23.4. Диагностика хронической недостаточности надпочечников

Последняя базируется на данных анамнеза, клинических симптомов (описанных выше), биохимических, лабораторных и инструментальных методов исследований. Для оценки нарушений деятельности того или иного звена ГГНС используется наиболее оптимальный ступенчатый принцип, включающий определение величины параметров, определяемых спонтанно или после соответствующих нагрузок (тестов).

Диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

Определение свободного кортизола в крови и суточной моче. Уровень кортизола в плазме крови исследуется в период наибольшей его продукции (в 6 – 8 часов утра) при обязательной отмене (как минимум за 24 часа до исследования) экзогенного гидрокортизона, кортизола и метилпреднизона, которые дают перекрестную реакцию с эндогенным кортизолом. Содержание кортизола как в плазме крови, так и в суточной моче при ХНН, как правило, ниже нормы (т. е. соответственно меньше 9 – 25 мкг % или 0,24 – 0,69 мкмоль/л и 55 – 250 нмоль или 20 – 90 мкг/сут). В условиях стресса, при взятии крови в произвольное время, наличие уровня кортизола ниже 18 – 13 мкг % или 0,49 – 0,36 мкмоль/л свидетельствует о неадекватно низком уровне данного гормона и наличии надпочечниковой недостаточности (НН), требующей назначения терапии глюкокортикоидами.

Инсулинотолерантный тест (ИТТ) позволяет исследовать функционирование центрального отдела и всей ГГНС. Общеизвестно, что гипогликемический стресс (обусловленный в/в введением инсулина короткого действия в дозе 0,1 – 0,15 ЕД/кг) является сильным непрямым стимулятором всех (гипоталамического, гипофизарного, надпочечникого) звеньев ГГНС, то есть позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей этой системы. В норме пиковый уровень кортизола на протяжении теста всегда выше 18 мкг % или 0,5 мкмоль/л. При ХНН пиковый уровень кортизола не достигает 18 мкг % (0,5 мкмоль/ л) на фоне развития гипогликемии (40 мг % или 2,2 ммоль/л). Доказано, что гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза. Тест с инсулиновой гипогликемией – «золотой стандарт» диагностики вторичной надпочечниковой недостаточности. В данном тесте инсулин короткого действия вводится внутривенно в дозе 0,1 – 0,15 Ед /кг. Для достижения гипогликемии может потребоваться и большая доза инсулина. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента происходит снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и развивается гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень кортизола крови превысит 500 нмоль/л, можно говорить об отсутствии надпочечниковой недостаточности. Тест противопоказан пациентам с тяжелой сердечной патологией, аритмиями, эпилепсией.

Синактеновый стимуляционный тест. Синактен (кортрозин, короткий АКТГ, β^{1 –}

24

-кортикотропин) – соединение, состоящее из первых 24 аминокислот природного АКТГ (состоящего из 39 аминокислот) и обладающее всеми его фармакологическими свойствами, в том числе способностью стимулировать биосинтез кортикостероидов надпочечниками. После в/в введения 250 мг (25 ЕД) синактена на 5 мл физиологического раствора через 30 и 60 мин определяют уровень кортизола в плазме. Результат оценивается, главным образом, по максимальному приросту кортизола в плазме крови. Для оценки ХНН данный тест является ценным, но менее информативным, чем ИТТ, особенно на фоне длительного экзогенного применения глюкокортикоидных препаратов. Повышение уровня кортизола плазмы крови до 18 мкг % (0,5 мкмоль/л) и более на протяжении теста считается адекватным. Если эти величины меньше, то это свидетельствует о наличии первичной ХНН.

Метирапоновый (метопироновый) тест. Данный тест позволяет оценить наличие функциональных резервов АКТГ гипофиза. Общеизвестно, что метирапон подавляет в надпочечниках фермент 11β-гидроксилазу, который обеспечивает превращение 11-дезоксикортизола (вещество S) в кортизол, являющееся конечным этапом стероидогенеза в коре надпочечников. Важно отметить, что 11-дезоксикортизол, обладая глюкокортикоидной активностью не способен подавлять продукцию АКТГ гипофизом. В норме при приеме метирапона блокада продукции кортизола приводит к стимуляции синтеза АКТГ гипофизом, к увеличению количества АКТГ в плазме крови и активации стероидогенеза проксимальнее ферментного блока, сопровождающегося существенным увеличением 11-дезоксикортизола. При ХНН этого не происходит.

Метирапоновый тест заключается в назначении пациенту 30 мг/кг препарата через рот одномоментно (в 24 часа) с оценкой содержания в крови кортизола и 11-дезоксикортизола. Нормальную функцию ГГНС отражает уровень 11-дезоксикортизола более 7 мкг % (0,19 мкмоль/л), независимо от параллельно определенного уровня кортизола. При ХНН уровень 11-дезоксикортизола не достигает 7 мкг % (0,19 мкмоль/л), и при этом определяется низкий уровень кортизола (2 – 5 мкг % или 0,06 – 0,14 мкмоль/л). Такой уровень свидетельствует об адекватной блокаде 11β-гидроксилазы.

