Физиология возбудимых тканей II

А

Б

В

Рис.17. Потенциалы действия в гладкомышечных клетках.

А – спайковые потенциалы; Б – множественный спайковые потенциалы на фоне медленных волн; В – потенциалы с плато (Sherwood,1990).

- 41 -

Возбуждение в унитарных гладких мышцах может возникать без внешних стимулов, спонтанно. Многие мышцы имеют свой собственный ритм спонтанных возбуждений и сокращений. Постоянное периодическое сам о- возбуждение, зависящее только от свойств мембранных каналов самой гладкомышечной клетки, называется автоматия.

В мультиунитарных гладких мышцах ПД чаще всего не развивается. Вход Са++ при деполяризации без развития ПД инициирует мышечное сокращение. ПД не может возникнуть потому, что отдельные клетки слишком малы и деполяризация в них не развивается до критического потенциала. Суммирования деполяризации мембран нескольких клеток в этом типе гладкомышечной ткани не происходит.

Фармако-механическое сопряжение в гладких мышцах. Примерно в половине всех гладкомышечных клеток ПД не развивается и сокращение инициируется местными тканевыми процессами или различными горм о- нами. Все механизмы влияния так или иначе связаны с изменением количества Са++ в цитоплазме.

Местные тканевые процессы (например, недостаток кислорода, избыток углекислого газа, избыток протонов, аденозин, молочная кислота, уменьшение Са++ в среде, снижение температуры) расслабляют гладкие мышцы. Механизм их действия может быть различным: изменение проницаемости мембраны для ионов; изменение работы Са++-АТФазы, перемещающей Са++ в гладкую ЭПС и расслабляющей мышцу; изменение взаимодействия актина и миозина; комбинация этих механизмов.

Гормональный контроль также регулирует перемещение ионов Са ++. Основные гормоны – адреналин, ангиотензин, вазопрессин, окситоцин, серотонин, гистамин – во-первых, могут изменять проницаемость мембраны для ионов и либо вызвать ПД, либо гиперполяризовать клетку аналогично действиям медиаторов нервной системы, во-вторых, не меняют проницаемость наружной мембраны, но изменяют выход Са++ из гладкой ЭПС и его возвращение активацией мембранных белков и внутриклеточных протеинкиназ. Механизм действия гормонов определяется тканевыми рецепторами и системами вторичных посредников и обсуждается в других разделах курса физиологии.

Источником Са++ является либо Са++ внутренней среды, либо Са++, накопленный в гладкой ЭПС. Во многих гладкомышечных клетках ЭПС практически отсутствует и единственным источником Са++ является его поступление при открывании Са++-каналов из внутренней среды по градиенту концентрации, где его примерно 10-3 М/литр, а в цитоплазме 10-8-

- 42 -

10-7 М/литр. Хотя гладкомышечное волокно очень маленькое и весь Са++ равномерно распространяется по всей цитоплазме, на это требуется пр и- мерно в 50 раз больше времени, чем в скелетной мышце. Понятно, что количество Са++ в среде сильнейшим образом влияет на сократительные способности гладкой мышцы. При уменьшении Са++ сокращение гладкой мышцы практически исчезает, при увеличении – сила сокращения повышается.

Если гладкая ЭПС развита в мышечном волокне и при сокращении мышцы основным источником Са++ является его запас в ЭПС, то сокращение мышцы развивается скорее, так как выход Са++ из внутренних мембран осуществляется намного быстрее, чем поступление его извне.

Возвращение Са++ наружу осуществляется через Са++/Na+-антипорт, входящий Na+ затем выводится К+/Na+-АТФазой. В гладкую ЭПС Са++ закачивается Са++-АТФазой. Следовательно, процесс расслабления гладкой мышцы также требует затрат энергии, как и расслабление скелетной мышцы.

Механизм сокращения гладкой мышцы. Актиновые и миозиновые волокна гладких мышц близки, но не идентичны таковым в скелетных мышцах. Механизм их взаимодействия и мышечного сокращения, включая образование пары, контроль этого процесса ионами Са++, продолжительность сокращения и количество требуемой энергии, существенно отлич ается от механизма сокращения скелетной мышцы.

Актиновые филаменты связаны в пучки плотными тельцами. Эти тельца в соседних клетках могут соприкасаться друг с другом и способ - ствовать единому сокращению большого мышечного пласта (см. рис.16). Между двумя пучками актиновых волокон находятся одиночные миозиновые филаменты, они взаимодействуют с актином. Упорядоченных саркомеров, как в скелетных мышцах, нет.

