Глюконеогенез и его значение.

Это процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Процесс протекает в печени и менее интенсивно в корковом веществе почек, а также в слизистой кишечника. Эти ткани могут обеспечивать синтез 80-100 г глюкозы в сутки.

Первичные субстраты – лактат, аминокислоты, глицерол. Их включение в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма:

лактат – постоянно;

глицерол – высвобождается при гидролизе жиров в период голодания или при длительной физической нагрузке;

аминокислоты – образуются в результате распада мышечных белков и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе.

Если гликолиз протекает в цитозоле, а часть реакций глюконеогенеза происходит в митохондриях. Процесс идет обратно анаэробному гликолизу за исключением 3-х необратимых реакций:

67.

Распад углеводов в аэробных условиях может идти прямым (aпотомическим или пентозным) путем и непрямым (дихотомическим) путем. Дихотомическое (греч. dicha - на две части, tome-сечение) окисление углеводов идет по уравнению:

C6H12O6+6O2 ® 6 СО2+б Н2О+686 ккал

Этот путь является основным в образовании энергии. Первые этапы этого пути совпадают с анаэробным окислением глюкозы. Расхождение путей начинается на стадии образования пировиноградной кислоты, которая в животных тканях декарбоксилируется окислительным путем.

Первоначально предполагали, что пировиноградная кислота подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием уксусной кислоты по уравнению: СН3—СО—СООН + 1/2 O2 СН3СООН+СО2. Потом было установлено, что уксусная кислота не является промежуточным продуктом при декарбоксилировании пировиноградной кислоты, и возникло представление, что уксусная кислота существует в «активной» форме. Вскоре было показано, что для утилизации пирувата необходим коэнизм А (КоА). В химическом отношении КоА представляет нуклеотид, в состав которого входит аденозин-31, 51-дифосфат, фосфат, пантотеновая кислота и тиоэтиламин. Коэнзим А участвует в переносе остатка уксусной кислоты — ацетильного радикала (CH3CO-) также и других кислотных (ацильных) радикалов.

Окислительное декарбоксилирование пирувата — процеcc многоступенчатый, осуществляется сложной ферментативной системой, в состав которой помимо пируватдекарбоксилазы, тиаминдифосфата и коэнзима А входят дегидрогеназы с коферментом НАД+, и ФАД, липоевая кислота и ионы магния. В результате окисления пировиноградной кислоты образуются молекула aцетил-КоА («активной» формы уксусной кислоты), два атома водорода (в виде НАДН+Н+ ) и молекула СО2.

O

÷½

СН3-СО-СООН+НS-КоА+НАД+®СН3--С~S-~КоА+С02+НАДН+ H

Ацетил-КоА

Следующий этап непрямого аэробного окисления глюкозы характеризуется полным окислением ацетил-КоА в цикле Кребса до СО2 и Н2О.

ЦИКЛ ДИ- и ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (КРЕБСА).

Исследования показали, что дальнейшее окисление ацетил-КоА возможно лишь в присутствии небольших количеств какой-либо ди-карбоновой кислоты. Оказалось, что в начале ацетил-коэнзима А конденсируется с щавелевоуксусной кислотой (СООН—СН2— СО—СООН) с образованием лимонной (трикарбоновой) кислоты. Лимонная кислота является первым продуктом цикла Кребса, поэтому этот цикл иногда называют лимоннокислым.

Образовавшаяся лимонная кислота подвергается далее ряду сложных превращений. И прежде всего, дегидратированию с образованием цис-аконитовой кислоты. Последняя присоединяет молекулу воды и переходит в изолимонную кислоту. Изолимонная кислота подвергается дегидрированию и превращается в щавелево-янтарную, которая декарбоксилируется с образованием µ-кетоглютаровой. µ-Кетоглютаровая кислота подвергается окислительному декарбоксилированию и одновременно дегидрируется, переходя в сукцинил-КоА. Затем сукцинил-КоА превращается в янтарную кислоту. Янтарная кислота дегидрируется, превращаясь в фумаровую. Фумаровая переходит в яблочную, а из яблочной при ее дегидрировании образуется щавелевоуксусная. На этом цикл замыкается. Многие реакции цикла Кребса легко обратимы. Ферменты, катализирующие реакции цикла Кребса

в цикле Кребса в результате реакций дегидрирования образуется 4 пары водородных атомов и 2 молекулы СО2. Освободившийся в ходе процесса окисления водород поступает в цепь биологического окисления и в конечном итоге окисляется молекулярным кислородом с образованием воды и выделением энергии.

При окислении в цикле ди- и трикарбоновых кислот одной молекулы ацетил-КоА образуется 12 молекул АТФ, из которых одиннадцать возникает путем окислительного фосфорилирования, а одна при субстратном фосфорилировании (при превращении сукцинил-КоА в янтарную кислоту).При окислении большинства субстратов в цепи биологического окисления происходит образование 3-х молекул АТФ, тогда как окисление некоторых из них (например, в случае янтарной кислоты) дает 2 молекулы АТФ. Энергетический баланс анаэробного и аэробного окисления глюкозы представляет следующую картину.

