4.3. Нарушения генетической программы клеток миокарда и механизмов ее реализации

Развитие структурных и функциональных изменений при ишемии и репер­фузии миокарда во многом зависит от характера изменений в генетической про­грамме клеток миокарда, а также в механизмах ее реализации (см. схему 4.1).

Основными процессами, обуславливающими указанные изменения при ише­мии/реперфузии, являются мутации, экспрессия или супрессия генов, внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК, нарушение процессов транскрипции, а так­же биосинтеза белка, активация программы апоптоза.

Известно, что длительность жизни большинства кардиомиоцитов равна про­должительности жизни организма. В то же время, субклеточные и молекуляр­ные компоненты клеток миокарда в норме постоянно обновляются. Так, напри­мер, время «полужизни» цитохромов митохондрий сердца составляет около 5 сут, молекулы миозина — в среднем 7 дней. В случае обратимого повреждения и восстановления кардиоцитов интенсивность и масштаб биосинтеза субклеточ­ных структур и молекул должна превышать интенсивность и масштаб их дегра-дации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролифера­цию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кис­лот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные и другие процессы. В условиях патологии многие этапы, связанные с реализа­цией генетической информации, могут быть существенно модифицированы.

При длительной (более 90—120 мин) ишемии и последующей реперфузии, а также при различных формах кардиомиопатий выявляются изменения, кото­рые объединяют в три группы:

• подавление процессов синтеза различных форм РНК (ядерной, транспорт­ной, рибосомальной);

• ингибирование образования полирибосом;

• изменение активности (часто — торможение) реакций синтеза белковых молекул.

Как правило, одновременно с этим выявляются признаки процессов, направ­ленных на реализацию репаративных реакций. К ним относятся, в частности: экспрессия генов, кодирующих синтез белков, в том числе входящих в состав мембран, миофибрилл, а также осуществляющих каталитические функции (К⁺, Ыа'-АТФаза, Са²⁺-АТФаза); активация генов, контролирующих процессы проли­ферации и дифференцировки субклеточных структур кардиоцитов, а также рос­та сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон. Так, при ишемиче­ском и стрессорном повреждении сердца подавлен процесс синтеза информаци­онной РНК, кодирующей синтез Са²⁺-зависимой АТФазы саркоплазматической сети. Это и обусловливает, в большой мере, ингибирование процессов захвата и выброса Са²⁺ ретикулумом миоцитов. В условиях ишемии и инфаркта миокарда отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это со­провождается нарушением синтеза различных белков, связанным, в свою оче­редь, со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.

Длительная ишемия (60—120 мин и более) и особенно последующая репер­фузия миокарда сопровождаются активацией программы апоптоза в по­врежденных кардиомиоцитах. Об этом свидетельствуют четыре группы фактов.

Экспрессия в кардиомиоцитах, подвергшихся гипоксии, Fas-рецепто­ров и рецепторов к антигиотензину II. Обе разновидности рецепторов участ­вуют в активации реакций апоптоза.

Налигие прямых морфологигеских признаков апоптоза кардиомиоцитов в первые 60 мин реперфузии уже после 30 мин ишемии миокарда крыс.

Действие в зоне ишемии и реперфузии миокарда триггерных факторов апоптоза, таких как:

• постишемической оксигенации кардиомиоцитов (в период реперфузии р0₂ возрастает в 9—26 раз в сравнении с периодом ишемии, см. табл. 4.1);

• избытка свободных радикалов в миокарде: при ишемии их количество бо­лее чем в 7 раз превышает фоновый уровень уже к 10 минуте коронароокклю- зии, а при реперфузии — в 4—8 раз;

• накопления избыточного количества ионов кальция в ишемизированном и особенно реперфузионном миокарде.

Подавление реакций апоптоза в условиях ишемии/реперфузии миокар­да с помощью веществ, тормозящих активность каспаз — цистеинзависимых ас- партатспецифических протеиназ (например, с помощью средства под названием ZVAD - fmk).

В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что морфофункциональные изменения в сердце при его ишемии и на начальном этапе реперфузии в большой

мере детерминированы изменениями на уровне генетического аппарата и/или механизмов реализации наследственной информации. Разработка методов изби­рательной индукции или подавления экспрессии определенных генов может расширить возможности, с одной стороны, «купирования» патологии, а с дру­гой — потенцирования адаптивных процессов при ее развитии.