Для диагностики ХНН метирапоновый тест считается наиболее чувствительным, но не всегда специфичным.

Диагностика вторичной и третичной хронической надпочечниковой недостаточности.

Стимуляционный тест с АКТГ. «Золотым стандартом» в диагностике первичной надпочечниковой недостаточности является стимуляционный тест с АКТГ. Международным стандартом является проба с АКТГ короткого действия. В норме уровень кортизола на стимуляции превышает 500 нмоль/л. При первичной надпочечниковой недостаточности реакция на стимуляцию отсутствует или снижена, подъем кортизола меньше 500 нмоль/ л. Выброс кортизола в ответ на введение АКТГ более 500 нмоль/л позволяет однозначно исключить первичную надпочечниковую недостаточность, однако не исключает вероятности вторичной надпочечниковой недостаточности. Отсутствие адекватного выброса кортизола в ответ на введение АКТГ может также наблюдаться и у пациентов с врожденными формами центрального гипокортицизма, при этом базальный уровень АКТГ будет нормальным или сниженным.

Определение уровня АКТГ в плазме крови. Исследование плазменного уровня АКТГ позволяет дифференцировать первичную и вторичную ХНН. В условиях интактного (неповрежденного) гипоталамуса и гипофиза при развитии первичной НН в ответ на гипокортизолемию уровень АКТГ в плазме существенно возрастает по механизму обратной положительной связи. В частности, уровень АКТГ в плазме более 100 пг/мл, определенный с помощью радиоиммунологического анализа, на фоне клинически подтвержденной НН свидетельствует о том, что она относится к первичной. При вторичной ХНН отмечается пониженный уровень в плазме и АКТГ и кортизола.

При вторичной НН, в ответ на неоднократное (в течение 3 – 5 дней подряд) внутривенное введение АКТГ в дозе 250 мг, отмечается существенное увеличение в крови и суточной моче содержания свободного кортизола, а также 17-ОКС и 11-ОКС. В отличие от этого, при первичной НН, в ответ на неоднократное введение АКТГ, не наблюдается увеличения глюкокортикоидных гормонов ни в крови, ни в суточной моче. Следует отметить, что тест с длительной стимуляцией коры надпочечников вводимым АКТГ позволяет точно дифференцировать первичную и вторичную НН.

При третичной НН, возникающей в ответ на повреждение и нарушение кровообращения и трофики гипоталамуса, отмечается уменьшение синтеза и инкреции КЛ (кортикотропин-рилизинг-гормона), что приводит к снижению уровня АКТГ и кортизола как в плазме, так и в суточной моче. В то же время при дефиците как глюкокортикоидов (при первичной НН), так и АКТГ (при вторичной НН) секреция КЛ значительно возрастает. Следует также отметить, что в норме плазменный уровень КЛ также увеличивается в ответ на введение инсулина (ИТТ) и метирапона (метирапоновый тест), но уменьшается в ответ на назначение дексаметазона и других глюкокортикоидов. В настоящее время тест с определением КЛ в плазме крови для оценки третичного НН в клиниках не используется. Это дело будущего времени. Однако предложен КЛ-стимулирующий тест для дифференциации уровня повреждения ГГНС. Для этого пациенту в/в вводят КЛ в дозе 1 мг/кг и через 1 – 2 часа исследуют в плазме крови уровень АКТГ и кортизола.

В ответ на стимулирующее в отношении гипофиза действие КЛ исследование уровня АКТГ в плазме крови позволяет различить первичную, вторичную и третичную НН. При первичной НН изначально высокий уровень АКТГ в ответ на введение КЛ возрастает еще сильнее, а затем медленно возвращается к исходно высокому уровню. При вторичной НН исходно низкий уровень АКТГ, в ответ на введение КЛ, не изменяется. При третичной НН исходно низкий уровень АКТГ, в ответ на введение КЛ, резко повышается и в течение длительного времени остается выше нормальных значений.

Лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности. Лечение базируется на срочно назначаемой и длительно (постоянно) проводимой заместительной патогенетической терапии, осуществляемой путем обязательно сочетанного назначения глюко- и минералокортикоидных препаратов. Другие виды патогенетического, а также этиотропного и симптоматического лечения назначаются позже и в соответствии с конкретными показаниями.

В отличие от этого при вторичной ХНН, при которой отсутствует в организме дефицит минералокортикоидов, назначаются только глюкокортикоидные препараты (без применения минералокортикоидных препаратов).

Современная заместительная терапия первичной ХНН включает использование лишь одного минералокортикоидного препарата – кортинеффа (9ос-фтор-кортизола), а среди глюкокортикоидных препаратов – различные (назначаемые как самостоятельно, так и в различных комбинациях с учетом их длительности биологического действия). В частности, используются следующие глюкокортикоидные препараты: гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамсинолон.