1. Две молекулы АТФ — это чистый прирост АТФ при превращениях глюкозы до пировиноградной кислоты в анаэробной фазе.

Глюкоза+2 НАД+ +2 АДФ+2 Фн-® 2 Пируват+2 НАДН+2 АТФ

2. Четыре молекулы АТФ образуются в результате окисления двух молекул НАДН, возникших при дегидрировании двух молекул 3-фосфоглицеринового альдегида (рис. 13). В связи с тем, что эти две молекулы НАДН являются цитоплазматическими, то отдаваемые ими электроны могут включиться в митохондриальную цепь биологического окисления не прямым путем, а с помощью так называемого челночного механизма. Суть этого механизма состоит в том, что сначала цитоплазматический НАДН реагирует с фосфодиоксиацетоном и образует глицерол-3-фосфат.

Фосфодиоксиацетон+НАДН ¬¾ Глицерол-3-фосфат+НАД+

Г'лицерол-3-фосфат легко проникает через митохондриальную мембрану и окисляется с участием флавинзависимой дегидрогеназы в фосфодиоксиацетон, причем простетическая флавиновая группа восстанавливается.

Глицерол-3-фосфат+Фл. пр. ¾¾® Фосфодиоксиацетон+

4-фл. пр. Н2. Фосфодиоксиацетон выходит из митохондрий, а восстановленный флавопротеид (Фл. пр. Н2) передает приобретенные электроны в цепь биологического окисления, обеспечивая окислительное фосфорилирование только двух молекул АДФ.

3. Шесть молекул АТФ возникают в процессе окислительного де-карбоксилирования двух молекул пировиноградной кислоты, образовавшихся в анаэробной .фазе из одной молекулы глюкозы.

4. При полном окислении двух молекул ацетил-КоА в цикле Кребса возникает 24 молекулы АТФ. В итоге полного аэробного окисления одной молекулы глюкозы синтезируется 36 молекул ЛТФ. При анаэробном гликолизе (брожении) на одну молекулу глюкозы образуется всего 2 молекулы АТФ. Таким образом, «выход» энергии, запасаемой в виде АТФ при кислородном распаде глюкозы, в 18 раз больше, чем при анаэробном.

68.

Глюконеогенез — синтез глюкозы из соединений неуглеводной природы.

В организме взрослого человека за сутки может синтезироваться до 250 г глюкозы. Глюконеогенез осуществляется главным образом в печени (синтезируетя до 90 % всей глюкозы), в корковом веществе почек и в энтероцитах (совсем незначительно).

Глюконеогенез стимулируется при длительном голодании, при ограничении поступления углеводов с пищей, в период восстановления после мышечной нагрузки, у новорождённых в первые часы после рождения.

Субстраты глюконеогенеза. Истинными субстратами глюконеогенеза являютя пируват, оксалоацетат, фосфодиоксиацетон, которые непосредственно включаются в этот процесс. Все вещества неуглеводной природы, дающие эти метаболиты, являются субстратами глюконеогенеза: лактат→ПВК, метаболиты цикла Кребса→ЩУК, глицерол→фосфодиоксиацетон, пропионил-КоА→метаболиты цикла Кребса→ЩУК, глюкогенные аминокислоты→ПВК или ЩУК. Главный источник субстратов глюконеогенеза — глюкогенные аминокислоты. К глюкогенным аминокислотам относятся все протеиногенные аминокислоты, кроме лейцина и лизина.

Стехиометрия:

2ПВК + 4АТФ + 2ГТФ + 2НАДН.Н+ + 2Н + 6Н2О Глюкоза + 4АДФ + 2ГДФ + 6Фн + 2НАД +

Глюконеогенез протекает, в основном, по тому же пути, что и гликолиз, но в обратном направлении. Для обхода трех ключевых реакций гликолиза используются четыре специфических фермента глюконеогенеза.

Ключевые ферменты и ключевые реакции глюконеогенеза:

1. Пируваткарбоксилаза

2. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа

3. Фруктозо-1,6-бисфосфатаза (Фруктозо-1,6-бисфосфат + Н2О и Фруктозо-6-фосфат + ФН)

4. Глюкозо-6-фосфатаза (Глюкозо-6-фосфат + Н2О и Глюкоза + ФН)

Энергетический баланс. На синтез молекулы глюкозы из двух молекул пирувата расходуется 4АТФ и 2ГТФ (6АТФ). Энергию для глюконеогенеза поставляет процесс β-окис- ления жирных кислот.

Регуляция глюконеогенеза. Глюконеогенез стимулируется в условиях гипогликемии при низком уровне инсулина и преобладании его антагонистов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов).

