Методические руководства кафедры / Гастроэнтерология / Б.Уиппла (Бельтюков)

У больных обнаруживаются: глоссит (в 20% случаев), хейлит, гингивит.

Наблюбдаются положительные симптомы Хвостека и Труссо (вследствие гипокальциемии).

Иногда наюблюдается ночная слепота (вследствие дефицита витамина А).

Через 1-2 года после возникновения диареи появляются периферические отеки (у 25% пациентов).

Асцит и/или спленомегалия развиваются у 20-25% больных.

Результаты физикального исследования при поражении лимфатических узлов.

Носит генерализованный характер. Наблюдается у 50% пациентов. Лимфатические узлы увеличенные, подвижные, безболезненные.

Результаты физикального исследования при поражении кожи и покровов.

Отмечается сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела. У 40% больных гиперпигментированы участки кожи вокруг глаз и в области скул.

Наблюдаются ломкость ногтей, выпадение волос.

Результаты физикального исследования при поражении органов дыхания.

У 50% пациентов с болезнью Уиппла наблюдается непродуктивный кашель, связанный с рецидивирующим трахеобронхитом, плевритом, и боль в грудной клетке (вследствие плеврита или перикардита ). У 10% больных может выслушиваться шум трения плевры.

Результаты физикального исследования при поражении сердечно сосудистой системы.

Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются в 30-55% случаев.

Наиболее часто развивается эндокардит . Он возникает на фоне отсутствия патологии клапанов сердца, может не сопровождаться повышением температура тела. В 30% случаев выслушиваются сердечные шумы. Результаты гемокультуры могут быть отрицательными.

У 70% пациентов развивается гипотензия (систолическое АД < 110 мм рт. ст.; диастолическое < 60 мм рт. ст.). Однако этот симптом появляется через несколько лет после манифестации синдрома мальабсорбции .

Результаты физикального исследования при поражении ЦНС.

Неврологическая симптоматика может быть первым проявлением болезни Уиппла (в 1015% случаев), а может развиваться через несколько лет после манифестации других проявлений заболевания. Наиболее часто наблюдаются:

o Деменция (у 50% пациентов).

o Мозжечковая атаксия (в 25% случаев).

o Супрануклеарная офтальмоплегия (в 50% случаев).

o Обнаруживаются миоклонии - синхронные сокращения жевательных мышц

(oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia).

o Нарушения чувствительности выявляются в 10%.

o Судороги (парциальные и генерализованные) выявляются в 25% случаев.

oВ 30% случаев выявляются признаки поражения гипоталамической области (полидипсия, булимия, снижение либидо, аменорея, инсомнии).

oУ 50% больных отмечаются психические расстройства: депрессия, тревожность, психозы.

o Наблюдаются нарушения памяти и мотивационной сферы.

oОчень редко (менее чем у 3% пациентов) имеются признаки поражения III, IV, V, VI, VII черепно-мозговых нервов.

Результаты физикального исследования при поражении глаз.

Наиболее частыми проявлениями поражения глаз при болезни Уиппла являются: увеиты, ретиниты, иридоциклиты. Ухудшение остроты зрения наблюдается в 2% случаев. У 23% пациентов может быть односторонний птоз. У 18% больных обнаруживается анизокория.

В общем анализе крови наблюдается гипохромная микроцитарная анемия (у 90% больных). При дефиците фолиевой кислоты анемия приобретает смешанный характер. Уровень гемоглобина снижен. Может быть повышено количество лейкоцитов и тромбоцитов, СОЭ .

Коагулограмма

В норме протромбиновое время составляет 15-20 сек. При болезни Уиппла этот показатель повышается.

При копрологическом исследовании в 90% случаев выявляется стеаторея.

Содержание жира определяется в кале, собираемом в течение 72 часов. В

норме этот показатель составляет 7 г . Потери жира с калом при болезни Уиппла могут достигать 50 г в сутки. выявляют стеаторею (потеря жира с калом может достигать 50 г в сутки), нарушения всасывания Д-ксилозы.

В биохимическом анализе крови у пациентов с болезнью Уиппла может отмечаться гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипохолестеринемия. Гипоальбуминемия связана с потерей больших количеств сывороточного альбумина через сосуды пищеварительного тракта, а также с нарушением синтеза альбуминов. Содержание калия , кальция , магния , железа в сыворотке крови снижены. Часто наблюдается гипохромная микроцитарная анемия, но при дефиците фолиевой кислоты анемия приобретает смешанный характер. Уровень гемоглобина снижен, может быть повышено количество лейкоцитов и тромбоцитов, СОЭ.

