, Сармановой, Бродского). Полипрагмазия как основной метод лечения эпилепсии применялась вплоть до 60—70-х годов XX в., так как считалось необходимым использовать одновременно несколько противоэпилептических средств (Ремезова Е.С., 1954; Серейский М.Я., 1955; Воробьев СП., 1958; Ходос Х.Д., 1964; Абрамович Г.Б., Харитонов Р.А., Тец И.С., 1965; Вайнтруб М.Я., 1979; и др.), однако постепенно становилось очевидным, что:

в большинстве случаев было необходимо применять каждый противоэпилептический препарат не в меньших, а даже в более высоких дозах, чем при монотерапии, так как взаимодействие двух и более антиконвульсантов приводило к снижению терапевтического эффекта и учащению припадков, при этом возрастал суммарный токсический эффект и появлялись нейротоксические неврологические симптомы;

кроме того, используя полипрагмазию, врач терял возможность оценивать терапевтическую эффективность каждого антиконвульсанта в отдельности, а в случаях возникновения токсического эффекта было неясно, какой из принимаемых препаратов привел к такому результату.

Таким образом, главными проблемами полипрагмазии эпилепсии стали:

падение терапевтического эффекта в результате фармакокинетического взаимодействия противоэпилептических препаратов;

развитие симптомов острой интоксикации на один из антиконвульсантов, который ранее хорошо переносился в виде монотерапии;

фармакодинамическое взаимодействие двух и более противоэпилептических средств могло приводить к развитию нейротоксических симптомов, при этом уровень антиконвульсантов в крови существенно не

6

менялся, однако за счет совместного рецепторного воздействия они потенцировали действие друг друга.

В 1964 г. в клиническую практику был введен карбамазепин (финлепсин, тегретол), а в 1967 г. — вальпроаты (депакин, конвулекс, конвульсофин). Это постепенно изменило представление о преимущественном значении комбинированной терапии для лечения эпилепсии. В результате «золотым стандартом» в лечении эпилепсии в конце 80-х годов прошлого столетия стала монотерапия (использование одного препарата), а политерапия (применение двух и более антиконвульсантов) стала применяться лишь при невозможности адекватной монотерапии. По мнению ведущих эпилептологов (Wolf Р., 1994), одновременное применение более трех эпилептических средств в лечении эпилепсии является недопустимым. Такой подход позволил в качестве основного приоритета в фармакотерапии эпилепсии выделить не припадки и даже не болезнь, а самого больного, а целью лечения улучшение качества его жизни, так как неблагоприятные эффекты антиконвульсантов могут иногда превышать выгоду от устранения или уменьшения частоты припадков.

В настоящее время терапевтической стратегией в Европе является монотерапия (70% больных эпилепсией), битерапия (лечение двумя антиконвульсантами — 20-25%), тритерапия (использование трех препаратов — 5—10%) (Perucca Е., 2002). Большинство отечественных и зарубежных эпилептологов считают, что рациональное лечение вновь диагностируемой эпилепсии должно основываться на назначении единственного противоэпилептического препарата (Громов С.А., 1993; Карлов В.А., 1996;

Perucca Е., 1997; Гехт А.Б., 1999; Гузева В.И., 2000).

Мнения современных эпилептологов на терапевтическую стратегию не совпадают, когда после начальной монотерапии в максимально переносимых дозах припадки продолжаются.

I. Одни исследователи применяют альтернативную монотерапию — замену изначально неэффективного противоэпилептического препарата другим. Основными показаниями для замены антиконвульсанта являются:

отсутствие терапевтического эффекта у данного препарата;

индивидуальная непереносимость;

нейротоксический эффект препарата, при котором даже уменьшение его дозы не вызывает исчезновения побочных явлений;

тератогенный эффект препарата у женщин, желающих сохранить беременность;

непосильная для больного стоимость препарата.

7

Преимуществами перехода от одного вида монотерапии к другому (альтернативная терапия) являются:

значительная вероятность достижения ремиссии (установление контроля над припадками) без чрезмерной токсичности;

возможность оценивать эффекты отдельно взятых препаратов и избежать взаимодействия препаратов.