Для взаимодействия актин-миозин в гладкой мышце также необходимо повышение количества Са++ в цитоплазме. Оно увеличивается нервной стимуляцией, гормональным действием, механическим растяжением и изм е- нением состава внутренней среды. Са++ соединяется с белком кальмодулином, комплекс Са++-кальмодулин объединяется с киназой миозина, фосф о- рилирующим ферментом, он фофсфорилирует одну из головок легкой цепи миозина и происходит образование мостика актин-миозин. При недостатке Са++ дефосфорилирование цепи не происходит автоматически и не зависит от Са++, для дефосфорилирования необходим фермент миозин-фосфатаза. Следовательно, скорость распада актина и миозина для со-

- 43 -

вершения следующего гребка будет определяться количеством этого фермента.

Скорость сокращения гладких мышц. Сокращение гладких мышцах может быть длительным. Скорость образования поперечных мостиков между актином и миозином примерно в 30-300 раз меньше, чем в скелетных мышцах. Время контакта, которое и определяет силу сокращения, намного больше, чем у скелетных мышц, затраты АТФ на распад актина и миозина меньше. Для развития такого же напряжения, как и в скелетной мышце, гладкой мышце нужно в 30-300 раз меньше энергии вследствие длительного прикрепления и потребности только в 1 молекуле АТФ для однократного образования поперечного мостика.

Сила мышечного сокращения. Несмотря на относительно небольшое количество молекул миозина в гладкой мышце и несмотря на медленные процессы образования поперечных мостиков, максимальная сила сокращения гладкой мышцы часто даже больше, чем сила сокращения скелетной мышцы: более 4-6 кг/см2 по сравнению с 3-4 кг/см2 для скелетной мышцы. Такая большая сила сокращения рассматривается как результат длительного периода прикрепления головки миозина к актину в одном "гребковом" цикле.

Величина укорочения гладкой мышцы намного больше, чем у скелетной мышцы. Возможно преимущества гладкой мышцы перед скелетной в силе и длине сокращения объясняются двумя причинами:

1)сократительные единицы гладкой мышцы имеют более выгодную длину перекрывания, чем скелетные;

2)большая длина актиновых филаментов позволяет миозиновым во - локнам продвигаться вдоль них на большее расстояние.

Феномены "замка" и пластичности в гладкой мышце. Во время дли-

тельного сокращения гладкой мышцы количество энергии, требуемой для

поддержания сокращения, закономерно уменьшается и падает почти в 300 раз по сравнению с количеством энергии, требуемой для начала сокращения и для поддержки сокращения скелетной мышцы. Это явление называется "замок" (latch). Значимость феномена "замка" в том, что он позволяет сохранять тоническое сокращение гладкой мышцы часами при низкой затрате энергии. Более того, требуется очень мало нервных импульсов или гормона для стимуляции такого сокращения.

Так как феномен "замка" имеет большое значение для гладкой мышцы, поскольку позволяет ей поддерживать длительное тоническое напряже-

- 44 -

ние, сделано немало попыток объяснить этот феномен. Простейшее объяснение следующее.

Если миозин-киназа и миозин-фосфатаза одновременно активны, частота образования поперечных мостиков и скорость сокращения гладкой мышцы велики. Если активность ферментов уменьшается, то частота циклов снижается, но в тоже самое время низкая активность ферментов удерживает головку миозина прикрепленной к актину в течение длительного времени. Следовательно, количество головок, прикрепленных к актину в любой момент, остается большим. Поскольку количество поперечных мостиков и определяет статическую силу сокращения мышцы, напряжение ее поддерживается, т.е. возникает "замок". Малое количество энергии, требуемой для "замка", объяснимо тем, что АТФ не распадается до АДФ, кроме редких случаев открепления головок миозина от актина, т.е. распада поперечных мостиков.

В гладкой мышце есть явление пластичности (stress-relaxation), характерное прежде всего для висцеральной гладкомышечной ткани стенок полых органов. Например, если внезапно увеличивается объем мочевого пузыря, стенка его растягивается и давление увеличивается. Однако через 15-60 секунд, несмотря на продолжающееся растяжение стенки, давление в пузыре возвращается к исходному. При повторном увеличении объема этот эффект повторяется вновь. Если пузырь быстро опорожняется, то давление в нем падает, но через те же 15-60 секунд возвращается к исходному. Этот эффект позволяет полым органам поддерживать примерно постоянное давление в их полости независимо от длины гладкомышечных волокон.

