5.2.3. Нитрофураны

С лечебными целями в медицине и ветеринарии используют производные 5-нитрофурана, имеющие различные заменители в положении 2.

Из многочисленных синтезированных соединений этого клас­са включены в ГХФ фурацилин, фурадонин, фуразолидон. В практике же применяют еще фуразолин, фурагин, солафур и фуракрилин.

Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана — фурфурол (а-фурилальдегид). Его получают из отходов деревооб­рабатывающей промышленности, соломы и т. д. после обработки разведенной серной кислотой и отгонки с водяным паром (фурфурол образуется из пентоз). Из фурфурол а нитрованием получа­ют 5-нитрофурфурол, из которого синтезируют нитрофурановые препараты.

Все нитрофураны обладают высокой бактериальной активнос­тью, которая выше к грамположительной (1,6—12,5 мкг/мл), чем к грамотрицательной (6,25—50 мкг/мл), микрофлоре.

Механизм антимикробного действия нитрофуранов — блоки­рование клеточного дыхания микроорганизмов. Являясь акцепто­рами водорода, они конкурируют с флавиновыми ферментами, нарушают синтез нуклеиновых кислот, блокируя структурный ген ДНК, угнетают метаболизм пирувата, активность дегидрогеназ, альдолаз и транскетолаз, что отрицательно сказывается на энерге­тическом обмене микробной клетки, ее росте и размножении.

Чувствительность микроорганизмов к нитрофуранам зависит от вида возбудителя и конкретного препарата. Так, против ста­филококков наиболее активны фуракрилин, фуразолидон, фурагин. Кроме антимикробного действия эти нитрофураны резко уменьшают выработку стафилококками некротического и гемолитического токсинов. По действию на сальмонеллы и шигеллы фуразолидон активнее левомицетина, тетрациклина и стрептоми­цина и не уступает им по влиянию на эшерихий. Наряду с антимикробным действием некоторые нитрофураны (нитрофурилен) действуют фунгистатически, причем это действие выше, чем у нистатина и гризеофульвина.

Ряд препаратов действует на некоторых простейших и может оказывать противоопухолевый эффект.

Устойчивость микроорганизмов к нитрофуранам возникает медленно и зависит от препарата и возбудителя. У стафилокок­ков и эшерихий быстрее развивается устойчивость к фурагину, медленнее — к фурацилину, фурадонину и особенно фуразолидону. Устойчивые микроорганизмы обладают перекрестной устой­чивостью к другим нитрофуранам, хотя наблюдается и неполная перекрестная устойчивость.

При оральном введении часть нитрофуранов разрушается пи­щеварительными соками. В желудке происходит их кислотный гидролиз с образованием 5-нитро-2-фуральдегида и метаболитов. Всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит быстро, и уже через несколько часов в крови регистрируются терапевтичес­кие концентрации (при дозе 10 мг/кг — 3—7 мкг/мл), удержива­ясь на этом уровне до 12—18 ч.

В крови нитрофураны циркулируют в свободном виде или в комплексах с белками (связь с белками до 30—50 %). Почти все нитрофураны после однократного применения в терапевтических дозах выделяются с молоком до 24 ч, их обнаруживают в яйцах кур 2—3 сут.

Как и некоторые антибиотики, нитрофураны не только про­являют антимикробное действие, но и стимулируют защитные силы организма. Они положительно влияют на общее состояние животных, стимулируют белковообразующую функцию печени, интенсивность окислительного фосфорилирования в мышцах и печени и др. Одновременно с этим повышается функция коры надпочечников, в крови увеличивается содержание кортикостерона, что способствует повышению фагоцитарной активности лейкоцитов и других клеточных и гуморальных факторов защи­ты. Все это стимулирует защитные силы организма и способст­вует активизации обмена веществ и повышению продуктивности.

Из побочных эффектов при использовании нитрофуранов возможны дисбактериоз (рвота, особенно у поросят), В-гиповитаминозы, аллергические реакции, при высоких дозах — смер­тельные случаи.

Проявление побочного действия нитрофуранов на организм, как правило при завышении дозы и длительном (свыше 10 дней подряд) применении, зависит от видовой чувствительности жи­вотных. Высокочувствительны к ним белые мыши, морские свинки, кролики и телята. Легко переносят сверхтерапевтические дозы обезьяны, собаки, свиньи. Птица занимает промежуточное положение, хотя у цыплят до 10-дневного возраста нитрофураны даже в дозе 5 мг/кг могут вызывать токсические явления.

