4.Снотворные средства. Классификация. Особенности фармакотерапии различных типов инсомний.

Снотворные средства – это ЛС, угнетающие ЦНС, способствующие засыпанию и и нормализующие деятельность и глубину сна при его нарушении.

ПРИЧИНЫ нарушений сна: физиологические – изменение нормального биоритма (работа в ночное время и смена часового пояса); психологические – стресс, повышенное беспокойство, положительные и отрицательные эмоции, напряженная умственная деятельность в течение дня и вечером; патологические – боли, кашель, зуд; психиатрические – депрессия, бред, галлюцинации; фармакологические – из-за приема лекарственных средств, возбуждающих ЦНС (ПС, АД); при специфических синдромах – ночное апное, насильственные движения конечностей; идиопатические – без видимых причин.

А. Ненаркотического типа действия Агонисты бензодиазепиновых рецепторов 1.  Производные бензодиазепина короткого действия Т1/2 1,5-3 часа - триазолам (хальцион), мидазолам (дормикум) среднего действия Т1/2 12-18 час. - лоразепам, нозепам, тазепам, темазепам длительного действия Т1/2 24 часа – нитразепам (радедорм, эуноктин) сверхдлительного действия Т1/.2 30-40 час. - флунитразепам, феназепам,диазепам ( Реланиум, сибазон, седуксен) 2.   Производное циклопирролонов - зопиклон (имован); 3. Производное имидазопиридина - золпидем (индавал), золеплон В. Наркотического типа действия 1.  Гетероциклические соединения: производные барбитуровой кислоты длительного действия –6-8 час. фенобарбитал ( люминал), средней продолжительности действия 4-6 час. этаминал-натрий ( нембутал) 2.  Алифатические соединения - хлоралгидрат, бромизовал, клометиазол 3. Производные ГАМК – натрия оксибутират С.ПРОЧИЕ 1. Блокатор Н1 – гистаминовых рецепторов – доксиламин (донормил), дифенгидрамин (димедрол) 2. Агонисты мелатониновых рецепторов - рамелтеон

Инсомнии – нарушения сна. Выделяют: Пресомнические – нарушен только процесс засыпания Интрасомнические – поверхностный сон, частые пробуждения, чувство непрекращающейся умственной деятельности, кошмарные сновидения. Постсомнические – раннее пробуждение, последующая сонливость

ТРЕБОВАНИЯ, предъявляемые к снотворным средствам: 1.   СС должны способствовать быстрому засыпанию, уменьшению числа ночных пробуждений; 2. вызывать достаточно глубокий сон с продолжительностью 6-8 часов; 3.   не нарушать структуру сна и жизненно важные функции; 4. иметь большую широту терапевтического действия; 5.   не вызывать кумуляции, привыкания, зависимости, «возвратной бессонницы», последействия.

В зависимости от вида инсомнии выбирается алгоритм ее лечения. При лечении большинства первичных инсомний в первую очередь рекомендуется применять методы поведенческой модификации. Они включают в себя коррекцию режима сна и бодрствования, соблюдение правил гигиены сна, а также некоторые специальные техники, такие как метод контроля стимуляции (не ложиться спать, пока действительно не захочется и т. д.) или релаксационный метод («счет овец», аутотренинг). Лекарственные средства седативного и снотворного действия применяются лишь для облегчения установления нового распорядка сна и бодрствования. При такой форме первичной инсомнии, как острая инсомния, применение седативных и снотворных средств на период действия стрессового фактора совершенно оправдано, лечение обычно длится 2–3 недели или же снотворные назначаются «по потребности» в случае колебаний интенсивности стрессового воздействия. При нарушениях сна, развивающихся на фоне расстройств психической сферы, болезней нервной системы или заболеваний внутренних органов коррекция инсомнии носит вспомогательный характер. Например, основным средством лечения вторичной инсомнии, развившейся на фоне депрессивного расстройства, служат антидепрессанты, однако до того, как клинический эффект соответствующих препаратов проявится в должной мере, оправдано назначение снотворных на короткий период. Существует ограниченное число аппаратных методов лечения инсомнии, эффективность которых доказана (энцефалофония, фототерапия, чрескожная электростимуляция)

5.Снотворные средства барбитурового ряда: взаимодействие с ГАМК-ергическим рецепторным комплексом, влияние на фазы сна. Применение барбитуратов, проявления побочных эффектов, основные противопоказания.

