Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов также приводит к болезням.

Заболевания, связанные с нарушением обмена пиримидиновых нуклеотидов
Болезнь	Дефектный фермент	Коментарий
Оротовая ацидурия, Тип I	оротатфосфорибозилтрансфераза и OMФ декарбоксилаза	Кристаллы оротовой кислоты в моче, отставание в развитии, Мегалобластическая анемия.
Оротовая ацидурия, Тип II	ОМФ декарбоксилаза	Мегалобластическая анемия
Оротовая ацидурия, (умеренная , без гематологических осложнений )	Недостаточность орнитин транскарбомоилазы из цикла образования мочевины	Повышенное образование карбамоилфосфата в митохондриях увеличивает биосинтез пиримидинов; печеночная энцефалопатия
-аминоизобутират ацидурия	Трансаминаза, затрагивает цикл мочевинообразования	Мягкое течение, распространено на востоке
Лекарственная оротат ацидурия	ОМФ декарбоксилаза	Лечение аллопуринолом и 6-азауридином вызывают оротат ацидурию без гематологического компонента; их продукты их распада тормозят OMФ декарбоксилазу

Конечными продуктами метаболизма пиримидинов являются хорошо раствори­мые в воде соединения, такие, как СО2, аммиак, -аланин и -изо-пропионат. Поэтому клинические симптомы при их усиленном образовании проявляются слабо. В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией ФРПФ, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и соответственно увеличивается выделение конечных продуктов мета­болизма, в частности -аланина. Поскольку для син­теза тимидилата необходим N5, N'°-метилентетрагидрофолат, нарушения метаболизма фолата и витамина В12; приводят к дефициту ТМР (влияние недостатка витамин В12 реализуется опосре­дованно).

Экскреция с мочой -аминоизобутирата—аутосомный рецессивный признак. Он распространен главным образом среди жителей Востока

Описаны два типа первичной наследственной оротовой ацидурии. Более распространенная форма (хотя и встречающаяся весьма редко) связана с утратой двух ферментов—оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидилат(ОМР)-декарбоксилазы. В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и «оранжевая кристаллоурия» (оротовая кислота). При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Второй тип наследуемой оротовой ацидурии (тип 11) связан с недостатком только ОМР-декарбоксилазы .

У пациентов, страдающих оротовой ацидурией первого типа, основным продуктом экскреции является оротовая кислота. У больных aцидурией второго типа с мочой выделяется главным образом оротидин и только небольшое количество оротовой кислоты. В эритроцитах пациентов с оротовой ацидурией типа I были значительно повышены удельные активности аспартаттранскарбамоилазы и дегидрооротазы, однако, прием уридина восстанавливал нарушения. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что конечные продукты пути биосинтеза пиримидинов регулируют активность рассматриваемых ферментов. В условиях недостатка конечных продуктов происходит дерепрессия, вероятно координированного характера, по крайней мере этих двух ферментов.

У больных с недостаточностью орнитинтранскарбамоилазы — митохондриального фермента клеток печени, ответственного за раннюю стадию синтеза мочевины и аргинина, наблюдается увеличение экcкpeции оротовой кислоты, урацила и уридина. По-видимому, в митохондриях этих пациентов в результате снижения активности орнитинтранскарбамоилазы накапливается карбамоилфосфат, который выходит в цитозоль. где используется как cyбстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. При избыточном образовании оротовой кислоты диагностируется оротовая ацилурия. Обычно она проявляется в легкой форме и не сопровождается образованием кристаллов. Синтез и экскреция оротовой кислоты у таких больных усиливаются при употреблении в пищу мясных продуктов таких, как мясо.

Оротовую ацидурию может вызвать применение некоторых лекарственных препаратов. Упоминаемый выше аллопуринол, используемый для лечения некоторых форм подагры фосфорибозилируется оротат-фосфорибозилтрансферазой, конкурентно ингибируя фосфорибозилирование оротовой кислоты. Более того, образующийся при этом необычный нуклеотид подавляет оротидилатдекарбоксилазу. вызывая тем самым оротовую ацидурию и оротидинурию. Однако путь биосинтеза пиримидинов у человека, постепенно «приспосабливается» к такому ингибированию и симптомы оротовой ацидурии проявляются только на ранних стадиях лечения препаратом

6-азауридин после превращения в 6-азауридилат функционирует как конкурентный ингибитор ОМР- декарбоксилазы., что приводит к увеличению экскреции оротовой ксилоты и оротидина.

При специфическом поражении митохондрий клеток печени (синдром Рейе) имеет место вторичная оротовая ацидурия. Дело в том, что пораженные митохондрии оказываются неспособными утилизировать карбамоилфосфат, который как и в случае наследуемой недостаточности орнитинтранскарбамоилазы, вызывает избыточное образование оротовой кислоты