Вероятный механизм этого явления в том, что в начальный период растяжения (или укорочения) внешней силой не распадающиеся актинмиозиновые мостики увеличивают давление, но в последующие 1-2 секунды они распадаются и образуются вновь в другом месте. Длина остается изм е- ненной, но количество нераспадающихся актин-миозиновых контактов прежнее, именно оно определяет напряжение мышцы.

Нервный и гуморальный контроль сокращения гладкой мышцы. Кон-

троль сокращения гладкой мышцы является прежде всего контролем поступления в нее Са++. Нейрональный механизм регуляции осуществляется вегетативной нервной системой. Мышечное волокно в большинстве случаев имеет двойную вегетативную иннервацию – возбуждающую и тормозную. Наиболее часто встречающиеся медиаторы – норадреналин и ацетилхолин – являются для одних типов тканей возбуждающими, т.е. увели-

- 45 -

чивающими количество Са++ в клетке, для других – тормозными, гиперполяризующими клетку и уменьшающими вход Са++ в цитоплазму. Возбуждение или торможение зависит от типа рецепторов на мышечном волокне и от того, какие процессы в мембране и в клетке активирует рецептор. Эти вопросы подробно рассматривают при изучении вегетативной нервной системы.

Синаптические контакты в гладкой мышце. Синапс между нервным волокном и гладкой мышцей необычный (рис.18). Аксон многократно ветвится поверх соединительной оболочки мышечного пласта. Он не им еет типичных окончаний и в гладкой мышце нет нервно-мышечных синапсов, характерных для скелетной мышцы. Многие концевые веточки аксона тер я- ют шванновские глиальные клетки и образуют расширения – варикозы, через которые также может выделяться медиатор. В большинстве случаев аксон не образует прямого контакта с гладкомышечными клетками. Он фо р- мирует диффузные контакты, которые выбрасывают медиатор во внеклеточный матрикс на расстояние от нескольких нм до нескольких мкм. Нейрон может иннервировать только поверхностные слой, далее возбуждение распространяется по мембранам гладкомышечных клеток в глубоко лежащие слои мышечной стенки.

Рис.18. Иннервация гладкомышечной ткани симпатическими и парасимпатическими нервными волокнами (Vander et al., 1985).

- 46 -

СЕРДЕЧНАЯ МЫШЦА

Структура сердечной мышцы. Хотя клетки сердечной мышцы попе- речно-исчерченные, их структура отличается от структуры скелетных м ы- шечных волокон.

Сердечные мышечные клетки имеют одно ядро и меньше по размеру, чем скелетные мышечные волокна. Каждая клетка имеет ширину при-мерно 15-20 мкм и длину примерно 100 мкм. Толщина клетки примерно 5 мкм. Следовательно, по форме сердечная мышечная клетка скорее напоминает ленту, чем цилиндр.

Т-трубочки в сердечных мышечных клетках шире в 2 раза, чем в скелетных, и локализованы они ближе к Z-линии, чем к соединению А- и I- полос. Они выстланы базальной пластинкой – прямым продолжением базальной пластинки, лежащей снаружи от сарколеммы. Типичная картина триад отсутствует, так как цистерны ЭПС, соприкасающиеся с Т-трубоч- ками, невелики и не образуют полных колец вокруг миофибрилл. Саркоплазматический ретикулум контактирует как с Т-трубочками, так и с клеточной мембраной. Он не так хорошо развит, как в скелетной мышце, и не образует терминальных цистерн, представлен лишь нерегулярной системой узких трубчатых структур, которые, как и в скелетных мышцах, окружают каждую миофибриллу.

Потенциал действия кардиомиоцитов. Потенциал действия сократи-

мых кардиомиоцитов обусловлен входящими токами Na+ и Са++. Продолжительность его варьирует от 200 до 400 мс благодаря длительной фазе плато (рис.19 А), во время которой деполяризующий ток Са++ равен выходящему поляризующему току К+.

В период плато кардиомиоциты находятся в стадии абсолютной рефрактерности, они не могут возбуждаться.

Второе возбуждение возможно только после окончания ПД, но к этому моменту одиночное сокращение миоцитов заканчивается, следовательно сердце не может развивать тетаническое сокращение.

