ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

N-ацетилтрансфераза катализирует реакцию ацетилирования ряда ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралазина.

В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида: у первых Т |/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В связи с более медленной биотрансформацией препарата у «медленных» ацетиляторов чаще развиваются полиневриты, связанные с торможением изониазидом превращения пиридоксина в активный кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза миелина. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном приёме, но может уменьшить эффективность терапии при его прерывистом применении. Применение прокаинамида и гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к поражению печени.

В качестве маркерных субстратов ацетилирования широко используют дапсон и сульфадимезин.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локализованный на мембране клеток кишечника и участвующий в выведении из них в просвет кишечника некоторых ЛС (например, дигоксина, верапамила, дилтиазема, ингибиторов ВИЧ-протеазы, колхицина, циклоспорина). Идентифицировано несколько мутаций в гене гликопротеина-Р, приводящих к изменению фармакокинетики ЛС.

Наиболее распространённый мутантный аллель гена гликопротеина-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в положении 3435, что приводит к синтезу гликопротеина-Р со сниженной активностью. У гомозигот по этой мутации создаются высокие концентрации дигоксина в плазме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные лекарственные реакции на препарат. Мутацию наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Распространённость гомозигот по этой мутации в европейской популяции высока (24%). Внедрение в клиническую практику генотипирования гликопротеина-Р позволит повысить эффективность и безопасность терапии дигоксином и другими ЛС — субстратами гликопротеина-Р.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ

Изменения фармакодинамики ЛС могут происходить вследствие мутации генов белков — фармакологических мишеней для ЛС. Примерами генетического полиморфизма фармакологических мишеней могут служить полиморфизм гена В2-адренорецептора и полиморфизм генов, ответственных за синтез компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, —

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ В2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА

Мутация гена В2-адренорецептора приводит к замене в аминокислотной последовательности рецептора в положении 16 аргинина на глицин (мутация ARG16GLY). У гомозигот по этой мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается бронхорасширяющее действие агонистов В2- адренорецепторов короткого действия (например, сальбутамола). Этот факт связан с предрасположенностью у носителей данной мутации к снижению плотности В2-адренорецепторов в бронхах при применении их короткодействующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструктивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действующие агонисты В2-адренорецепторов (салметерол, формотерол), на бронхорасширяющее действие которых носительство мутации гена В2-адренорецептора ARG16GLY не оказывает влияния.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ АПФ

Полиморфизм гена АПФ связан с включением (Insertion) или отсутствием (Deletion) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизма. Наибольшая активность АПФ в плазме крови отмечена у лиц с DD-генотипом, наименьшая — с II-генотипом, лица с ID-генотипом занимают промежуточное положение. В связи с этим у лиц с II-генотипом ингибиторы АПФ вызывают наибольший антигипертензивный эффект при повышении АД, вызванном инфузией ангиотензина I, а также более значительное снижение содержания ангиотензина II и альдостерона. Ингибиторы АПФ не оказывают нефропротекторного действия при недиабетических поражениях почек у больных с DD- генотипом, но эффективны у больных с II-генотипом и ID- генотипом.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть также мутации генов ферментов, в частности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, ответственных за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран некоторыми ЛС. Физиологическая роль этого фермента заключается в том, что он служит катализатором превращения глюкозо-6-фосфата в фосфоглюконат при участии ко-фермента НАДФ, восстанавливающегося в НАДФН. НАДФН служит донором электронов в реакции превращения окисленного глутатиона в восстановленный под действием глутатион редуктазы. Восстановленный глутатион — мощный антиоксидант, защищающий белки клеточных мембран от окисления. При недостаточно с тиглюкозо-6-фосфатдегидрогеназы уменьшается образование НАДФН, и, как следствие, — восстановленного глутатиона; что приводит к гемолизу эритроцитов при применении ЛС, обладающих окислительными свойствами.

ЛС, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ГЕМОЛИЗ ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГЛЮКОЗО-6- ОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ

Наследование мутаций гена глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы, обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют две формы недостаточности фермента — «негроидную» и «средиземноморскую».

•«Негроидная» форма характеризуется ускоренным разрушением глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, поэтому происходит гемолиз лишь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз развивается лишь при первом применении ЛС и длится несколько дней. При продолжении применения ЛС отмечают лишь хронический, слабо выраженный гемолиз.

•«Средиземноморская» форма характеризуется наличием дефектной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы со сниженной активностью, поэтому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» эритроциты. При этой форме отмечают выраженный гемолиз, возникающий при первом приёме ЛС и продолжающийся в течение всего периода применения.

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

К задачам клинической фармакогенетики относят изучение изменений фармакологического ответа при наследственных заболеваниях (например, порфирии, врождённой метгемоглобинемии).

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ПОРФИРИИ

Порфирия — наследственные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе тема. В результате повышения активности синтетазы гамма-аминолевулиновой кислоты происходит избыточная продукция гамма-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эритропоэтическую, печёночную и смешанные формы порфирий, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. При обострении заболевания развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, психические нарушения, судорожные припадки. Некоторые ЛС способны провоцировать обострение порфирии, предположительно вызывая повышение активности синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты. Поэтому фармакотерапию больных порфирией следует проводить с особой осторожностью.