- •Кафедра биохимии
- •Лекция № 31.1 Тема: Биохимия старения
- •Классификация возрастных периодов
- •Причины старения. Теории старения, их классификация
- •Свободно-радикальная теория старения
- •Иммунологические теории старения
- •Генетические теории старения
- •Синтетические теории старения
- •Общие механизмы старения
- •Изменения в организме при старении
- •Виды старения
- •Определение скорости старения
- •Принципы и методы замедления процесса старения
- •Характеристика некоторых геропротекторов
- •Антиоксиданты
- •Гормоны
- •Энтеросорбция
Синтетические теории старения
Синтетические теории рассматривают старение как многопричинный процесс. Они допускают существование как врожденных так и приобретенных влияний различных факторов на процесс старения. Наибольшей популярностью пользуется адаптационно-регуляторная теория Фролькиса В.В. (академик АМН СССР и Украины).
С точки зрения адаптационно-регуляторной теории, старение — это многопричинный, многоочаговый процесс, ведущий к снижению надежности систем саморегуляции деятельности организма. По данной теории предполагается, что при старении происходит не только нарушение и снижение физиологических функций, но и развиваются адаптивные процессы, которые полностью или частично компенсируют возрастные изменения.
Компенсаторные изменения в организме при старении в рамках этой теории получили название витаукта.
+
–
Общие механизмы старения
Для развития старения характерны:
I. Гетерохронность — различие во времени наступления старения отдельных тканей, органов и систем. Например: атрофия вилочковой железы происходит в 13-15 лет, половых желез — в климактерическом периоде, а функции гипофиза сохраняются до глубокой старости.
II. Гетеротопность — неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах и структурах одного и того же органа. Например: пучковая зона коры надпочечников стареет медленнее сетчатой зоны.
III. Гетерокинетичность — развитие возрастных изменений с различной скоростью. Например: в костно-суставной системе признаки старения медленно возникают и прогрессируют, а в ЦНС — быстро.
IV. Гетерокатефтенность — разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме.
В этом смысле все возрастные сдвиги показателей обмена веществ и функций можно разделить на 3 группы:
1. Прогрессивно снижающиеся с возрастом: сократительная способность сердца, функция пищеварительных желез, гормонообразование.
2. Существенно не изменяющиеся к старости: КОС, мембранный потенциал, морфологический состав крови (содержание в крови эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).
3. Прогрессивно возрастающие: скорость синтеза некоторых гормонов, содержание в крови холестерина, лецитина.
Изменения в организме при старении
Старение ведет к изменению обмена веществ, недостаточности физиологических функций, гибели клеток, ограничению приспособительных возможностей организма, снижению его надежности, развитию возрастной патологии и увеличению вероятности смерти.
Изменение активности ферментов при старении
Активность различных групп ферментов при старении изменяется по-разному. Из 167 изученных ферментов человека у 42 при старении активность возрастает (глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа), у 105 активность уменьшается (5-нуклеотидаза), а у 20 - остается без изменений (РНК-аза).
Наблюдается изменение состава изоформ ферментов в органах. В головном мозге, сердце и скелетных мышцах в старости увеличивается активность ЛДГ4, что является признаком преобладания анаэробного окисления.
Кинетические параметры ферментов (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, константа Михаэлиса) в большинстве случаев одинаковы для молодых и старых организмов. Удельная активность ферментов часто снижается в старости, а их термочувствительность возрастает.
При старении возникает дисбаланс в работе ферментных систем.
В целом изменения активности ферментов с возрастом являются вторичными, отражающими регуляторные изменения в организме. Активность, наличие изомеров, индукция, кинетические параметры большинства ферментов при старении в основном не подвержены существенным изменениям.
Изменения в работе нейро-эндокринной системы при старении
При старении отмечаются атрофические и склеротические изменения эндокринных желез, уменьшается секреторная активность большинства желез. Например, эпифизом снижается синтез мелатонина, поджелудочной железой – инсулина и т.д.
В крови концентрация различных гормонов при старении изменяется неоднозначно – одних снижается, других увеличивается, третьих – не изменяется.
В крови снижается эффективный уровень большинства анаболических стероидных гормонов, концентрация большинства пептидных гормонов остается в норме.
У женщин в климактерическом периоде в крови уменьшается эффективная концентрация половых стероидов (эстрадиола и прогестерона), а концентрация тестостерона возрастает. У мужчин в крови снижается концентрация тестостерона и несколько увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона.
При старении уменьшается лабильность клеток, т.е. способность воспринимать и передавать информацию. Это связано с уменьшение числа рецепторов, изменением их активности, снижением способности ионных насосов удалять Са2+ из цитоплазмы.
В результате изменяются реакции клетки на внешние возбудители, что переводит клетку на иной тип функционирования.
Повышаются контринсулярные влияния, снижается чувствительность рецепторов к инсулину и развивается относительная недостаточность инсулинзависимых процессов.
Изменения энергетического обмена при старении
С возрастом наблюдается развитие гипоксии и повреждение СРО митохондрий, что вызывает снижение энергетического обмена. Уменьшение аэробного пути окисления в митохондриях сопровождается усилением анаэробного гликолиза в цитозоле. В качестве субстратов окисления возрастает доля липидов и уменьшается доля углеводов.
Возникающий энергодефицит приводит к снижению адаптационных механизмов. При снижении энергообеспечения тканей ниже порогового уровня развиваются дегенеративные заболевания, ассоциированные с процессом старения.
Изменения углеводного обмена при старении
Потребление углеводов с возрастом снижается, повышается активность глюконеогенеза, снижается активность пентозофосфатного пути (ПФП). Уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени.
При старении появляется недостаточность лактазы в ЖКТ, с чем связывают плохую переносимость молока при старении.