Электромеханическое сопряжение в сердечной мышце. Электромеха-

ническое сопряжение в сердечной мышце определенным образом о тличается от такового в скелетной мышце: высвобождение Са++ из ЭПС активируется входящими в клетку ионами Са++, но не деполяризацией мембраны. Два важнейших протеина вовлекаются в инициацию сокращения – di-hydro- pyridine-рецептор (DHP) и ryanodine-рецептор (RyR), оба они

- 47 -

являются медленными Са++-каналами (см. рис.19 Б). В скелетной и сердечных мышцах существуют разные изоформы обоих типов рецепторов.

А

Б

Рис.19. Потенциал действия сократительного кардиомиоцита (А) и Са++- индуцированное высвобождение Са++ в сердечной мышце (Б) (Bullock et al., 1995).

Изменение количества Са++ в цитоплазме кардиомиоцитов во время систолы происходит двумя путями.

- 48 -

1.Внеклеточный Са++, ответственный за высвобождение внутриклеточного Са++ из ЭПС, входит в клетку через DHP клеточной мембраны во время

фазы плато ПД кардиомиоцита. DHP функционирует как потенциалзависимый Са-канал, позволяющий внеклеточному Са++ входить в клетку и увеличивать локальную концентрацию ионов Са++.

2.Связывание входящего Са++ с находящимся на мембране гладкой ЭПС RyR-рецептором индуцирует открывание этого Са++-канала и высвобождение Са++ из ЭПС. Начинается процесс Са++-индуцированного высвобождения Са++ выходом небольшого, или – триггерного, количества Са++

через саркоплазматические RyR-каналы и локальным увеличением концентрации Са++. Вероятность открывания других RyR-каналов увеличивается с увеличением цитоплазматической концентрации Са++, в результате количество выходящего Са++ из ЭПС постоянно возрастает. В кардиомицитах млекопитающих высвобождение Са++ из ЭПС вносит существенный вклад в повышение количества Са++ в цитоплазме.

Повышение концентрации внутриклеточного Са++ от уровня, характерного для покоя, или – диастолического, 100 нМ/л, к систолическому уровню 1 мкМ/л активирует сокращение кардиомиоцита подобно активации сокра-

щения в скелетном мышечном волокне. Изменение в количестве высвобо ж- даемого Са++ изменяет степень активации сократительных миофибрилл и

силу сокращения.

Нарушения транспорта Са++ из внешней среды и из гладкой ЭПС имеют важное клиническое значение для работы сердца, в частности – при застойной сердечной недостаточности. Понимание причин сердечных патологий, возникающих на клеточном и молекулярном уровнях, дает ключ к но-

вой фармакологической стратегии в ближайшем будущем.

Количество Са++, высвобождающегося из ЭПС, находится под фи-

зиологическим контролем. Для расслабления сердечной мышцы (диастолы) необходимо, чтобы Са++ покидал цитоплазму или обратным захватом в

ЭПС, или выкачиванием во внеклеточную среду Са++-АТФазой или Na+/Ca++-обменом (рис.20). В нормально работающем сердце количество Са++, вошедшего в цитоплазму при каждом сокращении, равно количеству Са++, выведенного из цитоплазмы.

Количество Са++, входящего в клетку во время фазы плато ПД кардиомиоцита, может увеличиваться норадреналином или адреналином. Увеличение количества Са++, входящего в клетку, увеличивает количество Са++, высвобожденного из ЭПС.

- 49 -

Рис.20. Регуляция содержания Са++ в цитоплазме сердечной мышечной клетки

(Guyton, Hall, 1996).

Катехоламиновая стимуляции увеличивает количество Са++ внутри ЭПС. Если концентрация Са++ в ЭПС возрастает, то количество Са++, высвобожденного из ЭПС входящим Са++, также увеличивается.

Количество внутриклеточного Са++ регулируется Са++/Na+-обменни- ком – антипортом, использующим энергию градиента Na+, в котором в обмен на 1 ион Са++, выходящий из клетки, в нее входят 3 иона Na+ (далее его выведет К+/Na+-АТФаза)

Во время фазы плато ПД кардиомиоцита движущие силы для входящего Na+ -тока снижаются, так как инактивируются Na+-потенциалзависимые каналы, уменьшается ЭДС=Еm -ENa. Количество Са++, выходящего из клетки в обмен на входящий Nа+, уменьшается. Сохраняющийся в клетке Са++ повышает силу сокращения и пополняет запасы в ЭПС.

