Методические руководства кафедры / Гастроэнтерология / 06-07 Хронические гепатиты. Цирроз, рак печени

ФГБОУ ВО УГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ КАФЕДРА ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ И ЭНДОКРИНОЛОГИИ

Дисциплина: «ФАКУЛЬТЕТСКАЯ ТЕРАПИЯ» 4 курс

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ

Частный модуль: «Гастроэнтерология»

«Утверждаю»

Зав. кафедрой, профессор, д.м.н.

______________Смоленская О.Г.

«_30_» _августа_ 2016 г.

1.ТЕМА ЗАНЯТИЯ: «ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ, ЦИРРОЗ И РАК ПЕЧЕНИ».

2.УЧЕБНАЯ ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: обосновать значимость данной темы как медицинскую так и социальную проблему, в связи с высокой распространённостью заболевания. Интенсивность вовлечения в эпидемический процесс лиц молодого возраста, с высоким процентом хронизации, возможность инфицирования несколькими видами вирусов (В, С, D) и высокую летальность среди указанного контингента, и рассмотреть особенность этиопатогенетической терапии отдельных видов гепатитов и циррозов печени.

3.ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:

3.1.Разобрать разнообразие спектра клинических форм гепатитов, фазы вирусной инфекции, выделить скрининговые тесты каждой фазы, штаммы вирусов, типы и субтипы отдельных форм, причины формирования резистентности их.

3.2.Оценить активность и степень патологического процесса, стадию заболевания, степень фиброза.

3.3.Перечислить виды этиотропной терапии вирусных гепатитов.

3.4.Указать преимущество пролонгированных форм интерферонов, сообщить цель лечения (прекращение репликации вирусов, нормализацию показателей аминофераз, уменьшение гистологических признаков активности и фиброза, увеличение продолжительности и качества жизни).

3.5.Рассмотреть побочные эффекты терапии интерферонами (ранние и поздние).

3.6.Рассмотреть особенности этиопатогенетической терапии цирроза печени.

3.7.Подходы к диагностике и тактике лечения рака печени.

4.ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЗАНЯТИЯ: 4 часа.

5.МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ ЗАНЯТИЯ: учебная комната и палаты гастроэнтерологического отделения.

6.ОСНАЩЕНИЕ ЗАНЯТИЯ:

6.1.Тестовые вопросы по теме

6.2.Ситуационные задачи

6.3.Таблицы («Заболевания, протекающие с гепатомегалией», «Заболевания, протекающие со спленомегалией и гепатолиенальным синдромом»,)

6.4.Наглядные пособия:

Рентгенограммы с варикозно расщиренными венами пищевода

УЗИ печени и селезенки при диффузных и очаговых поражениях печени (гепатит, цирроз, киста, опухоль и др.)

КТ и МРТ при диффузных и очаговых поражениях печени (гепатит, цирроз, киста, опухоль и др.)

Анализы биохимических исследований крови при различных нозологических формах (активный гепатит, жировой гепатоз и др.)

Анализы исследования на маркеры вирусных гепатитов

6.5.Литература по гастроэнтерологии.

7.ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ ЗАНЯТИЯ И БЮДЖЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ (В МИНУТАХ):

7.1.Организационный момент - 5 минут.

7.2.Контроль исходного уровня знаний (устный опрос, тестовый или программированный контроль) - 15 минут.

7.3.Самостоятельная работа студентов с больными в палатах гастроэнтерологического отделения - 30 минут.

7.4.Разбор больных - 60 минут.

7.5.Подведение итогов занятия и контроль конечного уровня знаний - 30 минут.

7.6.Задание к следующему занятию - 5 минут.

8.МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЗАНЯТИЯ.

На занятии необходимо:

8.1.Ознакомиться с разделами медицинской литературы посвященные гепатитам и циррозам печени.

