- •Биохимия межклеточного матрикса, коллагеновые белки, синтез, роль аскорбиновой кислоты. Неколлагеновые белки. Металлопротеиназы. Гликозаминогликаны.
- •Основные вопросы лекции:
- •Соединительная ткань составляет до 50% от массы тела человека.
- •Соединительная ткань
- •Функции клеток соединительной ткани:
- •Межклеточный (внеклеточный) матрикс
- •Структура и свойства коллагеновых белков
- •Типы коллагенов:
- •Коллаген – сложный внеклеточный белок. Синтезируют фибробласты, хондробласты, остеобласты,
- •Трансляция полипептидной цепи коллагена на рибосомах. Особенности первичной структуры.
- •Посттрансляционная внутриклеточная модификация коллагена включает процессы:
- •Гидроксилирование аминокислот. Гидроксипролин необходим для стабилизации тройной
- •Гидроксилизин необходим для стабилизации тройной спирали коллагена.
- •Роль аскорбиновой кислоты (витамин С).
- •Дефицит витамина С в рационе приводит
- •Гликозилирование остатков гидроксилизина
- •Образование тропоколлагена и фибриллогенез
- •Самосборка коллагеновых фибрилл фиксируется межмолекулярными связями (сшивками).
- •Дефицит ЛАО (ферментопатия) приводит к развитию наследственного заболевания (синдром Элерса - Данло V),
- •Необычные механические свойства коллагена связаны с первичной и пространственной структурами.
- •Ускоренный синтез коллагена происходит
- •Эластин
- •Эластин
- •При снижении образования десмозинов поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются
- •Эластин в косметологии
- •Катаболизм белков матрикса.
- •Активность ММП находится под постоянным контролем:
- •Катаболизм коллагена.
- •Катаболизм коллагена
- •Протеогликаны - класс сложных белков внеклеточного матрикса.
- •Протеогликаны - класс сложных белков внеклеточного матрикса.
- •Связь участка ГАГ с серином корового белка
- •Гликозаминогликаны относятся к гетерополисахаридам.
- •Гликозаминогликаны (ГАГ)
- •Гиалуроновая кислота несет большой отрицательный заряд, высоко гидрофильна, обладает вытянутой конформацией
- •Физико-химические свойства ГАГ
- •Катаболизм гликозаминогликанов
- •Распад ГАГ происходит в лизосомах.
- •Мукополисахаридозы
- •Катаболизм гиалуроновой кислоты ( ГК )
- •Применение гиалуронидазы в терапии
- •Применение ГАГ
- •Неколлагеновые белки (НКБ) – белки адгезии
- •Фибронектин
- •На молекуле фибронектина имеется центр связывания трансглутаминазы.
- •Ламинин - основной белок базальной мембраны.
- •Интегрины–трансмембранные белки, имеют α, β –димеры
- •Сиаловые кислоты встречаются в составе гликопротеидов и гликолипидов на наружной поверхности мембран клеток
- •Регуляция метаболизма соединительной ткани
- •Коллагенозы (коллагеновые болезни) -
- •Изменения метаболизма соединительной ткани в онтогенезе
- •Старение коллагена:
- •Возрастные изменения обусловлены нарушением метаболизма ткани:
- •Благодарю за внимание!
Ускоренный синтез коллагена происходит
взаживающей ране.
В область повреждения мигрируют фибробласты и синтезируют компоненты матрикса
(коллаген).
На месте раны формируется разновидность соединительной ткани - рубец.
Синтез коллагена нарушается при
1)ферментопатиях
2)дефиците витаминов С, В6
3)недостатке Fe, Cu
4)нарушении оксигенации ткани (гипоксия)
5)сахарном диабете.
Эластин
Преобладает в эластичных структурах
(кровеносные сосуды, связки, легкие).
Построен из 750 остатков аминокислот.
70% составляют ГЛИ, ВАЛ, АЛА, ПРО.
Наличие большого количества гидрофобных радикалов препятствует созданию стабильной глобулы, полипептидные цепи эластина не формируют регулярные вторичную и третичную структуры, а принимают разные конформации.
Эластичный белок (резиноподобный)!