В настоящее время синтезировано более 2.500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось около 50 соединений. В настоящее время барбитураты утратили свое лидирующее положение на рынке снотворных средств и используются, в основном, как средства для наркоза в медицине и ветеринарии. Как уже упоминалось выше, угнетающее действие барбитуратов на ЦНС связано с введением заместителей в положение С₅-кольца. При этом алифатические заместители усиливают гипногенное воздействие барбитуратов, а ароматические – антиконвульсивное. Замена кислорода на серу в положении С₂дает начало подклассу соединений – тиобарбитуратов, которые отличаются от обычных барбитуратов более высокой липофильностью и большей активностью.

Механизм действия обусловлен взаимодействием барбитуратов с барбитуровым центром ГАМК_А-Cl^--ионофорного комплекса. Результатом взаимодействия служит с одной стороны повышение сродства BZ/-рецепторного сайта к бензодиазепинам и самого ГАМК_А-рецептора к ГАМК. В таких условиях даже незначительные концентрации ГАМК, которые ранее не вызывали никакого ответа, приобретают способность открывать канал. Под влиянием барбитуратов увеличивается время пребывания канала в открытом состоянии, т.е. он как бы «стабилизируется» в активной конфигурации. В более высоких концентрациях барбитураты способны непосредственно взаимодействовать с ГАМК_А-рецепторным участком канала, вызывая его открытие. При этом взаимодействие с рецептором происходит вне зависимости от состояния активного центра рецептора: так эксперименты на клонированных канальных белках показали, что удаление из активного центра основных аминокислот, формирующих акцепторную зону рецептора – тирозина и треонина на-субъединице не изменяет реакции канала на барбитурат. Открытие хлоридного канала сопровождается поступлением ионов Cl^-в клетку и гиперполяризацией ее мембраны с развитием торможения активности нейрона.

Схема Влияние барбитуратов на работу синапса. Молекулы барбитуратов (BRB) взаимодействуют с барбитуровыми сайтами (BR) ГАМК_А-Cl^--ионофорного комплекса и потенцируют его реакцию на ГАМК. Взаимодействуя с пресинаптическими и постссинаптическими АМРА-рецепторами барбитураты нарушают опосредованное ими управление Na⁺/K⁺-обменом и выделение возбуждающих медиаторов – аспарагиновой (Asp) и глутаминовой аминокислот.

В субнаркотических концентрациях классический механизм действия барбитуратов дополняется их влиянием на АМРА (квисквалатные) рецепторы возбуждающих аминокислот. Данный тип рецептора активируется глутаминовой/аспарагиновой кислотой и тесно связан с работой каналов Na⁺/K⁺-обмена – обеспечивая ток ионов Na⁺в клетку и выход из нее ионов К⁺. АМРА рецепторы управляют долговременными механизмами деполяризации и реполяризации. Под влиянием барбитуратов происходит блокада рецепторов и они не отвечают на медиатор. Выключение постсинаптических рецепторов сопровождается устранением долговременной циркуляции процесса возбуждения в нейрональных сетях, а выключение пресинаптических АМРА-рецепторов дополняет эту ситуацию прекращением выделения возбуждающих медиаторов (аспарагиновой и глутаминовой кислот) в синапс.

