Структура и свойства природных пептидов

связи, с чем опиоиды предложено называть нейроиммунопептидами. Доказано, что эндорфины стимулируют многие показатели клеточного и гуморального иммуните­ та. Примечательно, что введение высоких доз экзогенных опиатов (морфина и др.) угнетает активность многих иммунокомнетентных клеток.

1.3. Неопиоидные нейропептиды

Большую группу нейропептидов составляют так называемые не опиоидные пептиды. Они также как эндорфины и энкефалины локализуются в структурах цен­ тральной и периферической нервной системы, однако их биологическое действие реализуется неопиоидными рецепторами. К данной группе относятся вещество Р, нейротензин, бомбезин и пептид дельта-сна.

1.3.1. Вещество Р

Арг-Про-Лиз-Про-Глн-Глн-Фен-Фен-Гли-Лей-Мет-ОН

Вещество Р содержится в большом количестве в гипоталамусе, черной суб­ станции, спинном мозге и т. д. Вещество Р принимает участие в разных регулятор­ ных процессах жизненно важных функций, обуславливающих адаптацию организма к окружающей среде. Выявлены его антиагрессивные и гипотермические эффекты, а также определенная роль в процессах памяти. Кроме того, оно способно регулиро­ вать двигательную активность и некоторые сенсорные функции, а также вызывать анальгезию в 5 раз более сильную, чем морфин. Необходимо отметить также кар­ диоваскулярное действие вещества Р, в основном проявляющееся снижением кровя­ ного давления, влияние на гладкую мускулатуру, а также нормализация нарушений сна, вернее, цикла сон-бодрствование.

1.3.2. Бомбезин

пГлу-Глн-Арг-Лей-Гли-Асн-Глн-Грп-Ала-Вал-Гли-Гис-Лей-Мет-ОН

Распределение по тканям в организме бомбезина и нейротензина примерно схоже - преимущественно в ЦНС и желудочно-кишечном тракте. Однако физиоло­ гическое действие несколько различается.

Бембезин стимулирует выброс гипофизом гормона роста, пролактина и фол­ ликулостимулирующего гормона, подавляет выброс тиролиберина. Ограничивает способность организма к поддержанию уровня метаболизма, адекватного температу­ ре среды, и тем самым, приводит к снижению температуры тела в условиях холода, вызывает сокращение гладко-мышечных элементов различных органов, в том числе желчного пузыря, матки, в частности приносящего сосуда почек, что вызывает сни­ жение диуреза, изменяя сосудистый тонус, повышает артериальное давление, замед­ ляет опорожнение желудка, а также уменьшает секрецию соляной кислоты и повы­ шает секрецию желудочной слизи и бикарбонатов слизистой оболочкой желудка, увеличивает уровень глюкозы в крови, усиливает транспорт ионов через слизистую оболочку кишечника.

1.3.3. Нейротензин

пГлу-Лей-Тир-Глн-Асн-Лиз-Про-Арг-Арг-Про-Тир-Иле-Лей-ОН

11

Участвует в регуляции секреции тонкой кишки и ускоряет транзит ее содер­ жимого, вызывает гипотермию, регулирует объем циркулирующей криви и повыша­ ет кровяное давление, он может влиять на выделение инсулина и глюкагона из ткани поджелудочной железы, определяя, таким образом, уровень глюкозы крови. Нейротензин обладает анальгетическим действием, не связанным с опиоидными рецепто­ рами.

1.3.4. Пептид дельта-сна

Первые опыты, указывающие на существование гуморальных факторов сна, относится к 1910 году. Однако только в 1977 году швейцарские ученые установили строение пептида, названого ими «дельта-сон индуцирующий пептид» (DSIP), кото­ рый был выделен из церебральной венозной крови кроликов, подвергнутых электрочастотной стимуляции сна. Пептид» при введении его животным, вызывал поведен­ ческие и электроэнцефалографические изменения, характерные для медленно­ волнового сна.

Трп-Ала-Гли-Гли-Асп-Ала-Сер-Гли-Глу-ОН

Установлено, что пептид дельта-сна действует, прежде всего, на сон возму­ щенный, нарушенный, приводя его в норму и улучшая его характеристики. Он помо­ гает людям, страдающим бессонницей, повышает устойчивость к стрессу.