При натяжении
упорядоченность структуры возрастает.
Не участвует в заживлении ран.
При кипячении желатину не образует.
Эластин
Молекула эластина имеет почти сферическую форму, благодаря образованию структуры десмозина ( из 4 остатков ЛИЗ).
Катализирует межцепочечное соединение в молекуле ЛАО (Cu, B6).
Благодаря своей разветвлённой структуре, молекула десмозина может входить одновременно в четыре пептидные цепи. Этим самым она скрепляет различные нити эластина и придаёт этому белку упругость.
При снижении образования десмозинов поперечные сшивки образуются в недостаточном количестве или не образуются вообще.
Следствие: у эластических тканей снижается прочность на разрыв, растяжимость (утрачиваются резиноподобные свойства). Клинически проявляется кардиоваскулярными изменениями:
аневризма аорты, дефекты клапанов сердца, пневмония, эмфизема лёгких. Причины нарушений структуры эластина:
снижение активности ЛАО (ферментопатия), дефицит Cu, В6.
Kатаболизм эластина:Время полураспада – 75 лет (медленно обменивается).
Катаболизм происходит при участии эластазы нейтрофилов.В норме эластазу ингибирует α1-антитрипсин (БОФ).
Активация эластазы в легких разрушает эластин
в альвеолярных стенках, что ведёт к потере эластичных свойств, разрушению альвеол
и развитию эмфиземы лёгких.
Эластин в косметологии
Эластин – гидрофобный волокнистый белок, который придаёт коже эластичность и препятствует образованию морщин.
Катаболизм белков матрикса.
Матриксные металлопротеиназыМатриксные металлопротеиназы(ММП) содержат Zn, Ca.способны разрушать
Известны > 20 ММП (специфичны!)все типы. белков внеклеточного матриксаНаиболее.
известны: коллагеназа (ММП-1), желатиназа, эластаза. Лейкоциты (макрофаги) являются основным источником MMП.
Физиологическая роль ММП состоит в облегчении внутритканевого движения клеток («расчищают» путь нейтрофилам в зону воспаления).
Активность ММП повышается |
при |
деструкции матрикса, |
которая |
наблюдается при |
|
заболеваний. |
|
Активность ММП находится под постоянным контролем:
Активность ММП зависит от уровня экспрессии их генов. |
Синтез |
на уровне транскрипции контролируется рядом факторов: цитокинами и |
|
гормонами (эстроген, прогестерон и др.). |
|
Активность ММП находится под контролем специфических белков - тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП).
ТИМП инактивируются путём гидролиза
с участием различных протеиназ. Снижение активности ТИМП приводит нарушению процессов обновления и деградации коллагена.
Катаболизм коллагена.
Медленно обменивающий белок (время полужизни – недели, месяцы)
Катаболизм обеспечивают коллагеназы (ММП-1, ММП-13)
Источники ферментов:остеокласты, фибробласты, макрофаги,
патогенные бактерии.
Синтез из проферментов путем частичного протеолиза
Плазмин
проколлагеназа |
коллагеназа |
- 81 АК
Коллагеназы рассекают все 3 пептидные α- цепи молекулы нативного коллагена в спиральной области, примерно на 1/4 расстояния от
С-конца. Образующиеся фрагменты коллагена становятся растворимыми в воде и денатурируют, после чего их пептидные связи становятся доступными для гидролиза другими пептидазами.
Катаболизм коллагена
Коллаген
Коллагеназа
¼ пептиды ¾
Пептидазы
Аминокислоты
Кровь оксипролин
моча оксипролин
(15 - 20 мг/сут)
Оксипролин – маркер обмена коллаген
(показатель скорости распада).
Оксипролинурия наблюдается при гиперпаратиреозе, болезни Педжета, остеопорозе и др.
Протеогликаны - класс сложных белков внеклеточного матрикса.
Протеогликаны
Белок |
ГАГ |
коровый |
(гетерополисахариды) |
5% |
95% |
Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5 - 10%) и гликозаминогликанов (90 - 95%).
Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани. Полисахаридные компоненты (ГАГ) у разных протеогликанов разные.