Фармакокинетика: В обычных условиях барбитураты находятся в лактамной (кето-) форме по С₂-атому кислорода, которая достаточно высоколипофильна и поэтому после перорального введения они быстро и достаточно полно абсорбируются. При оказании неотложной помощи у лиц с эпилептическим статусом, либо проведении барбитурового наркоза возникает необходимость инъекционного введения барбитуратов. Для повышения гидрофильности лекарств барбитураты вводят в форме натриевых солей. В таком состоянии равновесие смещается в сторону лактимной формы молекулы по С₂-атому кислорода, которая достаточно гидрофильна и легко образует растворы. Растворы барбитуратов нестойки, имеют сильно щелочную реакцию и быстро подвергаются гидролизу. Поэтому, с одной стороны, их следует вводить сразу же после экстемпорального приготовления, а, с другой стороны, единственным доступным путем введения таких растворов будет внутривенная инъекция или инфузия. Даже глубокие внутримышечные инъекции растворов барбитуратов могут приводить к развитию чрезвычайно тяжелых некрозов мышц. Барбитураты хорошо распределяются по всем органам и тканям, причем, у высоколипофильных тиобарбитуратов проникновение через ГЭБ является практически моментальным. Барбитураты проникают также через плаценту к плоду и в молоко лактирующей женщины. В крови связывание барбитуратов с белками плазмы различное и может колебаться от 20% для фенобарбитала до 75% для тиопентала. Важную роль в фармакокинетике липофильных барбитуратов играет феномен перераспределения. После их введения, значительная часть барбитуратов депонируется в плоховаскуляризированной жировой ткани (где барбитураты хорошо растворимы). В последующем, барбитураты этого депо медленно диффундируют обратно в кровоток и поступают в нервную систему, поддерживая в ней некоторый минимальный уровень лекарственного вещества, что вызывает т.н. «последействие» барбитуратов – сонливость и вялость пациента в течение 6-10 часов после окончания основного эффекта барбитуратов. Метаболизм барбитуратов протекает в печени, путем их окисления по С₅-радикалам системой цитохрома Р₄₅₀ и последующим образованием глюкуроновых конъюгатов. Как правило, метаболиты лишены фармакологической активности и выделяются с мочой. Определенным исключением в плане метаболизма барбитуратов является фенобарбитал, который метаболизируется, главным образом, N-гликозилированием, а 25% лекарства выделяется в мочу в неизмененном виде. Экскреция барбитуратов (как типичных представителей слабых органических кислот) может быть усилена при подщелачивании мочи. У пожилых лиц и детей скорость метаболизма барбитуратов значительно меньше, чем у зрелых лиц. В процессе метаболизма барбитураты вызывают индукцию ферментов группы цитохрома Р₄₅₀, усиливая и ускоряя тем самым свою собственную биотрансформацию и метаболизм других лекарств. Хотя и не имеется убедительных доказательств, но ряд исследователей полагает, что индукция собственного метаболизма объясняет развитие толерантности к барбитуратам при их длительном применении.

Фармакодинамика 1. Влияние на ЦНС.Барбитураты вызывают дозозависимое подавление функций ЦНС, оказывая по мере повышения дозы вначале седативное, затем снотворное и наркотическое действие, после чего наступает кома. Седативный эффект– подавление реакции на постоянные раздражители, сопровождающееся снижением уровня спонтанной активности и мышления. Седативный эффект барбитуратов реализуется в дозах составляющих ½-⅓ их снотворной дозы. Следует помнить, что барбитураты, в отличие от всех прочих седативно-гипнотических средств не только не снижают реакцию на боль, но в малых дозах могут вызвать даже гипералгезию (усиление восприятия боли), а у пациентов с тяжелым хроническим болевым синдромом спровоцировать развитие возбуждения, спутанности сознания и судорог (т.н. «барбитуровый делирий»). Седативный эффект барбитуратов сопровождается снижением чувства страха и тревоги, но избирательного транквилизирующего эффекта они не создают. Снотворный эффект– проявляется при приеме около 100-200 мг барбитуратов короткого действия. Он связан с подавлением систем бодрствования ЦНС (ретикулярная формация среднего мозга) и гипногенных зон быстрого сна заднего мозга. В итоге, начинает преобладать синхронизирующее влияние на кору головного мозга гипногенных систем медленного сна – таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва. На фоне применения барбитуратов происходят следующие изменения:

• Укорачивается время засыпания и фаза дремоты (Iфаза сна), снижается количество ночных пробуждений.

• Происходит удлинение II и III фаз сна и сокращение фазы церебрального сна (фаза IV).

• Удлиняется общее время сна.

• Сокращается фаза REM-сна, что в конечном итоге приводит к изменению соотношения фаз REM/non-REM сна с 20-30% до 8-10%.