Минералокортикоидный препарат кортинефф назначается ежедневно (обычно утром) один раз в сутки в дозе 0,05 – 0,1 мг (максимальная доза составляет 0,2 мг).

Критериями адекватности терапии кортинеффом являются:

• нормальные уровни натрия и калия плазмы крови;

• нормальный или умеренно повышенный уровень ренина плазмы;– нормальное (комфортное) артериальное давление; – отсутствие отечности.

При беременности дозу кортинеффа необходимо увеличивать, так как повышенный при ней уровень протестерона (подобно спироколактону) является антагонистом минералокортикоидов. В этом случае дозу кортинеффа подбирают, учитывая уровень калия плазмы и величину АД.

Заместительная терапия ХНН глюкокортикоидными препаратами представляет большие затруднения в связи с:

• наличием в медицинской практике большого числа разной биологической активно-сти глюкокортикоидных препаратов;

• циркадным характером секреции ГК;

• коротким периодом полужизни естественного и основного ГК человека кортизола иего препаратов;

• отсутствие быстро регистрируемых объективных критериев адекватности замести-тельной терапии ГК.

В клинической практике рекомендуется в целях заместительной терапии использовать глюкокортикоидные препараты:

1. с двухразовым режимом введения (либо короткого действия): (гидрокортизон: утром20 мг и после обеда 10 мг; кортизон-ацетат: утром 25 мг и после обеда 12,5 мг); либо с трехразовым режимом введения: (гидрокортизон: утром 15 – 20 мг, после обеда 5 – 10 мг, вечером 5 мг; кортизон-ацетат: утром 25 мг, после обеда 12,5 мг, вечером 6,25 мг);

2. средней продолжительности действия: (преднизолон: утром 5 мг, после обеда

2,5 мг);

3. длительного действия: (дексаметазон: поздно на ночь или днем 0,5 мг/сут);4) в различной комбинации – см. 1), 2), 3).

Причем наряду с разными (индивидуально подбираемыми) ГК необходимо назначать кортинефф в дозе 0,05 – 0,1 мг/сут.

Для заместительной терапии первичной ХНН наиболее используемым ГК-препаратом считается таблетированный гидрокортизон (в России в виде препарата «Кортеф»).

Следует отметить, что отрицательным свойством синтетических ГК-препаратов является их относительно узкий терапевтический диапазон.

ГК-препараты длительного действия (дексамезатон и другие) следует назначать с особой осторожностью, так как при их использовании достаточно высока частота развития передозировки.

У детей и подростков препаратом выбора также является гидрокортизон, который, в отличие от других (в том числе синтетических) ГК-препаратов, меньше влияет на задержку роста, на развитие остеопении.

Критериями активности терапии ХНН глюкокортикоидными препаратами являются:

• клиническая картина больного (ибо надежные объективные лабораторные критерииотсутствуют);

• минимально выраженные жалобы на слабость и сниженную работоспособность;

• отсутствие выраженной гиперпигментации кожи и ее постепенный регресс;

• поддержание нормальной массы тела;

• отсутствие жалоб на постоянное чувство голода;

• отсутствие признаков передозировки ГК-препаратов в виде ожирения, кушингоиди-зации, остеопении;

• отсутствие как гипогликемических, так и гипергликемических эпизодов;– нормальное артериальное давление.

В целях повышения эффективности заместительной гормональной терапии первичной ХНН, помимо сочетанного применения минералокортикоидного препарата (кортинефф) и ГК-препаратов (кортеф, гидрокортизон, кортизон-ацетат, преднизолон), рассматривается возможность назначения надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона или тестостерона.

Следует отметить, что заместительная терапия больных с ХНН глюко- и минералокортикоидными гормональными препаратами должна быть постоянной, и ни при каких условиях не должна отменяться. ГК должны назначаться в физиологических дозах с учетом ритма их секреций.

Профилактика хронической надпочечиковой недостаточности. Профилактика ХНН заключается в своевременном выявлении и лечении различных аутоиммунных процессов, туберкулеза, сифилиса, ВИЧ-инфекции и других хронических заболеваний. Смертельно опасны самовольное снижение доз глюкокортикоидов или их самовольная отмена. Перед стрессорными ситуациями доза глюкокортикоидов должна быть увеличена в 2 – 3 раза. Все больные с этой патологией – инвалиды, требующие постоянного качественного врачебного наблюдения.

Проведение рациональной комплексной терапии ХНН и длительная эффективная забота медиков и окружающих о больном как первичной, так и вторичной острой или хронической надпочечниковой недостаточностью может позволить последнему заниматься ответственной мыслительной деятельностью. Примером может служить президент США Джон Кеннеди, который страдал первичной хронической недостаточностью коры надпочечников. На протяжении последних лет жизни, получая пероральные глюкокортикоиды и тестостерон в инъекциях, он был активным и трудоспособным человеком, совершал частые зарубежные визиты и подвергался колоссальным нервно-психическим и умственным перегрузкам.