11.2. Патогенез истощения

В развитии полного голодания принято выделять три периода.

В первом, нагольном периоде, который длится 5—7 дней, отмечается по­вышение основного обмена с увеличением энергетических затрат, а также наи­большая потеря веса за сутки. Основные жизненные процессы поддерживаются за счет депо углеводов в печени и мышцах. Этот период характеризуется: сниже­нием уровня глюкозы в крови, уменьшением выработки инсулина и повышени­ем уровня глюкагона, который в свою очередь способствует процессу гликогено- лиза в печени. При снижении запасов гликогена, а также концентрации глюкозы и других нутриентов, секреция инсулина падает до базального уровня и проис­ходит возбуждение пищевого центра на уровне латеральных ядер гипоталаму­са — центра голода. Активность этого центра возрастает под действием нейро­пептида Y. Снижение массы жира приводит к снижению выделения гормона лептина, усиливается чувство голода, который, в свою очередь, активирует сим­патический отдел автономной нервной системы. В результате растет секреция гормонов-антагонистов инсулина. Возникает изменение соотношения секреции инсулина и гормонов с преимущественно катаболическим действием, что стиму­лирует гликогенолиз, липолиз, протеолиз и глюконеогенез при угнетении глико- генообразования, синтеза жиров и белков. В процессе голодного стресса, в пери­од экстренной адаптации, наибольшее влияние оказывают гормоны: адренокор- тикотропный, вазопрессин, глюкокортикоиды, катехоламины.

Адренокортикотропный гормон вызывает усиление липолиза, увеличивает синтез соматотропного гормона и одновременно тормозит синтез мочевины пе­ченью. Действие соматотропного гормона направлено на усиление использова­ния аминокислот в качестве энергетического субстрата, а также усиление про­цессов катаболизма жиров и подавление синтеза инсулина. Наряду с этими про­цессами под действием глюкокортикоидов усиливаются процессы глюконеогенеза из аминокислот, которые транспортируются из мышц в печень. На фоне этих процессов синтез белка в соединительной ткани, коже, жировой ткани, лимфоидных органах тормозится. Вазопрессин на начальных этапах го­лодания усиливает липолиз и захват жирных кислот печенью, но тормозит син­тез кетоновых тел.

Таким образом, первый период голодания характеризуется усилением про­цессов глюконеогенеза из депо жировой, а также соединительной ткани и ске­летных мышц (табл. 11.3).

При длительном полном голодании только нейроны головного и спинного мозга используют глюкозу как энергетический субстрат. Клетки всех других тка­ней и органов для биологического окисления утилизируют свободные жирные кислоты и кетоновые тела (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты).

Снижение процесса дезаминирования и переаминирования, начало усвоения мозгом кетоновых тел в качестве энергетического субстрата являются показате­лями начала второго периода (фазы стабильной долговременной адаптации по А. Ш. Зайчику и JI. П. Чурилову).

Таблица 11.3 Стадии приспособительных изменений обмена веществ в органах и тканях при голодании Орган	Сроки от начала полного голодания (час)
	2-72	Более 72
Головной мозг	Биологическое окисление только глю­козы как источника свободной энергии	Биологическое окисление не толь­ко глюкозы, но и кетоновых тел
Печень	Потребление гепатоцитами аминокис­лот, глицерина, свободных жирных кислот. Глюконеогенез, кетогенез, гли- когенолиз. Высвобождение клетками печени глюкозы и кетоновых тел	Интенсивные глюконеогенез и кетогенез при почти полном прекращении гликогенолиза
Адипоциты жировой ткани	Липолиз, то есть распад триглицеридов до глицерина и свободных жирных кис­лот	Липолиз
Скелетные мышцы	Биологическое окисление свободных жирных кислот и кетоновых тел. Проте- олиз в миоцитах и высвобождение ими аминокислот	Окисление свободных жирных кислот. Протеолиз и высвобо­ждение аминокислотной смеси

При полном голодании, длящемся более 72 ч, падает выделение азота с мо­чой. Это свидетельствует о падении утилизации белка как источника свободной энергии. Таким образом, начало этого периода характеризуется снижением по­требления аминокислот в процессе глюконеогенеза и нарастанием синтеза кето­новых тел. Нарастание кетоацидоза идет, в основном, за счет окисления липидов на фоне угнетения основных ферментов цикла Кребса. В большинстве органов развиваются патологические изменения, возникает нарушение водно-солевого равновесия (потеря калия, фосфатов, кальция). В плазме крови увеличивается концентрация холестерина, особенно липопротеидов очень низкой плотности, связанных с нарушением метаболизма печени. Это может обусловить развитие артериальной гипертензии. Интенсивность обмена веществ в целом снижена, происходит торможение окислительных процессов в митохондриях, развивается гипоэнергетическое состояние.

При продолжении голодания нарастает атрофия органов (в наименьшей сте­пени снижается масса сердечной мышцы и мозга). Прогрессируют процессы тор­можения в нервной системе, со стороны сердечно-сосудистой системы возмож­ны развития аритмий. Отмечается анемия, гипопротеинемия (в первую очередь сокращается фракция альбуминов).