По токсичности нитрофурановые препараты располагаются в следующем (нисходящем) порядке: фурацилин, фурадонин, фуракрилин, фуразолидон, фурагин. ЛД₅₀ при однократном введе­нии внутрь белым мышам фурацилина и фурадонина составляет 166,7 мг/кг, фуразолина — 720, фуразолидона — 1758, фуракрилина — 1922 и фурагина — 2813 мг/кг. Для 7-дневных цыплят ЛД₅₀ при введении фуразолидона 240 мг/кг, фурагина 1000; фу­разолина 230 и фурацилина 92 мг/кг.

При лечении животных, в том числе птицы, нитрофурановые препараты применяют в основном перорально (с кормом), местно, а водорастворимые препараты — интравенозно.

Фурацилин. Желтый или зеленовато-желтый порошок горько­го вкуса. Малорастворим в воде (1:4200) и спирте, растворим в щелочах. Применяют в основном местно в качестве антисептика при различных воспалительных процессах слизистых оболочек. Однако, имеются сообще­ния о назначении фурацилина для профилактики и лечения эймериоза кроликов в форме 0,02%-ного раствора (0,5 г пре­парата растворяют в 2,5 л кипящей воды) вместе с кормом из расчета 2 мл раствора на одного кролика 2 раза в день. При колибактериозе цыплят с профилактической целью выпаивают раствор препарата 1:10 000 по 10 мл в сутки на одного цыпленка в течение 5—6 дней, а для лечения дозу раствора увеличивают до 20 мл в сутки. Не рекомендуется применять препарат цыплятам до 10-дневного возраста.

Фурадонин. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок горького вкуса. Практически нерастворим в воде и спирте. Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии и возбудителей газовой гангрены.

При энтеральном введении быстро всасывается и через 30 мин обнаруживается в крови. При терапевтических дозах удерживается в бактериостатических концентрациях в крови до 12—18 ч. 40 % фурадонина выделяется с мочой в неизмененном виде, создавая в ней высокие концентрации препарата, в связи с чем его часто используют при лечении инфекционных заболева­ний почек.

Применяют при лечении воспалительных процессов почек и мочевыводящих путей, вызванных протеем и кишечной палочкой.

Фуразолин. Мелкокристаллический порошок зеленовато-жел­того цвета. Очень малорастворим в воде и спирте. Действует на грамположительную и грамотрицательную микрофлору, но наи­более активен в отношении первой (стафилококки, стрептококки, пневмококки). К препарату высоко чувствительны белый и золотистый стафилококки, негемолитические стрептококки, возбудители дизентерии и анаэробной инфекции.

При введении с кормом в терапевтических дозах максимальная концентрация 3—5 мкг/мл накапливается в крови через 4— 6 ч, удерживается до 10 ч. В отличие от других нитрофуранов фуразолин не связывается белками крови. Выделяется почками, создавая в моче высокие концентрации.

Применяют при раневой инфекции, пневмонии, рожистом воспалении, септицемии, остеомиелите, энтеритах, инфекциях мочевыводящих путей, при маститах (в пораженные доли выме­ни). При лечении пневмоний сочетают с бензилпенициллином (фуразолин — 3 мг/кг орально, бензилпенициллин — 3000 ЕД/кг внутримышечно, 4 раза в сутки на протяжении 5—6 дней).

Фуразолидон. Желтый или зеленовато-желтый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Практически нерастворим в воде, малорастворим в спирте. Эффективен в отношении грамположи-тельной и особенно грамотрицательной микрофлоры (эшерихий, сальмонелл, возбудителей дизентерии, паратифа) и многих про­стейших — трихомонад, трипаносом, лямблий, гистомонад, эймерий. Нейтрализует токсины сальмонелл и других возбудите­лей кишечных инфекций.

Быстро всасывается. Уже через час после энтерального введе­ния в терапевтических дозах обнаруживается в крови, достигая бактериостатических концентраций в крови и моче через 2 ч после введения, удерживаясь на этом уровне до 12 ч.

