Кахексин (фно-)

-фактор некроза опухолей (-ФНО) пептид, синтезируется в адипоцитах, мышцах. Синтез -ФНО стимулирует накопление ТГ в адипоцитах. Концентрация -ФНО в сыворотке крови составляет 90 ± 10 пг/мл.

-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты.

Ожирение повышает экспрессию гена -ФНО и вызывает инсулинорезистентность. Содержание -ФНО значительно выше нормы (22 ± 8 пг/мл) у боль­ных сахарным диабетом типа 2, у больных, страдаю­щих только ожирением, (78 ± 12).

Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.

-ФНО действует через мембранные ре­цепторы: TNFR₁, (мол. масса 60 кДа) и TNFR₂ (мол. масса 80 кДа), которые есть у всех клеток.

-ФНО через рецептор TNFR₁ опосредует все виды дей­ствия цитокина — апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток.

-ФНО через рецептор TNFR₂ — опосредует метаболические эффекты цитокина:

• ингибирует автофосфорилирование -субъединиц инсулинового рецептора под действием инсулина, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку.

• ингибирует фосфорилирование IRS-1 -субъединицой инсулинового рецептора, в результате рецептор инсулина не передает сигнал в клетку

• уменьшает экспрессию ге­на, ответственного за синтез ГЛЮТ-4 в жировой ткани, что сопровождается снижением поглощения глюкозы адипоцитами (эффект проявляется при дозах, значительно меньших, которые требуются для угнетения экспрессии гена ГЛЮТ-4).

• снижает экспрессию гена липопротеинлипазы.

Глюкозожирнокислотный цикл (цикл Рендла): механизм, метаболическое и физиологическое значение.

2. Межорганный уровень регуляции липидного обмена (Глюкозожирнокислотный цикл - цикл Рендла).

Какой процесс будет преобладать в организме — синтез липидов (липогенез) или их распад (липолиз), зависит от поступления пищи и физической активности. В абсорбтивном состоянии под действием инсулина происходит липогенез, в постабсорбтивном состоянии — липолиз, активируемый глюкагоном. Адреналин, секреция которого увеличивается при физической активности, также стимулирует липолиз.

Механизм липогенеза при избыточном поступлении углеводов с пищей, последствия.

Абсорбтивный период

Абсорбтивным называют период пищеварения. В абсорбтивный период происходит поступление с пищей глюкозы, аминокислот и ТГ. Процесс пищеварения и высокая концентрации в крови глюкозы и аминокислот активирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

• Инсулин стимулирует использования метаболитов для запасания энергоносителей. Он активирует синтез гликогена в мышцах и печени, ТГ - в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

• Инсулин подавляет глюконеогенез в печени, липолиз в жировой ткани, катаболизм белков в мышцах и печени.

Главный потребитель глюкозы - печень, она фиксирует до 60% всей поступившей глюкозы. Синтезированные в печени и жировой ткани ТГ запасаются в основном в жировой ткани. Биосинтез ЖК de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания.

Постабсорбтивным называют период после завершения пищеварения до следующего приёма пищи. Голодание - это состояние, когда пища не принимается в течение суток и более.

Постабсорбтивный период

Снижение в постабсорбтивный период концентрации в крови глюкозы подавляет секрецию инсулина и стимулирует секрецию глюкагона в поджелудочной железе.

• Глюкагон ускоряет процессы мобилизации депонированных энергоносителей. Он стимулирует липолиз в жировой ткани, гликогенолиз (гликоген расходуется за 18—24 ч), глюконеогенез (активируется через 4—6 ч после приема пищи), β-окисление ЖК в печени, катаболизм белков в мышцах и печени, запускает в печени синтез КТ из ЖК.

• Глюкагон подавляет синтез гликогена в мышцах и печени, ЖК и ТГ - в печени и жировой ткани, белков – в мышцах и печени.

Метаболизм направлен, главным образом, на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит основным энергетическим субстратом для мозга и единственным для эритроцитов.

В результате в крови повышается количество ЖК (в 2 раза), которые становятся важными источниками энергии для печени, мышц, сердца, почек, и жировой ткани. Т_1/2 ЖК в крови тоже очень мал (менее 5 мин), что означает существование быстрого потока ЖК из жировой ткани к другим органам.

Период голодания

Голодание может быть кратковременным, в течение суток (I фаза), продолжаться в течение недели (II фаза) или нескольких недель (III фаза).

В отсутствие пищи в крови снижается уровень глюкозы, АК и ТГ. При низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона, повышается концентрация кортизола.

Кортизол стимулирует катаболизм белков, аминокислот в тканях и анаболизм белков, аминокислот, глюконеогенез и синтез гликогена в печени, тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Избыток кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в туловище и на лице, подавляют воспалительные и иммунные реакции, ингибируют фосфолипазу А₂, вызывая гибель лейкоцитов.

На фоне преобладания процессов катаболизма липидов и белков происходит снижение общего метаболизма. Основным источником глюкозы при длительном голодании служит глюконеогенез. Глюкоза используется только инсулиннезависимыми тканями, в основном мозгом, эритроцитами. Обеспечение энергетических потребностей других тканей происходит за счёт ЖК и КТ.

I фаза голодания

Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.

II фаза голодания

Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).

III фаза голодания

Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.

При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.

3. Клеточный (метаболический) уровень регуляции липидного обмена

Метаболический уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием метаболитов – субстратов, продуктов и других БАВ. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Механизм – аллостерическая регуляция активности ферментов, индукция и репрессия ферментов.

Например, ключевой фермент синтеза ЖК, АцетилКоА-карбоксилазу аллостерически активирует цитрат, а ингибирует пальмитоилКоА.

Высокие концентрации ЖК ингибируют аденилатциклазу, ТАГ-липазу, индуцируют ГМГ-КоА-синтазу.

ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ГМГ-КоА-редуктазу.

Высокая концентрация НSКоА ингибирует ГМГ-КоА-синтазу.

Уровни и механизмы интеграции липидного, углеводного и белкового обмена.

Схема интеграции липидного, углеводного и белкового обмена

Ожирение: понятие, классификация, возрастные и половые особенности отложения жира, причины, механизмы развития, метаболические нарушения, биохимическая диагностика, последствия.