8.2.Разобрать разнообразие спектра клинических форм гепатитов, фазы вирусной инфекции, выделить скрининговые тесты каждой фазы, штаммы вирусов, типы и субтипы отдельных форм, причины формирования резистентности их.

8.3.Оценить активность и степень патологического процесса, стадию заболевания, степень фиброза.

8.4.Перечислить виды этиотропной терапии вирусных гепатитов.

8.5.Указать преимущество пролонгированных форм интерферонов, сообщить цель лечения (прекращение репликации вирусов, нормализацию показателей аминофераз, уменьшение гистологических признаков активности и фиброза, увеличение продолжительности и качества жизни).

8.6.Подробно разобрать принципы лечения цирроза печени в зависимости от степени активности заболевания, степени тяжести, выраженности осложнений, врачебную тактику при выявлении рака печени.

Материалы для занятия:

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) — хроническое воспаление печени,

вызываемое гепатотропными вирусами, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес. Подавляющее большинство случаев ХВГ обусловлены вирусами гепатитов B, C и D. Роль других гепатотропных вирусов (вируса G, TTV, SEN и пр.) пока до конца не изучена.

МКБ-10

•B18 Хронический гепатит

•B18.0 Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом

•B18.1 Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

•B18.2 Хронический вирусный гепатит С

•B18.8 Другой хронический вирусный гепатит

•B18.9 Хронический вирусный гепатит неуточнённый.

Абревиатуры: HBV - вирус гепатита B; HCV - вирус гепатита C; HDV - вирус гепатита D.

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ РУБРИКИ ДИАГНОЗА

(пример формулировки диагноза)

При отсутствии данных морфологического исследования возможна оценка активности процесса по выраженности синдрома цитолиза (см. раздел «Классификация»).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

HBV-ИНФЕКЦИЯ

Гепатит B — одна из наиболее распространённых инфекций. В мире насчитывают приблизительно 300 млн больных ХВГ B (приблизительно 5% от всей популяции). Ежегодно от поражений печени, связанных с HBVинфекцией, погибают не менее 250 000 человек (девятое место в структуре общей смертности). Распространённость HBV-инфекции в отдельных странах значительно варьирует.

■К регионам с низкой распространённостью (до 2% населения) относят США, Канаду, страны Западной Европы, Австралию, Новую Зеландию.

■Регионы со средней распространённостью (3–5%) включают Восточную Европу, средиземноморские страны, Японию, Центральную Азию и Ближний Восток, Центральную и Южную Америку.

■К регионам с высокой распространённостью (10–20%) (эндемичные районы) относят Южную Азию, Китай, Индонезию, страны тропической Африки, острова Тихого океана, Аляску.

Возбудитель HBV-инфекции — ДНК-вирус из семейства Hepadnaviridae. Основной путь передачи — парентеральный (инъекционный, гемотрансфузионный), а также через повреждённые слизистые оболочки и кожные покровы (перинатально, при половых контактах). Для гепатита B характерна высокая контагиозность — заражение возможно при попадании на повре-

ждённую кожу или слизистые оболочки ничтожно малого количества инфицированного материала (0,0001 мл крови). Вирус устойчив во внешней среде, при комнатной температуре сохраняет свою патогенность в высохшей крови не менее 7 дней.

Частота отдельных способов передачи значительно варьирует в различных регионах. В странах с низкой распространённостью инфицирование чаще всего происходит при половых контактах и парентеральным путём (в группах риска). Напротив, в странах со средней и особенно высокой распространённостью ведущий путь инфицирования — перинатальный.

Основные антигены HBV:

поверхностный (австралийский) (HBsAg),

сердцевинный (HBcAg), который обнаруживают только в гепатоцитах,

маркёр репликации вируса (HBeAg).

Примечание: HBsAg, HBeAg, АТ к ним и к HBcAg (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc), а также HBV ДНК - наиболее значимые серологические маркёры гепатита B (подробнее см. раздел «Диагностика»).