2. Иммунопептиды

Иммунопептиды - группа эндогенных пептидов, принимающих активное участие в иммунных реакциях. На сегодняшний момент естественных пептидов и их синтетических аналогов насчитывается более 100. Иммунопептиды по месту образо­ вания можно условно разделить на две большие группы: пептидные гормоны, синте­ зируемые и секретируемые клетками органов иммунной системы (прежде всего тимуса и костного мозга) и иммунопегггиды образующиеся в процессах активации иммунных клеток (так называемые тетины).

Тетины составляют особую систему биорегуляторов, образующихся непо­ средственно в очаге воспаления. Благодаря данным пептидам клетки иммунной сис­ темы в процессах кооперации как бы «разговаривают» между собой, передавая мо­ лекулы сигналы непосредственно друг другу. Образуются тетины в результате фер­ ментативного расщепления (ограниченного протеолиза) пептидно-белковых предше­ ственников - иммуноглобулинов и других белков плазмы, гормонов. Селективность действия тетинов обеспечивается строгой локализацией их образования и передачи. Если гормоны действуют на уровне целого организма, кинины - на уровне отдель­ ных тканей и их участков, то тетины - лишь на отдельные группы клеток или от­ дельные клетки.

Наиболее изученными на настоящий момент являются два тетина - тафцин и

ригин.

2.1. Тафцин

Тафцин - фрагмент молекулы IgG (участок цепи заключенный между 289292 аминокислотными остатками), обладающий иммуномодулирующим действием.

12

Т ре-Лиз-Про-Арг-ОН

Доказано, что в водных растворах реализуется свернутая конформация пеп­ тида, стабилизированная ионным взаимодействием между аминогруппой лизина и С- концом. Рецепторы к тафцину присутствуют на мембране лейкоцитов и лимфоцитов.

Основным биологическими эффектами тафцина являются: стимуляция фа­ гоцитоза иммунными клетками (особенно гранулоцитов и моноцитов/макрофагов), а также увеличение их подвижности. Как следствие происходит усиление их бактери­ цидной и противоопухолевой активности. При этом тафцин стимулирует не только поглощение бактерий, но и их переваривание. Кроме этого, данный пептид способен влиять на образование различных медиаторов воспаления.

2.2. Ригин

Ригин - фрагмент тяжелой цепи Ig G (участок цепи заключенный между 341-344 аминокислотными остатками).

Основные биологические эффекты - стимулирует фагоцитоз, активирует ан­ тителообразующие клетки, вызывая увеличение синтеза антител, усиливает проти­ воопухолевую активность лимфоцитов, повышает в сыворотке крови концентрацию неспецифических факторов иммунитета (лизоцима и т. д.).

3. Тканевые гормоны

Тканевые гормоны образуются из неактивных предшественников в плазме крови и оказывают регулирующее действие па давление крови и сокращение гладкой мускулатуры (прежде всего сосудистой стенки). К тканевым гормонам относятся кинины и ангиотензины.

3.1. Кинины

Кинины называют еще кинин-гормонами или просто местными гормонами. Они вырабатываются не в специфических железах внутренней секреции, а освобож­

13

даются из неактивных предшественников, постоянно присутствующих в межтканевой жидкости ряда тканей и плазме крови. Они образуют кининовую систему, обес­ печивающую регуляцию местного и общего кровотока и проницаемость сосудистой стенки.

Предшественник, из которого высвобождаются кинины. получил название киниогена. Высокомолекулярный кининоген (молекулярная масса около 200000 Да) и два относительно низкомолекулярных кининогена (молекулярная масса около 50000 Да) - это белки в плазме крови связанные с а2-глобулиновой фракцией. Ме­ стом их синтеза является печень. Образование кининов из кининогена происходит при участии ферментов, которые получили название калликреинов. Калликреины способны разрывать пептидные связи, образованные СООН-группой аргинина или лизина. Разрыв таких связей приводит к освобождению из молекулы кининогена брадикинина или каллидина.

Важнейшими киниками плазмы крови являются брадикинин, каллидин и метионил~лизшьбрадикинин.

