31
тивируются процессы свободно-радикального окисления. Обычная клетка, и эритро-
цит в том числе, довольно легко справляются с дополнительной нагрузкой. При не-
достаточности описываемого фермента перекись водорода накапливается в эритроците, усиливается повреждение его мембран и гемолиз.
ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
Концентрация глюкозы в крови изменяется под влиянием многих гормонов. Ос-
новными гормонами являются глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, сомато-
тропный гормон с одной стороны, и инсулин с другой. Инсулин является единст-
венным гормоном организма, действие которого нацелено на снижение уровня глюкозы крови. Все остальные гормоны увеличивают его.
Уменьшение инсулином концентрации глюкозы в крови достигается следующи-
ми путями:
•стимуляция белков-транспортеров на цитоплазматической мембране,
•повышение синтеза глюкокиназы – фермента, получившего название "ло-
вушка для глюкозы",
•активация гликоген-синтазы -и стимуляция ее синтеза, что позволяет пре-
вратить излишки глюкозы в гликоген,
•индукция синтеза глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и 6-фосфоглюконат- дегидрогеназы,
•стимуляция синтеза ферментов гликолиза – фосфофруктокиназы, пируваткиназы, что позволяет вовлечь глюкозу в окислительные процессы.
•вовлечение глюкозы в синтез триацилглицеринов (см Синтез триацилглицеролов ).
Многие ткани нечувствительны к действию инсулина, их называют инсулинне-
зависимыми. К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчатка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты.
Глюкагон, адреналин и глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы кро-
ви, активируя мобилизациию гликогена (гликогенфосфорилазу), стимулируя синтез ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазу, фосфоенолпируват-
карбоксикиназу, фруктозо-1,6-дифосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу). Глюкокорти-
коиды, кроме этого, препятствуют проникновению глюкозы в клетку.
ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ
Гипергликемическим является состоянием, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л.
32
По происхождению выделяют две группы таких состояний:
1.Физиологические
•алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не более 2 часов после еды.
•нейрогенные – нервное напряжение. Стимулирующее секрецию адреналина
и мобилизацию гликогена в печени,
•гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью
инсулина при увеличении массы тела и потребностью плода в глюкозе.
2.Патологические
•Припри заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щи-
товидной железы, при органических поражениях ЦНС и поджелудочной же-
лезы.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:
•со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,
•с нарушениями на уровне синтеза инсулина,
•с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,
•со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-
мишенях,
•с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.
Выделяют два типа сахарного диабета:
1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)- диабет детей и подростков (юве-
нильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;
2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) – диабет взрослых, его доля
–около 80%;
Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так
как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму
3. Диабет беременных
Более подробно рассмотрим 1 и 2 ти-
пы СД. Развитие ИЗСД обусловлено не-
достаточным синтезом инсулина в
β-клетках островков Лангерганса подже-
лудочной железы. Среди причин этого в
настоящее время на первый план выдви-
гаются аутоиммунные поражения и инфи-
цирование β-тропными вирусами (вирусы
Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).
Дополнение
Имеется опасность использования коровьего молока или молочных смесей для вскармливания младенцев из-за возможного развития иммунного ответа на молочный альбумин и переключения иммунной атаки на β-клетки поджелудочной железы.
33
Для диабета взрослых ведущей причи-
ной является инсулинорезистентность,
возникающая из-за функциональных или структурных нарушений инсулиновых ре-
цепторов.
Сравнительная характеристика типов сахарного диабета
|
ИЗСД |
ИНЗСД |
|
Возраст |
Дети, подростки |
Средний, пожилой |
|
|
|
|
|
Начало |
Острое (несколько дней) |
Постепенное (годы) |
|
|
|
|
|
Внешний вид (до лечения) |
Худощавое |
У 40% ожирение |
|
|
|
|
|
Снижение массы тела (до |
Обычно есть |
Не характерно |
|
лечения) |
|||
|
|
||
Концентрация инсулина в |
Снижена в 2-10 раз |
В норме или повышена |
|
крови |
|||
|
|
||
Концентрация С-пептида |
Резко снижена |
В норме или повышена |
|
или отсутствует |
|||
|
|
||
Семейный анамнез |
Отягощен редко |
Часто отягощен |
|
|
|
|
|
Зависимость от инсулина |
Полная |
Только у 20% |
|
|
|
|
|
Склонность к кетоацидозу |
Есть |
Нет |
|
|
|
|
Диагностика.
Диагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если
1.Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы те-
ла) и концентрация глюкозы натощак в нескольких повторных анализах капиллярной
крови более 6,1 ммоль/л.
2.Отсутствие соответствующих симптомов при концентрации глюкозы натощак в
нескольких повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.
3.В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюко-
зой. Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая ми-
нута, "тощаковый" уровень) и далее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.
34
В норме повышение концентрации
глюкозы составляет 50-75% к 60 ми-
нуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам.
В абсолютных единицах по реко-
мендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5
ммоль/л при исходном 4,0-5,0
ммоль/л.
Дополнение
Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежела-
тельно, так как упускается дополнительная информация о состоянии организма. Так, по крутизне восходя-
щей части кривой можно судить об активности n. vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способности печени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами
гликогена, более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая наблюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания сли-
зистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.
Довольно часто у взрослых вместо глюкозной нагрузки используется обычный завтрак, и кровь отбирают через 1, 2 или 2,5 часа после него. Если уровень глюкозы в указанное время не возвращается к норме, то подтверждается диагноз сахарного диабета.