Третий период (терминальный период декомпенсации) наблюдается при потере 40— 50 % массы тела при полном использовании запасов жира. Этот период характеризуется распадом белков внутренних органов, распадом нукле­иновых кислот клеточных ядер, приводящих к усилению выделения с мочой азота мочевины, аминокислот, калия, фосфора. Постепенно нарастает угнете­ние центральной нервной системы, развивается коматозное состояние и гибель организма.

Таким образом, физиологическую адаптацию к экзогенному голоданию ха­рактеризует известная стадийность изменений обмена веществ со сменой основ­ных источников свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окис­лении и улавливаемой клеткой в виде макроэргов.

Поскольку голодание является непосредственной угрозой для жизни, раз­личные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. В связи с этим усиление чувства голода является стимулом для активизации поиска пи­щи (рис. 11.1).

Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании вследствие гипогликемии (повышается при возобновлении питания) и является основным фактором, обуславливающим переключение метаболизма с углеводного субстрата на жировой. Такое изменение обмена ве­ществ обеспечивается разнообразными биохимическими процессами в жиро­вой ткани, мышцах и печени. Инсулин влияет на аппетит, расходование энер­гии и нейроэндокринный статус организма. Проникая через гематоэнцефали- ческий барьер, инсулин подавляет экспрессию нейропептида Y, который синтезируется в гипоталамусе и является основным активатором аппетита. Таким образом, при пониженном уровне инсулина в крови синтезируется ней­ропептид Y, вследствие чего повышается аппетит и корректируется энергетиче­ский баланс.

Грелин — гормон, синтезируемый в основном клетками желудка. Основным эффектом действия этого гормона является стимуляция вы

работки соматотро- пина. Грелин обладает и центральным действием, в результате чего усиливается чувство голода. Установлено, что грелин способен блокировать действие лепти- на. Лептин — гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами.

В норме он снижает аппетит, воздействуя на гипоталамус и подавляя экс­прессию нейропептида Y. При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода. Было выясне­но, что лептин уменьшает секрецию инсулина и может вызывать резистентность к нему. Лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина. Еще одним эффектом лептина является его воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковую систему. Лептин блокирует активацию данной системы (во время голодания этот блок исчезает) за счет снижения его содержания в крови и повы­шает секрецию глюкокортикоидных гормонов, в частности кортизола у челове­ка. Глюкокортикоиды активируют глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ее ограниченного поступле­ния в организм. В терминальной стадии голодания повышение концентрации кортизола может означать активацию протеолиза в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу.

В ряде исследований показано, что снижение содержания лептина в крови при голодании сопровождается также снижением содержания тироксина. Посколь­ку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, а точ­нее, активатором катаболизма и стимулятором деления клеток, то снижение его концентрации в крови при голодании благоприятно для организма. На более поздних стадиях голодания могут проявляться отрицательные последствия ги­потиреоза. Известно, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию и блокирует апоптоз наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, активирует продукцию ци- токинов макрофагами, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Таким обра­зом, лептин играет роль иммуномодулятора, и при недостатке его в крови чело­век становится более восприимчивым к инфекциям. Из вышесказанного следует, что лептин играет определенную роль в изменении процессов метаболизма при голодании.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, являются слабость и значительная утомляемость при обычной работе, ухудшение когнитивных функций. Гипотермия нарастает по мере увеличения степени истощения. Выше­перечисленные симптомы являются прямым следствием гипотиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериально­го давления. Данные клинические проявления обусловлены также синтезом ано­мального реверсивного трийодтиронина из-за отсутствия фермента дейодиназы, вследствие подавления ее стрессовыми гормонами.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи достигает 3—6 литров. Характерно также учащение мочеиспускания, а у части больных появляется ночное недержание мочи. Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными измене­ниями в почках. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества над­почечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нару­шением реабсорбции воды в дистальных канальцах.

По мере прогрессирования истощения возникают так называемые голодные поносы. Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток витамина РР (никотиновой кислоты). Считается, что механизм пел-ларгической диареи связан с низкой активностью некоторых ферментов, по от­ношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недоста­точность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппара­та. Кроме того, возможно повреждение, самопереваривание и атрофия желез, ворсинок кишечного эпителия.

Фактором развития диареи может служить и недостаток жирных кислот в просвете толстой кишки. Функция толстой кишки, заключающаяся, в том чис­ле и во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в просвете определенных жирных кислот. Их наличие обусловлено ферментацией клетчатки кишечными бактериями. При отсутствии этих жирных кислот (в том числе п-бутирата) на­рушается всасывание и усиливается секреция натрия, вслед за которым в про­свет кишки поступает вода.

Голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его фина­ле примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются отеки. По­скольку онкотическое давление плазмы крови понижается, жидкость по гради­енту давления выходит из сосудистого русла и накапливается в тканях, серозных полостях и в просвете кишечника.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных людей, наряду с белковой и энергетической недостаточностью питания, связан и с ги- повитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета. Так, недостаток в ра­ционе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает также при дефиците витамина В1. На фоне изменений метаболизма у голодающих уменьшается подвижность фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, данный эффект развивается и при дефиците витамина Е.

Таким образом, истощенные люди чаще болеют инфекционными заболева­ниями, в первую очередь пневмонией, а также подвержены возникновению ту­беркулеза.