Применяют при диспепсиях, колибактериозе, сальмонеллезах, в том числе при балантидиозе поросят и пуллорозе-тифе цыплят.

При лечении маститов у коров вводят в пораженную долю вымени 5%-ную суспензию на гидрофильной основе по 10 мл 1 раз в сутки. Выведение препарата с молоком продолжается 12— 24 ч. Эффективен при эндометритах в смеси с 5%-ной эмульсией синтомицина (50 мл эмульсии + 5 г фуразолидона + 50 мл дистиллированной воды). Смесь вводят в матку 1 раз в сутки не более 5 раз. Назначают при гнильцовых заболеваниях пчел с сахарным сиропом (1:1) в дозе 10—20 мг фуразолидона на 500 мл сиропа 2 раза в сутки на одну семью. При болезнях рыб (краснухе, красну-хоподобных заболеваниях, септических энтеритах мальков) фуразолидон добавляют в корм в дозе 0,5—0,6 г на 1000 годовиков (или 1—2 г препарата на 10 кг корма) в течение 5—7 дней.

Фуракрилин. Желтый кристаллический порошок без запаха и вкуса, плохо растворим в воде (1:2000), хорошо — в органических растворителях. Действует антимикробно на грамположительную (особенно гноеродную) и грамотрицательную микрофлору. В несколько раз (в 8—10) активнее фуразолидона.

Применяют при хронических энтеритах, пневмониях, энтеро­колитах.

Фурагин. Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Практически нерастворим в воде и спирте. Активен в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. По действию на грамположительную микрофлору, особенно на возбудителей гноеродной и газовой инфекции, он в 5—10 раз активнее фуразолидона, но во столько же раз уступает ему по действию на грамотрицательную микрофлору. После энтерального введения в терапевтических концентрациях уже через 1 ч обнаруживается в крови, а через 2 ч его концентрации достигают максимума. Через 6—10 ч после введения концентрация фурагина в крови понижается. Выделя­ется с мочой в течение 42 ч.

Применяют при заболеваниях мочеполовых путей, при лече­нии маститов в сочетании с мексидом и полиэтиленгликолем-400 в процентном соотношении: 0,5, 20, 79,5. Широко использу­ют в качестве антисептика при всевозможных хирургических заболеваниях.

Фурагин растворимый. Порошок оранжево-коричневого цвета. Содержит 10 % фурагина растворимого и 90 % натрия хлорида. По антимикробной активности сходен с фурагином.

Применяют при тяжелых формах сепсиса, вызванного стафи­лококками, стрептококками и другой микрофлорой. Назначают внутривенно 300—400 мл 0,1%-ного раствора (на 100 кг) еже­дневно: 4—7 вливаний (вводить медленно!).

Фуразонал. Зеленовато-желтый порошок, растворимый в воде (1:750). По химической структуре близок к фуракрилину, но в 5—25 раз менее активен. Зато менее токсичен.

Применяют как антисептик в форме водных растворов (1:800) при лечении инфицированных ран и других поражений кожи и слизистых оболочек. В то же время применяют и при лечении диспепсий и воспалений мочевыводящих путей. Назначается в дозе 5 мг/кг — 3—4 раза в сутки на протяжении 5—6 дней.

Нитрофурилен. Желтый кристаллический порошок без запаха, малорастворим в воде. Обладает фунгистатической активностью в отношении патогенных грибов рода эпидермофитон, микроспорон, трихофитон, ахорион, аспергиллюс и кандида. Антимикотическая активность обусловлена ингибирующим действием на фер­менты, участвующие в клеточном дыхании грибов, по типу дейст­вия других нитрофуранов на микроорганизмы. Фунгистатическое действие препарата сильнее выражено по отношению к дермато-фитам и в меньшей степени — к кандидам. Противогрибная активность к большинству патогенных грибов выше, чем у антибиотиков нистатина и гризеофульвина. Кроме того, нитрофурилен обладает и противомикробным действием, что очень важно, так как многие грибные заболевания осложняются гноеродной инфекцией. Одновременно препарат обладает некоторым обезболивающим и, главное, противозудневым действием, превосходя такие препараты, как микосептин, ундецин, нитрофунгин.

Назначают при лечении грибных поражений.

В отдельных случаях (крайне редко) возможно появление местного раздражения.