В настоящее время полагают, что только 3 первые эффекта барбитуратов имеют терапевтическую ценность, тогда как лишение человека REM-сна имеет нежелательные последствия и является причиной развития неврозов и психозоподных состояний при длительном использовании барбитуратов. Если барбитураты принимают регулярно, их влияние на сон постепенно ослабевает и снотворный эффект утрачивается. Внезапная отмена барбитуратов, даже после 5-7 дневного их применения сопровождается гиперпродукцией быстрого сна и развитием ночных кошмаров (отношение REM/non-REM фаз сна повышается до 50%). Однако, через 5-7 недель нормальная картина сна полностью восстанавливается.

Наркотический (анестезирующий) эффект – наиболее ярко проявляется у высоколипофильных барбитуратов (тиобарбитураты), которые быстро проникают в головной мозг после внутривенного введения. Несомненным достоинством барбитуратов, как наркотических средств, является их способность понижать мозговой кровоток и внутричерепное давление, уменьшать потребность нейронов в кислороде (антигипоксическое действие). Благодаря такому сочетанию эффектов барбитураты используют для наркоза у лиц с ЧМТ, при отеке мозга. Однако, недостатком барбитуратов, как средств для наркоза, является с одной стороны их выраженной посленаркотическое действие (связанное с поступлением барбитуратов в кровь из жирового и мышечного депо), а с другой стороны, практически полное отсутствие анальгетического действия (вплоть до способности вызывать гипералгезию). Кроме описанных выше дозозависимых эффектов в отношении ЦНС, некоторые барбитураты обладают дополнительными особенностями:

• Противорвотный эффект – проявляется в субнаркотических дозах.

• Противосудорожный эффект – проявляется в отношении генерализованных судорожных припадков, наиболее выражен у С₅-ароматических (фенил-замещенных) производных барбитуратов. Как правило, противосудорожное действие реализуется в дозах незначительно превосходящих седативные (субгипнотических) и отличается чрезвычайной стойкостью (даже при длительном применении барбитуратов толерантность к противосудорожному действию не возникает).

• Миорелаксирующий эффект – проявляется при введении наркотических доз барбитуратов и связан с нарушением нервно-мышечной проводимости в области моторных синапсов. Полагают, что основным механизмом является способность барбитуратов затруднять при этом выделение ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

2. Влияние на органы дыхания и сердечно-сосудистую систему.В дозах не превышающих снотворные барбитураты не оказывают никакого дыхания на респираторные функции у соматически здоровых лиц. Однако, у лиц с обструктивными заболеваниями легких и хронической застойной сердечной недостаточностью даже седативные дозы могут служить причиной угнетения спонтанного дыхания и сократимости миокарда за счет влияния на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

3. Влияние на гладкие мышцы ЖКТ– проявляется только в гипнотических дозах и может сопровождаться развитием нерезковыраженного запора.

4. Влияние на почки.В гипнотических дозах барбитураты снижают АД и почечный кровоток, что сопровождается уменьшением фильтрации мочи. Кроме того, под влиянием барбитуратов возрастает секреция АДГ и, как следствие, процессы реабсорбции мочи в области собирательных трубочек. Т.о. в конечном итоге барбитураты несколько уменьшают диурез, а токсические дозы барбитуратов способны спровоцировать даже олигурию (сокращение диуреза менее чем до 500 мл/сут).

Применение в качестве гипнотических (снотворных) средств . В настоящее время барбитураты утратили свои лидирующие позиции в качестве гипнотиков. В первую очередь это связано с тем, что появились более безопасные средства (бензодиазепины). Ограниченное применение в качестве снотворных средств имеют лишь те из барбитуратов, период полуэлиминации которых не превышает 6 ч, т.к. в этом случае они успевают полностью элиминироваться из организма за сутки и риск кумуляции лекарства при его ежедневном приеме минимален.

Побочное действие:

1. Изменение структуры сна – к сожалению, вызываемый барбитуратами сон отличается по своей структуре от физиологического сна, поэтому, несмотря на то, что общее время сна увеличивается, сон не приносит пациенту чувства полноценного отдыха и восстановления сил. При длительном применении сокращение периодов REM-сна, как полагают, может спровоцировать невроз и психозоподобное состояние.