Брадикинин

Арг-Про-ПроГли-Фен-Сер-ПроФен-Арг-ОН

Каллидин

Лиз~Арг-Про-Про-Гли~Фен-Сер-Про-Фен-Арг-ОН

Метионил-лизил-брадикинин

Мет-Лиз-Арг-Про-Про-Гли-Фен-Сер-Про-Фен-Арг-ОН

Установлено, что в растворе брадикинин находится в виде свернутых струк­ тур, стабилизированных ионными взаимодействиями С-концевого карбоксила и гуанидиновой группы N-концевого аргинина. Доказано, что такие циклические фор­ мы брадикинина обладают высокой биологической активностью.

Физиологическая роль кининовой системы сводится главным образом к регуляции ге­ модинамики. Брадикинин является сильным сосудорасширяющим веществом. Кинины действу* ют, непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов вызывая ее расслабление. Они весьма активно влияют на проницаемость стенки капилляров. Брадикинин в этом отношении в 10-15 раз активнее гистамина. Кинины также повышают диурез. Этот эффект обусловлен угнетением всасывания в почечных канальцах Na+, К+, Н20. Особенностью кининов является также их бронхоконстрикторное действие.

3.2. Ангиотензины

14

В конце 19 века было установлено, что почки участвуют в регуляции артериального кровяного давления и вскоре было выделено вещество, названное ренином которое при внутри­ венном введении вызывало повышение давления крови. Клетки почек выделяют в кровь ренин в ответ на понижение кровяного давления, уменьшение объема циркулирующей крови, снижение концентрации ионов Na+ и др. Механизм действия ренина, представляющего собой фермент пептидазу, связан с расщеплением сывороточного белка ангжггензиногена, с образованием дека­ пептида ангиотензина И, последний при участии ангиотензин-конвертирующего фермента отще­ пляет С-концевой дипептид и превращает в ангиотензин II, обладающий ярко выраженным супрессорным действием.

ангиотензиноген

A civA pr-В а л -Т ир-И лв-Г ис-П ро> П ро-Ф вн -Г ис-Л вй - -Л вй -В ал -Т и р -С ер -О Н j р&нин

ангиотензин-1

А сп -А рг-В ал-Т и р -И ле -Г и о П р о -П р о -Ф вн -Г и с -Л вй -О Н

j &нзиот&нэиы~кон&&ргаазёГ'

ангиотензин-iх

АА сп -А рг-В ал-Т ир -И лв -Г ио -П ро -П ро -Ф вн -О Н

ангиотензин П вызывает сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, оказывая мощное гипертензионное действие, кроме того, он стимулирует секрецию клетками коры надпо­ чечников стероидного гормона альдостерона регулирующего минеральный обмен в организме.

Вмедицинской практике широко используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента кантоприл, эналаприл, рамиприл и др. Данные лекарственные препа­ раты применяют при гипертонической болезни.

Вначале 80-х годов все компоненты кининовой и ренин-ангиотензиновой системы бы­ ли обнаружены в мозге. Сейчас можно считать установленным, что пептиды данных групп уча­ ствуют в функционировании центральной нервной системы. В частности, брадикинин выполняет роль центрального нейромедиатора (один из медиаторов боли), влияет на углеводный обмен, высвобождение некоторых гормонов. Ангиотензин II может модулировать питьевое поведение (формирования чувства жажды), а также принимать участие в возбуждении некоторых образова­ ний мозга при стрессовой реакции.

4. Пептиды - регуляторы деятельности желудочно-кишечного тракта

В регуляции процессов пищеварения важную роль играет многочисленная группа пеп­ тидных гормонов ~ гастрин, секретин, холецистокинин, вазоакивный интестинальный петид, гастрон, урогастрон и т. д. Основная часть перечисленных пептидов относится к полипептидам.

4. 1. Гастрин

Гастрин был открыт в 1905 году в слизистой оболочке желудка свиньи. Как

установлено в настоящее время он секретируется клетками многих отделов желудочнокишечного тракта, и его секреция стимулируется приемом пищи.