1. Регуляция активности ключевых ферментов:

фруктозо-1,6-бисфосфатаза по аллостерическому механизму активируется АТФ, ингибирутся Фр-1,6-ФФ и АМФ;

пируваткарбоксилаза активируется СН3СО~КоА (аллостерический активатор).

2. Регуляция количества ключевых ферментов: глюкокортикоиды и глюкагон

индуцируют синтез ключевых ферментов, а инсулин — репрессирует.

3. Регуляция количества субстрата: количество субстратов глюконеогенеза увеличивается под действием глюкокортикоидов (катаболическое действие на белки мышечной и лимфоидной ткани, на жировую ткань), а также глюкагона (катаболическое действие на жировую ткань).

Биологическая роль глюконеогенеза:

1. Поддержание уровня глюкозы в крови. При длительном голодании (голодание более суток) глюконеогенез является единственным процессом, поставляющим глюкозу в кровь.

2. Возвращение лактата в метаболический фонд углеводов. Лактат, образующийся в процессе анаэробного окисления глюкозы в эритроцитах и скелетных мышцах, транспортируется кровью в печень и превращается в гепатоцитах в глюкозу. Это так называемый межорганный цикл Кори.

подробнее тут- http://murzim.ru/nauka/biohimija/24962-glyukoneogenez.html

69.

Пентозофосфатный путь- является альтернативным путем окисления глюкозы. Это путь окисления глюкозы путем укорочения углеродной цепочки на один углеродный атом. Пентозофосфатный путь не приводит к синтезу АТФ.

В пентозофосфатном пути различают два этапа:

1.Окислительный путь включает две реакции дегидрирования с участием кофермента НАДФ и реакцию декарбоксилирования. В результате образуется НАДФН2 и пентозы (рибозро-5-фосфат).

2.Неокислительный путь служит для синтеза пентоз. Реакции этого пути обратимы, поэтому из пентоз могут образовываться гексозы. Промежуточные продукты (фруктозо-6-фосфат, глицеро-альдегид-3-фосфат) могут включаться в пути аэробного и анаэробного окисления. Знать химизм окислительного этапа.

Таким образом, в результате пентозофосфатного пути окисления глюкозы образуются пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), коферментов (НАД, НАДФ, ФМН, ФАД), а также восстановленная форма НАДФ, водороды которого необходимы для восстановительных синтезов (синтез высших жирных кислот, холестерола, гормонов коры надпочечников, половых гормонов, провитаминов группы Д, желчных кислот), участвует в обезвреживании лекарственных веществ и ядов в печени. Этот путь окисления функционирует в печени, в жировой ткани, молочной железе, коре надпочечников, а также в быстро растущих, регенерирующихся тканях.

Влияние этилового спирта на углеводный обмен.

Катаболизм этанола осуществляется главным образом в печени (75-98%). Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий фермент НАД+- зависимый фермент – алкогольдегидрогеназа, локализующийся в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный НАДН. Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения НАДН/НАД+ в клетке.

дегидрогеназа дегидрогеназа

С2Н5ОН → Н3С-СОН → СН3СООН → Н3СОSKoA → ЦТК

НАД → НАДН2 НАД → НАДН2

этанол ацетальдегид уксусная кислота ацетил КоА

При употреблении большого количества спирта количество НАД уменьшается, а НАДН2 увеличивается. Это приводит к уменьшению ПВК – основной предшественник образования глюкозы → гипогликемия, особенно когда запасы гликогена в печени и мышцах невелики (употребление алкоголя натощак, после физической нагрузки, у хронических алкоголиков); блокируется синтез глюкозы из лактата и аминокислот (глюконеогенез). Гипогликемия сказывается на функции мозга и может быть причиной потери сознания при алкогольном отравлении. Алкоголь не содержит витаминов. Алкоголики получают основную массу калорий со спиртом, в котором нет витамина В1. Характерная для них недостаточность тиамина проявляется в синдроме Вернике - Корсакова, сопровождается расстройствами функций нервной системы, психозами, потерей памяти (причина – сочетание недостатка тиамина и снижение активности тиаминзависимого фермента транскетолазы).

70.

Метаболизм фруктозы и галактозы включает пути использования их для синтеза других веществ (гетерополисахаридов, лактозы и др.) и участие в энергообеспечении организма. В последнем случае фруктоза и галактоза превращаются в печени либо в глюкозу, либо в промежуточные продукты её метаболизма. Таким образом, в результате фруктоза и галактоза наряду с глюкозой могут быть окислены до СО2 и Н2О или использованы на синтез гликогена и триацилглицеролов.

Причиной нарушения метаболизма фруктозы и галактозы может быть дефект ферментов, катализирующих промежуточные реакции их обмена. Эти нарушения встречаются относительно редко, но могут представлять достаточно серьёзную опасность, так как накапливаемые промежуточные метаболиты фруктозы и галактозы обладают токсичностью.