HCV-ИНФЕКЦИЯ

По данным ВОЗ, в мире насчитывают не менее 170 млн инфицированных HCV. Распространённость HCV-инфекции также значительно варьирует в различных регионах — от 0,01–0,02% в Западной Европе до 6,5% в странах тропической Африки. ХВГ C — самая частая форма хронических заболеваний печени в большинстве европейских стран и Северной Америке. Общее число HCV-инфицированных в России составляет более 1 млн 700 тыс чел. HCV-инфекция выступает причиной приблизительно в 40% случаев хронической патологии печени.

Заболевание вызывает РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae. Основной путь передачи — парентеральный. Половой и перинатальный способы передачи также возможны, но имеют меньшее значение в силу относительно низкой (по сравнению c HBV) контагиозности вируса. HCV генетически гетерогенен — выделяют 6 основных генотипов (1–6) и не менее 50 подтипов. На территории РФ наиболее распространены генотипы 1b и 3а.

Генотип вируса имеет принципиальное значение для лечения: эффективность противовирусных препаратов существенно ниже при инфекции, ассоциированной с генотипом 1 (не более 50%), по сравнению с генотипами 2 и 3 (до 80–90%).

Основные серологические маркёры гепатита C — АТ к Аг HCV (анти-HCV) и вирусная РНК.

HDV-ИНФЕКЦИЯ

HDV-инфекция наиболее распространена в Южной Европе, Северной Африке, на Ближнем Востоке, в Центральной и Южной Америке; в отдельных регионах её распространённость может достигать 47%. В мире насчиты-

вается приблизительно 15 млн больных гепатитом D. Частота HDV-инфекции у больных с ХВГ B в среднем составляет приблизительной 10% (данные по США).

Заболевание вызывает неполный РНК-вирус (HDV, δ-вирус), для экспрессии и патогенности которого требуется HBV. Пути передачи аналогичны таковым при HBV-инфекции. Заболевание может протекать в форме острой инфекции с одновременным заражением HBV и δ-вирусом (коинфекция) или острой инфекции с заражением HDV носителей HBV или больных ХВГ В (суперинфекция). Гепатит D обычно протекает тяжело и характеризуется низкой эффективностью специфической терапии и неблагоприятным прогнозом. Серологические маркёры — АТ к Аг HDV (анти-HDV) и вирусная РНК.

СКРИНИНГ

■ Для скрининга на HBV-инфекцию используют определение в крови HBsAg с помощью ИФА. Исследование проводят у следующих категорий населения.

У всех беременных во время их первого визита к врачу. Повторное иссле-

дование (при отрицательных результатах первого) проводят в III триместре, если женщина входит в группу риска. При положительных результатах необходима экстренная профилактика инфекции у новорождённого (см. раздел «Профилактика»).

У лиц из группы риска по инфицированию HBV (однако не менее чем у 30–

40% заболевших острым вирусным гепатитом B наличие каких-либо факторов риска установить не удаётся):

–гомосексуалисты и мужчины, практикующие бисексуальные половые связи;

–проститутки;

–лица, употребляющие внутривенные наркотики;

–лица, ведущие беспорядочную половую жизнь;

–жертвы сексуального насилия;

–пациенты отделений гемодиализа;

–ВИЧ-инфицированные;

–пациенты с другими заболеваниями, передающимися половым путём;

–мигранты из регионов, эндемичных по HBV-инфекции;

–половые партнёры больных острым или хроническим вирусным гепатитом B или лица, находящиеся с ними в тесном бытовом контакте;

–медицинские работники (в рамках ежегодных профилактических осмотров);

–сотрудники правоохранительных органов;

–лица, находящиеся в местах лишения свободы.

У пациентов с симптомами острого или хронического гепатита неясной

этиологии либо при выявлении повышенной активности АЛТ и/или АСТ в сыворотке крови, не связанной с другими заболеваниями.

Рутинный скрининг в общей популяции экономически оправдан, если рас-

пространённость HBV-инфекции составляет 20% и выше.

■ Для скрининга на HCV-инфекцию используют определение анти-HCV с помощью ИФА (чувствительность данного метода достигает 98,8%, специфичность — 99,3%).

При получении положительных результатов необходимо подтверждение

инфекции путём определения HCV РНК в крови с помощью ПЦР. Наличие в крови анти-HCV при отсутствии вирусной РНК обычно свидетельствует о том, что пациент перенёс заболевание в прошлом. Исключение составляют пациенты с иммунодефицитом (в том числе находящиеся на гемодиализе и после трансплантации органов), у которых анти-HCV в крови могут отсутствовать при наличии HCV РНК.

Скринингу подлежат те же категории населения, что и при HBV-инфекции

(за исключением беременных). Поскольку в развитых странах основной путь передачи заболевания — парентеральный, особое внимание следует обратить на лиц, употребляющих наркотики. Приблизительно 80% применяющих общие шприцы для введения наркотиков инфицируются HCV в течение 1 года. Более того, инфицирование возможно и при применении наркотиков, вводимых не парентерально. В частности, описаны случаи HCV-инфекции, связанные с употреблением кокаина и других интраназально вводимых наркотиков (при использовании общей трубочки для вдыхания).

■ Рутинный скрининг на HDV-инфекцию (определение анти-HDV) обычно не проводят, он возможен у лиц, мигрировавших из регионов, эндемичных по гепатиту D.

ПРОФИЛАКТИКА

Специфическая профилактика разработана только для гепатита B.

■Поскольку основные пути передачи HBV и HCV в развитых странах — парентеральный и половой, принципиальное значение имеют мероприятия по предупреждению наркомании и беспорядочных половых связей.

■Обязательной проверке на маркёры вирусных гепатитов (и других парентеральных инфекций) подлежат препараты крови и органы для трансплантации. Для предупреждения ятрогенного инфицирования любой медицинский инструментарий, применяемый для инвазивных лечебных и диагностических процедур, подлежит стерилизации в соответствии с установленными нормативами.

■Медицинским работникам необходимо соблюдать предельную осторожность при обращении с опасными в инфекционном отношении материалами (кровью и другими биологическими жидкостями) или контактировавшими с ними медицинскими инструментами (особенно со шприцами). При любых манипуляциях с потенциально инфицированным материалом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (перчатки, маска, защитные очки и пр.). Риск инфицирования HBV/HCV при однократном уколе иглой,

использовавшейся для инъекций пациенту с HBV/HCV-инфекцией, составляет 33 и 10% соответственно.

Вакцинация против гепатита B показана всем новорождённым и детям до 12 лет, а также подросткам и взрослым из группы рискаB. В РФ с этой целью применяют генно-инженерные рекомбинантные вакцины.

■ Обязательной вакцинации подлежат все новорождённые.Новорождённых, родившихся от женщин с HBV-инфекцией, необходимо

вакцинировать в течение первых 12 ч жизни, одновременно вводят иммуноглобулин против гепатита B человека (0,5 мл); данные мероприятия позволяют в большинстве случаев (80–98%) предупредить инфицированиеB. При отсутствии специфической профилактики риск развития HBV-инфекции очень высок (от 30 до 90%), причём в 90% случаев развивается ХВГ B.

В остальных случаях первую дозу обычно вводят в родильном доме (или в

течение первых 2 мес жизни), а вторую и третью через 1 и 6 мес после первой. Вакцинация новорождённых экономически выгодна и позволяет значительно снизить частоту ХВГ B и гепатоцеллюлярной карциномы среди детского населения. Допустимо одновременное введение вакцины против гепатита B и других вакцин (но места инъекций должны быть разные).

■В случаях если вакцинация не была проведена на первом году жизни, её следует провести до 12 летB (после этого возраста заболеваемость гепатитом B существенно повышается).

■Обязательной вакцинации также подлежат подростки и взрослые из групп риска по инфицированию HBV (см. раздел «Скрининг»). До её проведения

необходимо исследование на HBsAg и анти-HBs. Если в крови обнаруживают HBsAg или HBsAg и анти-HBs в диагностических титрах (т.е. признаки HBVинфекции), вакцинация не показана. Также нет необходимости в вакцинации

при выявлении только анти-HBs в протективном титре (что свидетельствует о том, что пациент уже перенес острый гепатит B).

■Вакцинация также целесообразна у пациентов с ХВГ C и другими хроническими заболеваниями печениC, поскольку HBV-инфекция в таких случаях протекает тяжёло и характеризуется неблагоприятным прогнозом. Однако эффективность вакцинации у больных с декомпенсированной патологией печени довольно низкая.

Детям первого года жизни вакцину вводят в переднелатеральную область бедра, в остальных случаях — в дельтовидную мышцу. Иммуногенность вакцины ниже при ожирении, ВИЧ-инфекции, хронических заболеваниях, курении, а также у лиц пожилого возраста. Больным, находящимся на гемодиализе, необходимы большие дозы. Применение вакцины безопасно и не приводит к развитию неврологических осложнений.

ЭКСТРЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Для экстренной профилактики HBV-инфекции применяют иммуноглобулин против гепатита B человека и вакцинациюA. При попадании инфицированной крови на повреждённые кожные покровы или слизистые оболочки, инциден-

тах, связанных с уколами/порезами инфицированным медицинским инструментарием, половом контакте с больным HBV-инфекцией вводят иммуноглобулин против гепатита B человека (0,06 мл/кг) и проводят полный курс вакцинации. Иммуноглобулин и вакцину можно вводить одновременно (но места инъекций должны быть разными). Введение иммуноглобулина следует провести как можно скорее (не позднее 7 дней после инцидента). Если титр анти-HBs более 10 млн МЕ/мл, можно ограничиться только вакцинацией. При бытовом контакте с больным HBV-инфекцией также достаточно проведения вакцинации.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация хронического гепатита, принятая на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (США) в 1994 г., основывана на этиологическом факторе с дополнительными сведениями об активности процесса и стадии фиброза (табл. 1).

Таблица 1. Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994)

Этиология

1.Хронический вирусный гепатит (B, С, D) 2.Хронический вирусный гепатит (не характеризуемый иным образом) 3.Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный 4.Аутоиммунный гепатит

5.Хронический лекарственный гепатит 6.Первичный билиарный цирроз

7.Первичный склерозирующий холангит 8.Болезнь Вильсона– Коновалова

9.Болезнь печени, вызванная недостаточностью α1- антитрипсина

Активность	Стадия фиброзирования

	Минимальная (индекс	0	— без фиброза
	гистологической ак-
		1	— слабовыраженный
	тивности 1–3 балла)
		(перипортальный) фиб-
	Низкая (индекс гисто-
	логической активности	роз
	4–8 баллов)	2	— умеренно выражен-
		ный фиброз (порто-
	Умеренная (индекс ги-
		портальные септы)
	стологической актив-	3	— тяжёлый фиброз
	ности 9–12 баллов)
		(порто-центральные
	Высокая (индекс ги-
		септы)
	стологической актив-
		4	— цирроз печени
	ности 13–18 баллов)

Степень активности хронического гепатита устанавливают по результатам гистологического исследования ткани печени (система Кноделя, табл. 4-8), а также по степени повышения активности АЛТ и АСТ: в 1,5–2 раза

больше нормы — минимальная, в 2–5 раза — низкая, в 5–10 раз — умеренная, более чем в 10 раз — выраженная. Стадию фиброза определяют на основании патоморфологического исследования биоптатов печени ( табл. 2).

Таблица 2. Индекс гистологической активности

(по Knodell R. et al.) и индекс фиброза (по Sciot J., Desmet V.)

	Показатели	Баллы
	I. Перипортальные и мостовидные некрозы:
	отсутствуют;	0
	слабо выраженные ступенчатые некрозы — один или несколько «язы-	1
	ков» ступенчатых некрозов в отдельном портальном тракте;
	умеренные ступенчатые некрозы (до 50% большинства портальных	3
	трактов);
	выраженные ступенчатые некрозы (более 50% большинства порталь-	4
	ных трактов);
	умеренные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы;	5
	выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы;	6
	мультилобулярные некрозы	10
	II. Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы:

нет;

слабо выраженные (ацидофильные тела, баллонная дегенерация и/или отдельные фокусы гепатоцеллюлярного некроза в трети долек печени);

умеренные (вовлечено от трети до двух третей долек печени);

выраженные (вовлечено более двух третей долек печени)

III. Портальное воспаление:

0

1

3

4

отсутствует;

0

слабое (клетки воспалительного инфильтрата присутствуют менее чем	1
в трети портальных трактов);
умеренное (воспалительная инфильтрация затрагивает от одной до	3
двух третей портальных трактов);

выраженное (обильная воспалительная инфильтрация более чем в двух	4
третях портальных трактов)
IV. Фиброз:
отсутствует	0
портальный и перипортальный фиброз;	1
порто-портальные септы (одна или более);	2
порто-центральные септы (одна или более);	3
цирроз	4

Примечание: максимальная сумма баллов (без учёта фиброза) составляет 18.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика ХВГ основана на данных клинического обследования больного, биохимических анализов крови (функциональных проб печени) и исследования на серологические маркёры вирусов гепатита.

АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Клинические проявления ХВГ достаточно полиморфны и включают широкий спектр симптомов, связанных с поражением как печени, так и других органов

исистем, главным образом вследствие формирования иммунных комплексов

иразвития аутоиммунных реакций. Во многих случаях ХВГ протекает с минимальными клиническими проявлениями либо вообще бессимптомно.

■ Диспепсический синдром (тошнота, усиливающаяся после еды и приёма ЛС, рвота, горечь во рту, отрыжка, диарея) связан с нарушением дезинтоксикационной функции печени, сопутствующей патологией двенадцатиперстной кишки, желчевыводящей системы и поджелудочной железы.

■ Астенический синдром (слабость, утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, снижение настроения) выражен в большей или меньшей степени у большинства больных ХВГ.

■ Признаки поражения печени.

При активном процессе печень обычно увеличена, уплотнена и болезненна.

Желтуху (паренхиматозную) наблюдают относительно редко.

Телеангиэктазии и ладонная эритема обусловлены повышением концен-

трации эстрогенов и изменением чувствительности сосудистых рецепторов (открытие и расширение артериовенозных шунтов). Их выраженность коррелирует с активностью процесса и не всегда указывает на цирроз печени. Улучшение функционального состояния печени сопровождается уменьшением количества сосудистых «звёздочек» или их исчезновением, гиперемия ладоней сохраняется значительно дольше (часто до биохимической ремиссии).

■По мере прогрессирования цирроза печени развивается портальная гипертензия (асцит, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и др.), впервые возникают и усиливаются признаки печёночной недостаточности (см. статью «Цирроз печени»).

■Аменорея, гинекомастия, снижение полового влечения связаны с нарушением метаболизма половых гормонов в печени (обычно на стадии цирроза).

■Внепечёночные проявления при ХВГ B развиваются достаточно редко,

(приблизительно у 1% больных) и обычно представлены поражением почек, узелковым полиартериитом или криоглобулинемией. Несколько чаще внепечёночные проявления развиваются при ХВГ C. Возможны криоглобулинемия, мембранозный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит, реже — синдром Шегрена, плоский лишай, серонегативные артриты, апластическая анемия, В-клеточная лимфома.