ПЦР-диагностика

ПЦР позволяет определить наличие возбудителя заболевания, даже если в пробе присутствует всего несколько молекул ДНК возбудителя.

Тест с Д-ксилозой

Оценка абсорбционной функции тонкой кишки производится с помощью D-ксилозного теста. Больной принимает 25 г D-ксилозы, после чего в течение 5 ч собирает мочу. Если процессы всасывания в тонкой кишке не нарушены, то количество выделенной за это время D-ксилозы должно быть не менее 5 г.

Рентгенологические признакие неспецифичны: грубый рельеф слизистой оболочки тонкой кишки, грубые дефекты наполнения вследствие вдавления за счет увеличенных мезентериальных лимфатических узлов. Для болезни Уиппла характерно уменьшение изменений рентгенологической картины в дистальном направлении.

Рентгенологическая компьютерная томография, ультразвуковое исследование позволяют выявить увеличенные забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, асцит, плевральный или перикардиальный выпот.

Поскольку клинические, рентгенологические и лабораторные признаки неспецифичны, окончательная постановка диагноза болезни Уиппла возможна только при получении результатов гистопатологического, электронно-микроскопического, иммуноцитохимического исследований биоптатов слизистой оболочки тонкой и дистальных отделов двенадцатиперстной кишок и проведении полимеразной цепной реакции для выявления

Tropheryma whippelii.

Типичными морфологическими признаками болезни Уиппла при световой микроскопии являются внутриклеточное и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки и в брыжеечных лимфатических сосудах, а также их расширение, инфильтрация собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки «пенистыми» макрофагами, содержащими гранулы с PAS-положительной реакцией, наличие в слизистой оболочке грамположительных бацилл (рис. 4,5).

Рис. 4. В биоптате двенадцатиперстной кишки визуализируются утолщенные ворсинки эпителия и воспалительные инфильтраты, состоящие из "пенистых" макрофагов.

Рис. 5. В биоптате двенадцатиперстной кишки визуализируются (под большим увеличением) "пенистые" макрофаги, содержащие PAS-позитивные включения (указаны стрелкой).

При электронной микроскопии в слизистой оболочке выявляют большое количество микроорганизмов Tropheryma whippelii с трехслойной мембраной (рис. 6). Эти бактерии обычно исчезают через 4-8 недель лечения, пенистые макрофаги исчезают позже – в течение года.

Рис. 6. Электронные микрофотографии, выявляющие возбудителя Tropheryma whippelii

Специфических эндоскопических признаков болезни Уиппла нет. Могут наблюдаться гиперемия и отечность слизистой оболочки тонкой кишки, неровный рельеф из-за наличия возвышающихся образований светло-желтого цвета

МРТ-головного мозга

При наличии симптомов со стороны ЦНС больным может выполняться МРТ головного мозга. В ходе этого исследования обнаруживаются очаги пониженной плотности в коре головного мозга, однако эти признаки неспецифичны для болезни Уиппла. Можно выявить диффузные изменения в полушариях мозжечка, в области гипоталамуса, базальных ганглиев, гиппокампа.

Алгоритм диагностики

Диагноз болезни Уиппла может быть установлен на основании клинической картины заболевания, подтверждается данными биопсии слизистой оболочки тонкой и дистальных отделов двенадцатиперстной кишок и результатами полимеразной цепной реакции для выявления Tropheryma whippelii.

Характерными признаками заболевания являются:

Синхронные сокращения жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia).

Обнаружение возбудителя Tropheryma whippelii в биоптатах тонкого кишечника.

Обнаружение ДНК возбудителя методом ПЦР. Для установления диагноза достаточно наличия одного из указанных признаков.

Подозрение на болезнь Уиппла может также возникнуть при наличии одного из следующих критериев:

Повышение температуры неустановленной этиологии, ночная потливость, озноб.

Появление симптомов со стороны ЖКТ (стеаторея, диарея, боль в животе).

Мигрирующие артралгии и полиартралгия.

Лимфоаденопатия неясного генеза.

Наличие одного из следующих неврологических признаков:

o Суправентрикулярная офтальмоплегия.

oРитмичные миоклонии (синхронные сокращения жевательных мышц

(oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal

	myorhytmia).
o	Деменция.
o	Психические нарушения (депрессия, тревожность, психозы).

oПризнаки поражения гипоталамической области (полидипсия, булимия, снижение либидо, аменорея, инсомнии).

При наличии симптомов со стороны ЦНС больным может выполняться МРТ головного мозга. В ходе этого исследования обнаруживаются очаги пониженной плотности в коре головного мозга, однако эти признаки неспецифичны для болезни Уиппла. Можно выявить диффузные изменения в полушариях мозжечка, в области гипоталамуса, базальных ганглиев, гиппокампа.