Изменения белкового обмена при старении
При старении в целом уменьшается синтез заменимых аминокислот, снижается катаболизм белков и еще сильнее анаболизм белков. В результате возникает отрицательный азотистый баланс. Снижение синтеза белков и АК связано со снижением эффективной концентрации анаболических гормонов.
При старении повышается синтез аутоантител, возрастает количество гистоновых белков. Накапливаются повреждения в структуре белков, увеличивается количество сшивок, степень гликозилирования. Стареющий коллаген становиться более прочным и менее эластичным.
Изменения липидного обмена при старении
С возрастом синтез липидов снижается меньше, чем их распад или выведение. Поэтому, в организме повышается содержание ХС и ТГ, возникает тенденция к ожирению и атеросклерозу.
В тканях при старении снижается содержание фосфолипидов, изменяется их соотношение, увеличивается коэффициент ХС/ФЛ. В результате меняются биофизические свойства мембраны: она становится более жесткой и менее текучей.
В крови при старении увеличивается содержание ХС (начиная с 20-30 лет), ТГ, количество атерогенных липопротеинов, снижается активность ЛПЛ.
При старении в клетках накапливается липофусцин - гликопротеидный комплекс, содержащий до 50% липидов и липопигментов, цероид, неорганические компоненты (в составе ферритина), митохондриальные ферменты, кислую фосфатазу. Его накопление связывают с активацией ПОЛ при старении, оно свидетельствует о дезинтеграции основных путей обмена веществ.
Изменения водно-солевого обмена и КОС при старении
В большинстве органов при старении значимо уменьшается количество воды и внутриклеточных К+ наряду с неизменным или даже повышенным содержанием в клетках Na+.
В поздних возрастах повышается содержание Мg2+ в венозной крови при сохранении в эритроцитах. Уровень железа крови снижается в старости, ввиду снижения всасывания в ЖКТ и снижения концентрации трансферрина. Снижается содержание кобальта, никеля, цинка и меди.
Ионные сдвиги в старости объясняются следующими механизмами: уменьшением энергообеспечения процессов активного транспорта ионов, изменением проницаемости мембраны клетки и нарушением работы ионных каналов.
Изменения в клетках при старении
Судьба различных клеток при старении организма различна. Одни клетки (эпидермис, слизистые оболочки) в течение нескольких дней заменяются на новые, другие живут в течение месяцев (клетки печени, эритроциты) или в течение всей жизни (нервные клетки).
При старении наблюдаются явления атрофии и дистрофии различных типов паренхиматозных клеток, в результате чего происходит уменьшение их числа в организме. При этом наблюдается избыточное развитие соединительной ткани, которая замещает паренхиматозные элементы.
Уменьшение количества паренхиматозных клеток компенсируется активированием функций и гипертрофией для оставшихся клеток. Как правило, при старении размеры клеток уменьшаются.
При старении практически все клетки организма претерпевают какие-либо изменения. Эти изменения затрагивают почти все структуры клетки: ядро, цитоплазматическую мембрану, митохондрии, лизосомы, синтетический аппарат клетки.
В ядре клетки при старении:
-
уменьшается размер ядра, происходит ослабление ядерного контроля над цитоплазмой.
-
ядерная мембрана образует многочисленные складки, увеличивая площадь соприкосновения с цитоплазмой, за счет этого ядро сморщивается;
-
расширяются ядерные поры;
-
появляются ядерные включения (обычно функционально неактивные).
-
возрастает число ядер – полиплоидия.
-
увеличивается число нерепарируемых повреждений, поперечных сшивок, мутаций ДНК.
-
усиливаются реакции ацетилирования и метилирования гистонов, накапливаются модифицированные гистоновые белки.
-
увеличивается температура плавления хроматина ядра (из-за увеличения числа сшивок в ДНК и ее окисления);
-
снижается экстрагируемость хромосомных белков;
-
снижается степень ковалентных модификаций белков, нарушается управляемость геномом.
-
уменьшается транскрипционная активность — синтез РНК с ДНК. Но общее количество РНК остается постоянным за счёт снижения скорости обновления РНК.
В митохондриях клетки при старении происходит:
-
просветление матрикса;
-
расширение межкристных промежутков;
-
повреждение их внутренней и наружной мембраны;
-
снижение общей площади мембран;
-
набухание митохондрий и увеличение их общего объема в клетке;
-
уменьшение функциональной активности, скорости потребления О2 и синтеза АТФ.
-
в клетках появляются гигантские митохондрии (витаукт).
В лизосомах клетки при старении:
-
снижается стабильность мембраны, возрастает активность ряда лизосомальных ферментов, что может привести к аутолизу клетки;
-
увеличивается количество недопереваренных субстанций;
-
В клетке повышается количество первичных лизосом;
В наружной клеточной мембране при старении:
-
отмечаются очаговые утолщения;
-
снижается интенсивность микропиноцитоза и количество микроворсинок.
-
изменяется количество контактов клеток и межклеточного вещества.
-
изменяется количество и сродство рецепторов к БАВ.
-
мембранный потенциал не изменяется в скелетных мышечных волокнах, гепатоцитах, мотонейронах спинного мозга, но увеличивается в кардиомиоцитах, гладко-мышечных клетках сосудов.
-
удлиняется скрытый период включения моторной единицы.
-
в нервных волокнах уменьшается амплитуда потенциала действия, замедляется скорость распространения возбуждения. В синапсах снижается обмен нейромедиаторов (НА, АХ).
В ЭПС при старении:
-
отмечается расширение цистерн,
-
уменьшается количество рибосом, они распределяются неравномерно (на гранулярной ЭПС);
-
уменьшается площадь комплекса Гольджи, в нем наблюдаются застойные явления.
Характеристика важнейших лабораторно-диагностических биохимических параметров при старении.