В организме животных и человека выделены различные формы гастрина, отличающие­ ся числом входящих в них аминокислот минигастрин, состоящий из 13 аминокислотных остат­ ков, малый гастрин, состоящий из 17 аминокислотных остатков, большой гастрин, или гастрин 1- 34. Образуется гастрин из предшественника-пептида с молекулярной массой около 7000 Да. В настоящее время считают, что существует природный тетрин с биологической активностью гастрина.

Глу-Трп-Мет-Асп-Фен-ЫНг

Гаспюин II

Гли-Гли-Про-Тир-Мет-Глу-Глу-Глу-Глу-Глу-Ала-Тир- -Гли-Трп-Мет-Асп-Фен-ЫНз

15

W-	j J J ^
^
/V Сг	~
	1^ '

Главное биологическое действие гастрина связано с секрецией и выделением пепсина и соляной кислоты желудочными железами, кроме того, он влияет на моторику желудка и двена­ дцатиперстной кишки, ингибирует адсорбцию воды и электролитов подвздошной кишкой, ока­ 3зывает трофическое, действие на слизистую оболочку желудка.

Синтетические аналоги гастрииа B H n y m « осиове ХИМИЧескоГО с м т за . про-

мышленных масштабах и применяются в практике.

4.2.Секретин

'Гис-Сер-Асп-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Глу-Лей-Сер-Арг- -Лей-Арг-Асл-Сер-Ала-Арг-Лей-Глн-Арг-Лей-Лей-Глн- -Гли~Лей-Вал-МН2

Секретин вызывает выделение панкреатического сока и стимулирует секрецию желчи. Секретин оказывает трофическое действие на поджелудочную железу.

4.3. Холеиистокинин-панкреозимин

Холецистокинин-панкреозимин имеет двойное название, поскольку два основных вы­ зываемых ими эффекта - сокращение желчного пузыря и стимуляция секреции пищеваритель­ ных ферментов поджелудочной железы - первоначально приписывались двум разным гормонам

Лиз-Ала-Про-Сер-Гли-Арг-Вал-Сер-Мет-Иле-Лиз-Асп- -Лей-Гпн-Сер-Лей-Асп-Про-Сер-Гис-Арг-Иле-Сер-Асп-

в-Арг-Асп-Тир-Мет-Гли-Трп-Мет-Асп-Фен-МН2

Внаоящее время установлено, что гормоны желудочно-кишечного тракта (гастрин, холецистокинин и др.) образуются и в нервной ткани и, следовательно, обладают более широким спектром биологического действия.

Таким образом, сегодняшний уровень знаний о биологически активных пептидах по­ зволяет говорить о них как о сложившейся в ходе эволюции динамичной системе управления различными функциями организма. Эволюционное развитие животных потребовало сложного контроля над допустимыми колебаниями и ритмикой основных энергетических систем организ­ ма - дыхания кровотока транспорта нутриентов, их метаболизма, их метаболизма, регуляции водно-солевого обмена. Первоначально природные вещества, выполняющие задачу согласования деятельности клеточных систем организма с изменениями во внешней среде и трофикой не имели, жесткой пространственной определенности. Затем появился скелет управляющей систе­ мы - сеть нейронов. Разделение этой системы у высших животных на функции мыслительные и управляющие обеспечило организму активность в окружающей среде и их гомеостаз. Стацио­ нарная управляющая система - это та часть регуляции, которую выполняет мозг и автономная нервная система. Подвижная управляющая система - это те же химические соединения, что и в стационарной, но синтезируемы вне нейрона и совершающие транспорт по крови, лимфе, межтканевым пространствам. Так, в организме сформировалась стационарная и подвижная нервная система, объединенная в общую управляющую сеть, несущую информацию к исполнительным клеткам, контролирующую их деятельность и передающую информацию о достигнутых резуль­ татах вновь к управляющей сети. Пептиды же входят в нее как неотъемлемая часть. Они участ­ вуют как в пусковых сигналах, так и в модулирующих коррекцию, протекающих постоянно или периодически. Иными словами в системной организации природных регуляторных моментов пептиды выступают и как высокоспецифические тканевые и местные передатчики необходимой информации от клетки к клетке, и как гормоны. Такие свойства пептидов делают их очень при­ влекательными для использования в медицине.

16