II. Другие эпилептологи предпочитают назначать второй противоэпилептический препарат в качестве вспомогательной терапии (полирагмазия). По мнению сторонников этого подхода, полипрагмазия предоставляет следующие преимущества:

возможность более быстрого достижения ремиссии (контроля над припадками);

использование позитивных фармакодинамических взаимодействий, что может быстрее привести к прекращению припадков (Perucca Е., 1995; Pisani et al., 1999; Decker et al., 2000).

С целью разработки наиболее оптимальной лечебной стратегии с 1994 по 2000 гг. в 22 эпилептических центрах шести европейских стран (Германия, Италия, Португалия, Россия, Швеция и Великобритания) проведено практическое исследование. Его цель — в контролируемых условиях определить сравнительную ценность альтернативной монотерапии и вспомогательной терапии при лечении эпилепсии. Всего было обследовано 157 больных. 76 из них принимали альтернативную терапию, 81 — вспомогательную. Российская часть исследования проводилась в отделении эпилепсии в НИИ имени Бехтерева (Громов С.А., Михайлов В.А., Липатова Л.В.). В результате был сделан вывод, что нет никакого преимущества при отсутствии вспомогательной терапии по отношению к альтернативной монотерапии для больных с парциальной эпилепсией, у которых припадки не контролировались с помощью первично назначенных противоэпилептических средств. Более того, в ситуации выбора альтернативная монотерапия имеет ряд теоретически обоснованных и практически подтвержденных преимуществ. Дополнительная терапия целесообразна лишь при резистентности к нескольким адекватным монотерапиям в связи с полиморфизмом припадков, грубым органическим фоном, большой длительностью болезни, мультифокальностью (многоочаговостью).

1.2. Своевременное начало лечения АЭП

Вопрос о том, когда начинать лечение — один из самых сложных и принципиальных. С одной стороны, врач во многих случаях имеет отчетливую перспективу добиться полного контроля над приступами, с другой — он не

8

может не предвидеть тех неблагоприятных последствий, которые возможны при длительном приеме антиконвульсантов. История знает немало примеров эпилепсии у великих людей — Петр I, Наполеон, Ф.М. Достоевский, Ван Гог, Г. Флобер и др. Трудно сказать, как могли бы повлиять антиконвульсанты на их творческую активность. Они, не получая лечения, долгое время сохраняли творческий потенциал, однако подобные примеры единичны. Гораздо чаше наблюдаются ситуации, когда несвоевременная терапия является причиной инвалидизации.

Ситуации, при которых применение АЭП не показано (Perucca,

2002):

-единичный непровоцируемый эпилептический припадок (несмотря на картину ЭЭГ или данные нейровизуального обследования), кроме случаев, когда присутствуют более трех факторов риска повторения припадков;

-неуверенность в эпилептической природе припадков;

-некоторые идиопатические доброкачественные формы эпилепсии (например, роландическая);

-наличие изменений на ЭЭГ при отсутствии клинических проявлений заболевания;

-рефлекторные (ситуационные, стимулзависимые припадки), провоцируемые триггерами, которых можно избежать;

-простые фебрильные припадки;

-очень редкие повторные припадки (олигоэпилепсия), не создающие проблем для пациента;

-больные отвергают лечение после адекватной информации.

Среди эпилептологов существуют разные взгляды на вопрос, является ли первый эпилептический припадок основанием для назначения АЭП или более правильной является выжидательная тактика. Большинство считает, что основой современной концепции лечения эпилепсии является улучшение качества жизни больного, поэтому во многих случаях с назначением АЭП не следует спешить, особенно при ситуационно обусловленных припадках. Устранение провоцирующих моментов обычно бывает достаточным для предупреждения повторных припадков.

Назначение АЭП после первого припадка считается оправданным при наличии более трех факторов риска повторения припадков, к которым относятся:

- перинатальные вредности (асфиксия в родах, родовая черепно-мозговая травма, неонатальный менингит и др.);

-данные методов нейровузуализации (КТ, МРТ);

9