Оуабаин и другие сердечные гликозиды (дигиталис, дигоксин) оказывают похожий эффект на Са++/Na+-обмен. Эти препараты ингибируют К+/Na+-АТФазу, в результате количество натрия в клетке возрастает. Возрастание Na+ в клетке уменьшает натриевый градиент, снижает движущие силы для Na+ и уменьшает способность Са++/Na+-обменника выводить Са++. Задержка Са++ в цитоплазме повышает силу сердечных сокращений, поэтому сердечные гликозиды широко используются для лечения сердечной недостаточности.

- 50 -

Величина укорочения и сила сокращения сердечной мышцы. Величи-

на и сила укорочения в сердечной мышце отличаются от таковых в скелетной мышце благодаря продолжительному ПД и способности сердечной мышцы регулировать количество Са++, входящего в клетку.

Продолжительность ПД и период времени, в течение которого Са++ остается в цитоплазме и совершается одиночное сокращение, примерно равны, следовательно, суммация сокращения и тетанус невозможны. Сердце получает возможность расслабляться после каждой систолы и кровь заполняет камеры.

Длина саркомеров в сердечной мышце перед сокращением зависит от наполнения камер кровью – конечно-диастолического объема. Увеличение

конечно-диастолического объема или конечно-диастолического давления	в
камерах сердца растягивает волокна миокарда до оптимальной длины	с

максимальным количеством поперечных мостиков, т.е. точек прикрепления головок миозина к актину. Дополнительные мостики позволяют сер дцу генерировать большую силу и прокачивать больше крови при каждом сокращении. Однако перерастяжение миокарда уменьшает степень пер екрывания актиновых и миозиновых филаментов и снижает работоспосо бность миокарда. Так как конечно-диастолический объем крови физиологически контролируется (механизмы контроля изучаются в разделе физиологии сердеч- но-сосудистой системы), он является важнейшим регулятором силы сокр а- щения сердечной мышцы

Сила сокращения сердца изменяется и при неизменной длине саркомера, если изменяется количество Са++, входящего в клетку. Поскольку это физиологически контролируемый параметр, он также является важным м е- ханизмом регуляции силы сокращения сердца. Например, активация 1– рецепторов сердца симпатическим медиатором или его фармакологич е- скими аналогами повышает концентрацию Са++ в клетке и силу сокращения. Кроме того, активируется Са++ -АТФаза и ускоряется возвращение Са в гладкую ЭПС, что уменьшает как длительность развития ПД, так и длительность одного сокращения, т.е. частота сокращений сердца возрастает.

- 51 -

Литература

Ос н о в н а я

1.Bullock J., Boyle J., Wang M. Physiology. – 3rd editor in the exams series. The national medical series for independent study. – Philadelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo, 1995.

2.Vander A.J., Sherman J.S., Luciano D.S. Human Physiology. The mechanisms of body function. – Printed in UCA: McGraw-Hill Book Company, 1985.

3.Sherwood L. Human Physiology. From cell to systems // WPC, St. Paul, MN, USA, 1990.

4.Guyton A.C., Hall J.E. Textbook for Medical Physiology. – 9th ed. – USA, Phyladelphia; PA: Saunders Co, 1996.

5.Албертс Б.И. др. Молекулярная биология клетки. – М.: Мир, 1987. –

Т.5.

До п о л н и те л ь н а я

6.Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. – М.: Мир, 1990.

7.Физиология человека / Под ред. Р.Шмидт, Дж.Тевс. – М.: Мир, 1-е

и2-е изд., 1985.

8.Шеперд Г. Нейробиология. – М.: Мир, 1987.

- 52 -

Содержание
Синаптическая передача возбуждения ...........................................................	3
Электрические синапсы ............................................................................	4
Химические синапсы .................................................................................	5
Особенности возбуждения в центральном синапсе ....................................	9
Медиаторы .............................................................................................................	15
Физиология мышечного сокращения .............................................................	20
Работа скелетных мышц ............................................................................	20
Укорочение и сила сокращения мышц .......................................	27
Мышечная энергетика .....................................................................	31
Типы мышечных волокон ...............................................................	33
Электромиограмма скелетных мышц ..........................................	36
Гладкие мышцы ..........................................................................................	38
Сердечная мышца .......................................................................................	46
Литература .............................................................................................................	51

Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 г. Подписано в печать 05.03.02. Усл. печ. л. 3,25.

Формат 60 84 1/16. Печать офсетная. Т ираж 350 экз. Заказ № 94/02. 197089, Санкт-Петербург, улица Льва Т олстого, 6/8.

Издательство СПбГМУ