2. Эффект последействия – наиболее ярко проявляется при использовании барбитуратов с длительным периодом полуэлиминации, а также высоколипофильных барбитуратов, которые легко депонируются в жировой ткани. Этот эффект связан с сохранением в организме к моменту пробуждения остаточных количеств барбитуратов. Последействие включает в себя:

• Утреннюю сонливость, ощущение разбитости;

• Нарушение координации мелких движений и быстроты моторной реакции;

• Спутанность мыслей, нечеткость суждений.

В тяжелых случаях эпизоды последействия барбитуратов протекают с головокружением, тошнотой, рвотой, диареей. В связи с последействием барбитураты не рекомендуется использовать у пациентов, работа которых связана с быстротой моторной реакции или требует точности суждений и оценки ситуации.

3. Влияние на когнитивные функции. При использовании барбитуратов нарушаются процессы долговременной памяти, обучения и абстрактного мышления. Считают, что данный эффект связан с блокадой барбитуратами АМРА-рецепторов, поскольку этот подтип рецепторов возбуждающих аминокислот имеет очень широкое представление в ассоциативных зонах коры головного мозга, гиппокампе и других структурах головного мозга, обеспечивающих эвристическую (творческую) деятельность и когнитивные функции.

4. Идиосинкразия на барбитураты. Проявляется в 2 основных формах:

• Парадоксальное возбуждение – наиболее часто возникает у пожилых лиц и людей с хроническим болевым синдромом, которым барбитураты назначают в седативных и гипнотических дозах. Как правило, данный тип идиосинкразии свойственен для С₅-фенилзамещенных и N-метилзамещенных барбитуратов.

• У лиц с дефектом синтеза порфиринового кольца гема возможно провоцирование приступа порфирии.

5. Потенцирование действия других лекарственных средств, угнетающих функции ЦНС. Барбитураты усиливают эффекты нейролептиков, этилового спирта, антидепрессантов при этом применение даже обычных терапевтических доз этих средств чревато развитием тяжелого угнетения ЦНС вплоть до комы.

6. Толерантность и лекарственная зависимость. Повторное регулярное применение барбитуратов сопровождается снижением реакции организма на введение прежних доз. В первую очередь толерантность развивается к седативному и гипнотическому действию барбитуратов, что требует постепенного повышения дозы лекарства. Однако, следует помнить, что толерантность практически не развивается к токсическому влиянию барбитуратов на дыхательный центр, поэтому по мере их применения происходит уменьшение терапевтического индекса лекарства и безопасности его применения.

Применение барбитуратов сопровождается развитием не только внутригрупповой толерантности (т.е. снижением реакции организма на все производные барбитуровой кислоты при приеме только одного вида барбитуратов), но и перекрестной толерантностью к прочим средствам, угнетающим ЦНС (спирт этиловый, опиоидные анальгетики, бензодиазепиновые транквилизаторы).

Помощь при отравлении.Основные меры направлены на ускорение элиминации яда из организма:

• Пациента переводят на управляемую ИВЛ с ингаляцией кислорода, что позволяет избежать развития легочных осложнений и гипоксического поражения головного мозга.

• Если с момента перорального приема барбитуратов прошло менее 24 ч выполняют промывание желудка суспензией активированного угля (1 г угля сорбирует 300-350 мг барбитуратов).

• Для ускорения выведения барбитуратов вызывают у пациента форсированный диурез с одновременным ощелачиванием мочи. Для этого проводят массивные внутривенные инфузии растворов Рингера, калий-поляризующей смеси в количестве 3,0-5,0 л, гидрокарбоната натрия 200-400 мл с одновременным введением мощных петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида, буфенокса).

• В случае отравления длительно действующими барбитуратами, которые плохо связываются с белками плазмы (фенобарбитал, бутабарбитал, амобарбитал) ускорению элиминации токсина способствует гемодиализ, а при отравлении интенсивно связывающимися с белками барбитуратами короткого действия (тиопентал, пентобарбитал) ускорению элиминации способствует выполнение гемосорбции и плазмофереза.

• Проводят симптоматическую терапию, восполняя дефицит жидкости при гиповолемии, проводят инфузии допамина для поддержания АД.

 Противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердца.