1.13.6. Альтернативные методы лечения локализованного рака предстательной железы

Криотерапия. Предстательная железа замораживается с помощью нескольких криозондов, введенных чрез кожу под контролем УЗИ (рис. 10). Принято использовать пять зондов: два вводят спереди и медиально, два сзади и латерально и один  сзади. Большинство авторов рекомендуют проводить два цикла замораживания и оттаивания. Если верхушка предстательной железы не попала в зону замораживания во время сеансов, во время извлечения зондов проводят третий цикл замораживания-оттаивания. Температура по краям замороженного участка колеблется от 0 до -2^о С. Поскольку клетки погибают при температуре от -25 до -50^о С, на самом деле разрушается несколько миллиметров ткани внутрь замороженного участка и точно определить границы деструкции по УЗИ невозможно. После двукратного замораживания-оттаивания разрушается более обширный участок. Теоретически при этом границы некроза приближаются к границам замороженного участка.

Рис. 10. Криотерапия при раке предстательной железы.

Лазеротерапия. Основана на трансформации световой энергии лазерного луча в тепловую, в результате чего температура внутри железы может на несколько секунд достигать 60^о С. На фоне этой температуры возникает денатурация белковых структур клеток и гибель. Глубина проникновения светового лазерного луча зависит от длины волны. Открытие гибких световодов позволило более точно подводить и фокусировать лазерный луч на предстательной железе. Sander и Beisland впервые применили неодимовый лазер (Nd:YAGLaser) для лечения больных с локализованным раком простаты. Излучение этого лазера продуцирует равномерную коагуляцию на глубине 3-4 мм. Зона некроза покрывается фибрином с минимальным рубцеванием.

Гипертермия является методом термической деструкции различных тканей, предположительно обладающим селективным цитотоксическим действием на опухолевые клетки. Хотя до конца механизм подобного действия не определен, существует теория о разрушающем воздействии повышенной температуры на измененные опухолевые сосуды. Кроме того, на опытных моделях выявлена повышенная чувствительность именно опухолевых клеток к повышению температуры. При РПЖ локальная гипертермия может быть выполнена с использованием трансректального доступа. По данным других авторов, у ряда пациентов с РПЖ после проведения гипертермии простаты отмечено прогрессирование заболевания, что, однако, может быть обусловлено недостаточно тщательным отбором пациентов для данного метода.

Гипертермия как вспомогательный метод лечения пациентов с локализованным раком простаты может быть допустим на ранней стадии опухолевого процесса. На сегодняшний день практически невозможно оценить истинную эффективность методики, так как ни в одном из исследований гипертермия не была проведена в самостоятельном варианте в качестве основного вида лечения.

Высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация простаты (HIFU) – один из малоинвазивных методов лечения рака предстательной железы (рис. 11).

Рис. 11. Этапы проведения HIFU- терапии.

Исследования по изучению воздействия сфокусированных ультразвуковых волн были начаты в 1989 году во Франции, в Лионе. В течение 10 лет метод проходил клинические испытания и получил европейский сертификат. В Европе этим методом пролечено уже более 9000 больных раком простаты. HIFU используется не только в европейских странах (Франции, Германии, Италии и др.), но и в Канаде, Южной Корее. В настоящее время проходят испытания в США.

HIFU-терапия показана больным локализованным раком простаты стадии Т1-Т2, которым не может быть проведена радикальная простатэктомия (по возрасту, соматическому статусу) или в случае отказа больного от оперативного вмешательства по тем или иным причинам. Методика также может использоваться у больных с местным рецидивом после наружной лучевой терапии и радикальной простатэктомии.

Операция выполняется в положении на правом боку под спинальной анестезией на специально оборудованном столе фирмы EDAP (рис. 12).

Рис. 12. Стол для проведения HIFU-терапии.

Через прямую кишку устанавливается датчик, излучающий высокоинтенсивные, конвергирующие (сходящиеся) ультразвуковые волны. В определенной точке, где происходит фокусирование лучей, повышается температура (от 85 до 100^о С), разрушающая клетки, и возникает эффект кавитации. Зона разрушения при каждом воздействии  24 мм по высоте и менее 2 мм в диаметре. Повторяя импульсы и одновременно перемещая датчик, специалист последовательно разрушает всю ткань предстательной железы с опухолью (для этого требуется примерно 400-600 импульсов). Процедура занимает около 2-3 часов.

Непосредственно после воздействия агрессивных ультразвуковых лучей развивается отек ткани предстательной железы за счет некроза, что требует постоянного дренирования мочевого пузыря на период в среднем 7 дней. Для этого в мочевой пузырь устанавливается по уретре катетер или в некоторых случаях ставится цистостома.

Почти всем больным перед сеансом HIFU-терапии выполняется трансуретральная резекция простаты. Эта операция выполняется в один день непосредственно перед сеансом HIFU. Без разреза, через мочеиспускательный канал специальной петлей удаляется часть предстательной железы – так как это делается при аденоме простаты. Трансуретральная резекция (ТУР) простаты перед сеансом HIFU уменьшает объем предстательной железы, что делает последующую HIFU-терапию более радикальной. С предварительной ТУР предстательной железы процент осложнений после лечения, связанных с расстройствами мочеиспускания, значительно снижается.

Сразу после HIFU происходит пик нарастания ПСА, а затем в течение 3 месяцев уменьшение его до 0,1 нг/мл.

Абсолютными противопоказаниями являются выраженный проктит после лучевой терапии, утолщенная стенка прямой кишки (более 4 мм), пациенты после брахитерапии, предшествующие свищи в прямой кишке, инвазия опухоли в прямую кишку, отсутствие прямой кишки и ряд пациентов после лучевой терапии со склеротическими изменениями в органах малого таза.

Рис. 13. Рабочее место врача. Сеанс HIFU-терапии.

Для точного определения показания или противопоказания к HIFU-терапии необходимо предварительное трансректальное ультразвуковое исследование (рис. 13) и другие общепринятые обследования при раке простаты. Прогноз лечения зависит от степени онкологического риска, который устанавливается по данным проведенного обследования.

1.13.7. Особенности лечения местно распространенного (T3-4N0M0 или T1-4N1M0) и диссеминированного рак предстательной железы

Основное место в лечении местно распространенного (T3-4N0M0 или T1-4N1M0) РПЖ принадлежит гормонотерапии и лучевой терапии. Большинству больных раком предстательной железы с Т₃ проводят неоадьювантную гормональную терапию с последующей лучевой терапией при необходимости. Сочетание 2-х методов значительно улучшает результаты лечения и безрецидивную выживаемость.

В стадии Т3-Т4 рекомендуется СОД 70 Гр на предстательную железу и 44-50 Гр на таз. При конформном (3D) облучении СОД может быть 76 Гр и больше без риска увеличения осложнений. Увеличение дозы лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения. Облучение регионарных лимфатических узлов проводится во всех случаях, кроме тех, когда отсутствие метастазов в тазовых лимфоузлах доказано морфологически (pN0). Подробнее схемы гормонотерапии приведены далее.

Основное место в лечении диссеминированного РПЖ принадлежит гормональной терапии.

Цель гормонального лечения рака предстательной железы  увеличение показателей выживаемости и улучшения качества жизни больных. Гормонотерапию как самостоятельный вариант проводят с паллиативной целью, но гормонопрепараты могут быть использованы в сочетании с радикальным оперативным и лучевым лечением как комбинированная противоопухолевая терапия.

В основе механизма действия эндокринного лечения лежит снижение концентрации тестостерона в клетках предстательной железы, которое может быть реализовано двумя механизмами:

1) подавление секреции андрогенов яичками (достигается снижение уровня сывороточного тестостерона);

2) конкурентное взаимодействие с андрогенными рецепторами в ядрах клеток предстательной железы (достигается снижение уровня внутриклеточной концентрации тестостерона).

Кастрация (хирургическая или медикаментозная). Билатеральная орхидэктомия является «золотым» стандартом в лечении больных метастатическим раком предстательной железы. Преимущества хирургической кастрации: быстрое снижение уровня тестостерона в сыворотке (в течение 3-12 часов), технически несложная операция, низкие затраты на лечение. Двусторонняя орхидэктомия эффективна у 80-85% больных первично выявленным гормонально чувствительным РПЖ. Основные побочные эффекты и осложнения хирургической кастрации: эректильная дисфункция, приливы, остеопороз, мышечная атрофия, нарушения липидного обмена, гинекомастия, нервно-психические расстройства. Побочные эффекты двусторонней орхидэктомии существенно ухудшают качество жизни больных РПЖ. Кроме того, хирургическая кастрация не позволяет проводить у больного интермиттирующую андрогенную блокаду.

Показаниями к хирургической кастрации являются:

1) локализованный РПЖ (Т_1-2N₀M₀) при невозможности проведения радикального лечения; 2) местно распространенный РПрЖ (T_3-4N₀M₀) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

Медикаментозная кастрация осуществляется путем использования агонистов ЛГРГ  синтетических аналогов нативного гипоталамического релизинг-гормона лютеинизирующего гормона. В основе механизма действия агонистов ЛГРГ лежит десенсибилизация рецепторов к рилизинг-гормону, ведущая к снижению продукции лютеинизирующего гомона гипофиза и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. После введения агонистов ЛГРГ отмечают кратковременное повышение концентрации тестостерона на 3-5 день (синдром вспышки) с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21-28 день. Для профилактики синдрома вспышки у пациентов с метастатическим РПЖ перед введением агониста ЛГРГ и в течение 1-й недели терапии следует назначать антиандрогены. Побочные эффекты и осложнения терапии агонистами ЛГРГ такие же, как при хирургической кастрации.

Показания к применению агонистов ЛГРГ:

1) локализованный РПЖ (Т_1-2N₀M₀) при невозможности проведения радикального лечения или в качестве неоадьювантной терапии перед проведением радикального лечения или лучевым лечением; 2) местно распространенный РПЖ (T_3-4N₀M₀) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

В настоящее время для лечения РПЖ применяют следующие агонисты ЛГРГ: гозерелин (золадекс)  3,6 мг и 10,8 мг, диферелин  3,75 мг, бусерелин  3,75 мг. Лечение агонистами ЛГРГ проводят длительно до развития рефрактерности к гормональному воздействию. Некоторые авторы рекомендуют применение агонистов ЛГРГ в режиме интермиттирующей терапии, но эффективность интермиттирующей терапии не доказана.

Монотерапия антиандрогенами. К антиандрогенам относятся стероидные и нестероидные препараты. В основе механизма действия стероидных антиандрогенов лежит не только блокирование андрогенных рецепторов в клетках предстательной железы, но и центральное прогестиноподобное действие, что приводит к снижению сывороточной концентрации тестостерона, дегидротестостерона и ЛГРГ. К стероидным антиандрогенам относятся ципротерон, мегастрол и хлормадинон.

Ципротерон назначают в комбинации с хирургической или медикоментозной кастрацией в дозе 100-150 мг перорально ежедневно, в виде монотерапии  250-300 мг перорально ежедневно.

Побочные эффекты стероидных антиандрогенов: сердечно-сосудистые осложнения, гинекомастии, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства.

Механизм действия нестероидных (чистых) антиандрогенов связан с конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами и их ингибированием. При применении нестероидных антиандрогенов в режиме монотерапии концентрация сывороточного тестостерона возрастает. К нестероидным антиандрогенам относят флутамид, нилутамид, бикалутамид.

Показания к назначению антиандрогенов:

1) локализованный РПЖ (Т_1-2N₀M₀) при невозможности проведения радикального лечения; 2) местно распространенный РПЖ (T_3-4N₀M₀) в качестве самостоятельного лечения или адьювантной или неоадьювантной терапии до и после оперативного или лучевого лечения; 3) метастатический РПЖ.

Флутамид назначают по 250 мг 3 раза в сутки перорально. Препарат применяют в режиме максимальной андрогенной блокады, реже в режиме монотерапии. Побочные эффекты флуцинома: гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), гинекомастия, нарушение функции печени, снижение либидо.

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначают в дозе 50 мг перорально ежедневно. В режиме монотерапии в дозе 150 мг для лечения больных с гормонорефрактерным РПЖ, при этом качество жизни пациентов и сексуальная функция достоверно лучше. Побочные эффекты бикалутамида: гинекомастия, болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (редко).

Монотерапия эстрогенами. В основе механизма действия эстрогенных препаратов лежит блокирование по механизму обратной связи синтеза ЛГ и ФГ, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке. Кроме того, эстрогены оказывают прямое ингибирующее действие на яички. Исторически эстрогены являются первой группой гормональных препаратов, которые стали применять для лечения больных с РПЖ. Однако эстрогенные препараты обладают выраженными побочными свойствами, наиболее опасным из которых является кардиотоксичность, существенно ограничивающая применение эстрогенов в клинической практике.

Побочные реакции и осложнения эстрогенотерапии: тромбоэмболические осложнения, сердечно-сосудистые осложнения, отеки, эректильная дисфункция, снижение либидо, гинекомастия и болезненность грудных желез, гастроинтестинальные расстройства (диарея, тошнота, рвота), нарушение функций печени.

Показания к применению эстрогенов:

1) метастатический РПЖ; 2) вторая линия гормонотерапии после прогрессирования опухолевого процесса на фоне хирургической кастрации, лечения агонистами ЛГРГ или антиандрогенами.

Наиболее эффективный препарат из группы эстрогенов  диэтилстильбэстрол, его назначают в дозе 1 или 3 мг ежедневно внутримышечно. Пероральное применение препарата в дозе 5 мг/сут приводит к высокой кардиоваскулярной токсичности. При сравнении эффективности двусторонней орхидэктомии, терапии агонистами ЛГРГ и эстрогенами получены одинаковые показатели выживаемости и длительности ремиссии.

Максимальная андрогенная блокада (сочетание хирургической и медикаментозной кастрации с назначением антиандрогенов). Комбинированная блокада андрогенов – сочетание агонистов LHRH с антиандрогенами или орхиэктомии с антиандрогенами. Орхэктомия и комбинированная блокада андрогенов являются стандартными методами лечения метастатического рака предстательной железы. Комбинированная блокада андрогенов (максимальная андрогенная блокада) назначается пациентам с метастатическим РПЖ в течение первых 6 месяцев лечения для более быстрого достижения эффекта, в последующем антиандрогены могут быть отменены.

Интермиттирующая гормонотерапия. У пожилых людей с большим количеством сопутствующих заболеваний и плохим прогнозом при отсутствии клинического проявления рака простаты лечение опухоли целесообразно начинать по мере появления клинической симптоматики. У отдельных больных благодаря гормональной терапии проходят симптомы болезни, показатель ПСА снижается до нормальных цифр, или при плохой переносимости препаратов – в подобной ситуации целесообразно сделать перерыв и лечение вновь начать по мере появления клинических признаков болезни и повышения ПСА. Теоретически этот метод лечения должен иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают минимум 6 месяцев, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не возрастали в среднем до 10-20 мкг/литр. Такой цикл «лечение + перерыв» повторяют, пока изменения ПСА не утрачивали зависимости от уровня андрогенов.

При гормонорефрактерном раке предстательной железы, для которого характерен рост уровня ПСА в сыворотке крови и/или наличие каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрационным уровнем тестостерона, стандартов в лечение нет.

Перечисленные методы равноценны, возможности их ограничены, и выживаемость они увеличивают в лучшем случае на 3-4 месяца. (МАБ, интермиттирующая гормонотерапия, антиандрогенная терапия 2-й линии, применение ЛС, ингибирующих андрогены надпочечников, антиэстрогенная терапия, химиотерапия).

Рак простаты является в большинстве своем андрогенозависимой опухолью. Известно также, что с течением времени эта опухоль становится андрогенонезависимой. Критериями эффективности проводимого лечения считаются улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома и снижение уровня ПСА. Это может быть достигнуто назначением второй линии гормональной терапии при андрогенорезистентном раке предстательной железы или применением химиотерапии.

Наиболее эффективными схемами полихимиотерапии являются:

1) паклитаксел  135 мг/м² в/в (1-й день) + эстрацит  250 мг внутрь 2 раза в день (1-6-й дни);

2) доксорубицин  50 мг/м² в/в + цисплатин  50 мг/м² в/в (1-й день);

3) митоксантрон  12 мг/м² в/в (1-й день), преднизолон 5 мг внутрь 2 раза в день постоянно.

Интервалы между курсами – 4 недели.

Симптоматическая терапия. Одним из направлений в лечении больных диссеминированным РПЖ является улучшение «качества жизни», для чего в последнее время широко используется большое количество методов.

У больных с метастатическим поражением костного скелета чаще всего основным симптомом являются боли. Болевой синдром часто является причиной значительного физического и психологического стресса, и обезболивающий эффект является важной частью в процессе лечения. Ослабление метастатических болей становится особенно актуальным у больных раком предстательной железы, продолжительность жизни которых может быть значительно продлена в далеко зашедших стадиях, но качество жизни у них часто остается очень плохим, особенно в заключительных стадиях. Устранение болевого синдрома является очень сложной задачей в силу различных факторов, которые могут служить его причиной.

В настоящее время считается, что в 60-90% случаев причиной боли является непосредственно опухоль или метастазы, приблизительно в 5-20% имеются опухоль ассоциированные боли, в 10-25% случаев причиной боли является следствие проведенного лечения – химиотерапии, облучения, хирургических вмешательств, и в 3-10% случаев боли не связаны с опухолью.

Лечение боли у онкологических больных проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Терапия состоит из 4 уровней:

1-й уровень – неопиоидные препараты;

2-й уровень – неопиоидные препараты + слабые опиоиды;

3-й уровень – неопиоидные препараты + сильные опиоиды;

4-й уровень – инвазивные методы обезболивания (спинальная анальгезия, использование подкожных аппликаторов).

Неопиоидные препараты: нимесулид, ксифокам и другие.

Слабые опиоиды: дигидрокодеин в разовой дозе 60-90 мг через 8-12 часов (максимальная суточная доза 240 мг), трамадол в разовой дозе 50-100 мг через 3-5 часов (максимальная суточная доза 400 мг). Возможна комбинация с препаратами первой линии.

Сильные опиоиды: препараты морфина. Их применяют в таблетках, ректальных свечах, подкожно, внутривенно и перидурально по мере необходимости. Альтернативой могут служить бупренорфин по 0,2-1,2 мг через 6-8 часов (максимальная суточная доза 4,8 мг) или фентанил-TTS. Также возможна комбинация с препаратами первой линии обезболивания.

Четвертая линия подразумевает спинальное или эпидуральное обезболивание с введением анальгетиков через специальные катетеры. Наряду с препаратами опия рекомендуется назначать антидепрессанты и противосудорожные средства.

При неэффективности противоболевой медикаментозной терапии целесообразна локальная лучевая терапия в небольших дозах (до 20 Гр) на очаги наибольшей болезненности. В случаях компрессии спинного мозга, связанного с метастатическим поражением, применяются стероидные препараты (дексаметазон 4-25 мг через 6 часов) и локальная лучевая терапия на пораженный участок позвоночника. Кроме того, в ряде случаев возможно выполнение ламинэктомии для декомпрессии спинного мозга.

В последние годы для снятия болей нашел применение новый препарат метастрон (стронций-89 хлорид). Попытка использования различных радиофармпрепаратов для терапии метастазов в кости была предпринята много лет назад. Было показано, что стронций 89 (метастрон) локализуется в местах метастазирования рака предстательной железы, обеспечивая облегчение болевого симптома в результате избирательного излучения. Метастрон представляет собой инъекционный препарат (стерильный водяной раствор для внутривенного введения, содержащий разовую дозу 150 MBq {4 mCi} в 4 мл раствора), период полураспада – 50,5 дней, излучение – частицы с максимальной энергией 1.5 MeV, проникающая способность – 0-8 см.

Стронций имитирует обмен кальция и поэтому накапливается в костной ткани, особенно в местах усиленного обмена. Исследование препарата показало, что поврежденная метастазами костная ткань накапливает Sr гораздо больше, чем неизмененная. Накопление в скелете через 3 месяца варьирует от 11 до 88% в зависимости от степени поражения скелета. Исследования показали, что около 90% активности стронция выводится через почки. Почечный клиренс стронция у многих больных раком предстательной железы значительно ниже нормального уровня, возможно вследствие нарушенного гомеостаза кальция. Это является положительным моментом при лечении, так как большие фракции радионуклида могут откладываться в местах патологии. Наибольшая экскреция с мочой стронция наблюдается в течение первого и второго дня после инъекции, спустя неделю – менее 10%. В результате избирательного излучения удается избавить больного от сильных болей в 80% случаев в течение 6 месяцев, причем у тех больных, которым не помогали все другие методы обезболивания.

Обычно обезболивающий эффект достигается через 10-20 дней после инъекции, однако полностью он реализуется спустя 4-5 недель. Препарат вводится в амбулаторных условиях. Повторно можно применять через 3 месяца. У пациентов с неизмененным костным мозгом отмечалась небольшая токсичность, связанная с введением метастрона (лейкопения, тромбоцитопения), в связи с чем рекомендуется регулярный гематологический контроль. В редких случаях имеет место обострение болевого симптома непосредственно после инъекции, которое купируется через 48 часов. В подобных случаях целесообразно применение анальгетиков. Обострение болевого синдрома во всех случаях считается хорошим прогностическим признаком.

Прогноз. Прогноз РПЖ определяется стадией, на которой выявлено заболевание, а также степенью дифференцировки опухоли и уровнем ПСА. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с РПЖ на I и II стадиях после проведения радикального лечения (радикальная простатэктомия, и лучевая терапия) составляет 70-90%, общая выживаемость 85-97%. При выявлении РПЖ на стадии метастатического процесса средний период до прогрессирования процесса на фоне лечения составляет 24-36 месяцев.