Гипергликемические кривые
проявляются повышенным в 2-3
раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о
нарушении гормональных взаимо-
действий. Нормализация показателей происходит крайне медленно и
завершается не ранее 150-180 ми-
нут. Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый са-
харный диабет 1 и 2 типа и повреждении паренхимы печени. Избы-
ток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при ги-
перфункции щитовидной железы,
гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.
Дополнение
При измерении уровня глюкозы после еды у больных с хорошо контролируемым сахарным диабетом результаты должны укладываться в диапазон 7,6-
9,0 ммоль/л. Величины большие 9,0 ммоль/л означают, что дозировка инсулина неправильна или диабет не компенсирован.
35
Гипогликемические кривые –
повышение концентрации глюкозы
не более чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значе-
ниям. Наблюдаются при аденоме
островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечни-
ков, заболеваниях кишечника и
дисбактериозе.
Дополнение
ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНА
Очень быстрые эффекты (секунды)
1.Гиперполяризация мембран чувствительных к инсулину клеток;
2.Активация na+/h+-обменника, что выхывает выход ионов н+, вход в клетку ио-
нов na+;
3.Активация na+/к+-обменника, что выхывает выход ионов na+, вход в клетку ионов k+;
4.Угнетение ca2+-насоса, приводит к задержке ионов са2+ в клетке;
5.Стимуляция транспорта глюкозы в клетку – появление на мембране переносчиков глюкозы;
Быстрые эффекты (минуты)
1.Стимулирование протеинфосфатаз приводит к активации гликогенсинтазы,
пируватдегидрогеназы, ГМГ-SКоА-редуктазы, ацетил-S-КоА-карбоксилазы;
2.Увеличивает липогенез за счет создания благоприятного "биохимического
климата":
•активирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и, что вызывает наработку НАДФН,
•глюкокиназу, что ведет к синтезу ацетил-SКоА,
•ацетил-S-КоА-карбоксилазу и синтазу жирных кислот, повышая синтез жирных кислот.
3.Активирует цАМФ-фосфодиэстеразу, снижая тем самым ее активирующее
влияние на протеинкиназу А и реакции катаболизма.
Медленные эффекты (минуты-часы)
1.Активация синтеза глюкокиназы, АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-S-КоА-карбо-
ксилазы, синтазы жирных кислот, пируваткиназы, люкозо-6-фосфатдегидрогеназы, цитолозольной малатдегидрогеназы.;
2.Увеличение синтеза тРНК для увеличения скорости транскрипции. Однако наработку мРНК антагонистических ферментов снижает (например, для ФЕП-
карбоксикиназы);
3.Повышает фосфорилирование по серину рибосомального белка S6, что стимулирует синтез белка.
36
Очень медленные эффекты (часы-сутки)
1.Повышает синтез соматомедина, зависимый от гормона роста;
2.Увеличивает рост и пролиферацию клеток, действуя при этом синергично с
соматомедином;
3.Стимулирует тирозиновые киназы., вызывает переход клетки из G1 в S-фазу клеточного цикла.
ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ИНСУЛИНА
Быстрые последствия
1.Гипергликемия – так как отсутствует влияние инсулина и превалирует влия-
ние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.
2.Глюкозурия – почечный порог для глюкозы, т.е. концентрация глюкозы в кро-
ви при которой она появляется в моче, примерно равен 10,0 ммоль/л. В норме в мо-
че уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5
г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.
3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению
продуктов азотистого об-
мена, в первую очередь мочевины и ее повышен-
ному выведению. Избыток
аминокислот уходит в глю-
конеогенез.
4.Глюкоза и мочевина
осмотически удерживают воду в просвете поччного
канальца и возникает по-
лиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза.
5.Повышенный распад
ТАГ в жировой ткани и печени обуславливает ано-
мально высокое окисление
жирных кислот и накопление их недоокисленных
продуктов – кетоновых тел.
Это приводит к кетонемии,
кетонурии и кетоацидозу.
При диабете концентрация кетоновых тел возрастает
в100-200 раз и достигает
350 мг% (норма 2 мг% или
0,1-0,6 ммоль/л).
6.При полиурии с мо-
чой, кроме воды, теряются соли, в частности карбо-
наты, имеющие щелочной характер. Это усугубляет ацидоз.
7.В результате
.п.п.4,5,6 возникает дегид-
37
ратация (в тяжелых случаях до 5 л) организма, которая заключается в падении объ-
ема крови, обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие гла-
за, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давления. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Kussmaul, быстрое и глубокое) и дополни-
тельную дегидратацию.
8.Активируется центр жажды и начинается полидипсия.
9.Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тка-
нях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к ке-
тоацидозу возникает лактацидоз.
10.Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепто-
рами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистент-
ность.
11.Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроци-
тах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и
усугубляет лактацидоз
Отдаленные последствия
Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (клетки артериальных стенок, эндотелия, клетки Шванна, эритроциты, хру-
сталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужденно активируется особые пути метаболизма глюкозы. Их интенсивность определяется только доступностью глюкозы:
1.Превращение глюкозы в
сорбитол.
Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит
космотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Например, возникновение катаракты хрусталика и нейропатий (нарушение осязания) в клетках Шванна
2.Неферментативное гликозилирование различных бел-
ков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:
•увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков. Это приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации
•увеличивается синтез гликопротеинов в сетчатке глаза, что вызывает отек
сетчатки и кровоизлияния
•увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле
•увеличивается синтез тканевых белков за счет доступности глюкозы и энер-
гии
•гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты,
рассеивающие свет. Это вызывает помутнение хрусталика и катаракту.
•гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование HbA1C
•белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови
•белков ЛПНП, что уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови
•белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элимина-
цию из кровотока
38
Из-за двух последних нарушений возникают макроангиопатии развивается ате-
росклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для
ИНЗСД.