Если у пациента имеются признаки поражения сердечно-сосудистой системы, то необходимо провести ЭхоКГ.

Необходима консультация офтальмолога, так как в 2% случаев у пациентов с болезнью Уиппла ухудшается острота зрения. У 18% больных обнаруживается анизокория; у 23% пациентов - птоз. Наиболее частыми проявлениями поражения глаз при болезни Уиппла являются: увеиты, ретиниты, иридоциклиты.

ЛЕЧЕНИЕ

До применения антибактериальной терапии все случаи болезни Уиппла заканчивались летальным исходом. После установления этиологической роли инфекционного фактора при этом заболевании в лечебный комплекс обязательно включают антибактериальные препараты.

Тетрациклин 500 мг 4 раза

Метациклин 300 мг 2 раза

Бисептол (триметоприм) 6 мг/кг

Сульфаметоксазол 30 мг/кг

Лечение проводится длительно, не менее 12 мес до получения отрицательного результата ПЦР и исчезновения Tropheryma whippelii в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки. Следует помнить, что препараты тетрациклинового ряда не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому при поражении нервной системы они неэффективны. Бисептол особенно показан при церебральных поражениях, поскольку проникает через гематоэнцефалический барьер.

Параллельно рекомендуют назначать препараты фолиевой кислоты, поскольку такое лечение может осложняться ее дефицитом.

При тяжелом течении заболевания в сочетании с оппортунистическими инфекциями назначают комбинацию ампициллина (2 г 3 раза в день) и цефтриаксона (2 г в сутки внутривенно в течение 21 суток) с последующим применением офлоксацина (200 мг в сутки) и ко-тримоксазола.

Одновременно проводят коррекцию нарушенного обмена веществ. В связи с особенно плохим всасыванием жира в диету надо включать средне- и коротко цепочечные триглицериды (жировой энпит, порталак), заменяя ими обычные жиры. Применение их ведет к исчезновению стеатореи, так как среднецепочечные и короткоцепочечные триглицериды всасываются не в лимфатическую, а в венозную портальную систему. Гипопротеинемию и расстройства водно-электролитного обмена устраняют путем систематического переливания белковых и солевых растворов.

Профилактика рецидивов, прогноз

Пациентам с болезнью Уиппла необходима консультация и дальнейшее наблюдение гастроэнтеролога, кардиолога, ревматолога, невролога.

Основным методом лечения является назначение антибактериальных препаратов. Продолжительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль эффективности лечения (получение отрицательного результата ПЦР и исчезновение Tropheryma whippelii в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки) необходимо начинать через 2-3 месяца после назначения антибактериальных препаратов. После получения первых негативных результатов терапия продолжается в течение 1 года, так как рецидивы могут возникать через несколько месяцев и даже лет после отмены лечения.

Наряду с клиническим обследованием необходимо осуществлять повторную биопсию тонкой кишки через 2נ мес после начала лечения, затем 1 раз в год после его окончания. Нужно постоянно следить за персистенцией небольшого количества РАS-положительных

макрофагов и резидуальной дилатацией лимфатических сосудов в слизистой оболочке тощей кишки.

Замечено, что повторное инфицирование слизистой оболочки тонкой кишки наблюдается за несколько месяцев до появления первых клинических симптомов заболевания. Угроза

рецидива	может	быть	устранена	назначением	антибактериального	лечения.
В период	ремиссии	работоспособность		больных обычно не снижена,		но вопрос
об инвалидности должен			решаться в каждом случае		индивидуально в зависимости
от частоты рецидивов.

ПРОГНОЗ

При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный: в 100% случаев исход летальный. Показатели 5-летней выживаемости у нелеченных больных составляют 80% после появления артралгий и 20% после развития симптомов поражения ЖКТ.

На фоне лечения удается достичь ремиссии у 60-70% пациентов. Однако в 30-40% случаев отмечаются рецидивы.

ПРОФИЛАКТИКА

Возбудитель Tropheryma whippelii является сапробным микроорганизмом (обитает в загрязненной среде). Зарегистрированы случаи заражения людей этим возбудителем при купании в озерах, в которые сбрасывались сточные воды. У таких пациентов имелась недостаточность системы гамма-интерферона.

Литература:

1.Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues. //John Hopkins Hospital Bulletin. 1907; 18: 382–391.

2.Белов Б.С.Болезнь Уиппла// РМЖ-№23-2003- с.1291.

3..Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения. Тер. арх. 1998; 9: 35 –41.